73
6
74 Pengertian
Pengertian penelitian klinis dalam arti sempit merupakan suatu proses pengembangan pengobatan baru. Dalam arti kata luas pengobatan tidak hanya berarti pengobatan medikamentosa, namun termasuk tindakan pencegahan, tindakan bedah, terapi psikologis, diet, akupuntur, pendidikan atau intervensi kesehatan masyarakat. Dalam rangka pengembangan ilmu kedokteran, khususnya di bidang pengobatan, semua penelitian yang bersifat eksperimen harus dilakukan pada manusia. Tetapi penggunaan kata eksperimen dihindarkan karena menimbulkan kesan penyiksaan terhadap manusia dan tidak etis. Oleh sebab itu, penelitian obat yang dilakukan pada manusia disebut penelitian klinis atau clinical trial (Notoatmodjo, 2018).
Saat ini istilah Clinical Trial mencakup dua pengertian, yakni 1) clinical trial sebagai rangkaian kegiatan penelitian obat pada manusia, 2) clinical trial sebagai metode penelitian yang bersifat eksperimen.
Tujuan
Tujuan umum penelitian klinis adalah untuk membuktikan derajat dan keamanan obat yang digunakan pada manusia. Perumusan tujuan memerlukan penelusuran kepustakaan yang banyak, terutama mengenai patofisiologi penyakit, farmakologi, dan hasil penelitian klinis yang telah dilakukan oleh orang lain (Praktiknyo, 2000).
Seleksi
Seleksi penderita berdasarkan penyakit yang diderita adalah komponen yang sangat penting dalam penelitian klinis, karena penelitian klinis dirancang untuk menentukan efektivitas suatu obat terhadap penyakit tertentu. Oleh sebab itu,. Seleksi penderita ini mencakup dua hal, yakni demarkasi diagnostic, yaitu membedakan orang sakit dengan orang sehat dan membedakan berbagai penderita dari penyakit yang mempunyai gejala yang sama dan antisipasi prognostic adalah membedakan
75
stadium penyakit dan factor-faktor lain yang dapat mempengaruhi hasil pengobatan. Kedua seleksi ini dapat digunakan untuk mengelompokkan penderita yang akan dimasukkan ke dalam kelompok trial (percobaan).Ada tiga kriteria penderita, yaitu: (Notoatmodjo, 2018):
1. Kriteria diagnostic, berisi persyaratan untuk menegakkan diagnosis. Penderita yang memenuhi semua persyaratan harus dimasukkan dan dengan kriteria diagnostic yang sama untuk setiap penderita akan diperoleh penderita yang sama.
2. Kriteria komorbid, memuat penjelasan tentang penyakit lain yang menyertai atau yang menyulitkan diagnosis dan berpengaruh terhadap riwayat penyakit dan pengobatannya. Kriteria ini digunakan untuk menyeleksi penderita ke dalam kelompok trial.
Penyakit komorbid ini sering mempunyai nilai diagnostic yang dapat merupakan sumber bias yang tidak diketahui sewaktu menilai hasil pengobatan.
3. Kriteria preterapi, adalah persyaratan tentang umur, status ekonomi, sosial geografis, keparahan penyakit dan pengobatan yang sudah diterima oleh penderita.
Desain
Pada dasarnya penelitian klinis membandingkan antara kelompok yang menerima trial (percobaan obat) dengan kelompok yang tidak menerima trial (kontrol). Karena itu dalam penelitian ini selalu terdiri dari dua kelompok yaitu kelompok treatment yang menerima percobaan obat dan kelompok kontrol yang tidak menerima obat atau mungkin menerima placebo atau obat standar. Kemudian hasil pengobatan kepada kedua kelompok tersebut dibandingkan untuk mengetahui obat mana yang lebih efektif dan lebih aman. Hasil yang diperoleh pada uji klinis adalah perbedaan efek pada kelompok treatment dengan kelompok kontrol. Efek yang dinilai dapat berupa kematian, kejadian klinis tertentu, nilai-nilai fisik atau hasil pemeriksaan khusus berupa variable berskala nominal, ordinal, atau numerik (Adiputra, dkk, 2021).
76
Uji klinis ini sangat mirip dengan studi kohort karena kelompok treatment dan kontrol diikuti sampai waktu yang telah ditentukan atau sampai terjadi efek. Bedanya, pada uji klinis baik alokasi peserta maupun metode treatment ditentukan oleh peneliti, sedangkan pada studi kohort, peneliti hanya melakukan observasi saja tanpa memberikan perlakuan, perbedaan pajanan pada kelompok yang diteliti serta pada kelompok kontrol terjadi secara alamiah (Sasroasmoro, 2014). Ada dua jenis desain uji klinis yang sering digunakan, yaitu:
1. Desain Paralel
Desain ini paling banyak digunakan baik pada penyakit akut maupun kronik. Merupakan suatu perbandingan antar kelompok (group comparison), dapat bersifat perbandingan kelompok independent maupun kelompok pasangan serasi (matched pairs).
Jenis yang paling banyak digunakan adalah desain paralel dengan dua kelompok, satu kelompok memperoleh pengobatan baru (disebut kelompok treatment), sedangkan kelompok lainnya menerima placebo atau terapi standar, disebut kelompok control.
Agar diperoleh hasil yang sahih, maka karakteristik kelompok-kelompok yang diperbandingkan harus seimbang, terutama dalam hal perjalanan alamiah penyakit atau factor prognosis yang penting. Dengan cara tersebut diharapkan sebelum dilakukan intervensi, karakteristik kedua kelompok sama atau sebanding. Bila pada akhir penelitian terdapat perbedaan efek antara kedua kelompok, maka penyebab perbedaan itu tidak dipengaruhi oleh perbedaan factor prognosis atau perjalanan alamiah penyakit antara kedua kelompok (Masturoh, 2018).
Untuk tujuan tersebut dapat digunakan salah satu dari dua Teknik berikut:
a. Melakukan randomisasi (desain paralel tanpa matching). Pada desain ini peserta yang memenuhi kriteria pemilihan dilakukan randomisasi, sehingga terbentuk kelompok eksperimen dan
77
control. Bila jumlah peserta cukup banyak, maka semua karakteristik pada kedua kelompok tersebut menjadi sebanding. Pengobatan, perlakuan, dan perawatan pada kedua kelompok harus sama, kecuali terhadap obat yang diteliti.
Analisis yang sering digunakan adalah uji X2 bila variable berskala nominal atau uji -T untuk dua kelompok independent dengan variable numerik.
b. Pemilihan pasangan serasi (matching) (Desain paralel dengan matching). Pada desain ini tiap peserta dalam kelompok perlakuan dicarikan padanan, yakni peserta lain yang memiliki karakteristik klinis yang sama factor prognosisnya (misalnya umur, jenis kelamin, derajat penyakit).
Karakteristik atau variable yang diserasikan ini disebut sebagai matching variable. Desain ini jarang digunakan karena sulit memperoleh control terutama apabila variable yang dibuat serasi banyak.
2. Desain Menyilang
Pada desain ini setelah dilakukan randomisasi, peserta pada kelompok A menerima obat yang diteliti, dan peserta kelompok B menjadi kelompok control.
Setelah periode waktu tertentu, jenis pengobatan dipertukarkan, peserta yang semula mendapatkan obat yang diteliti diganti menjadi mendapat obat control dan sebaliknya. Desain ini dapat diterapkan pada penyakit kronik yang relative stabil seperti hipertensi, asma rhinitis alergika, atau hiperlipdemia.
Syarat lainnya adalah gejala (atau kadar zat tertentu) harus cepat memberi respons dengan terapi, dan harus cepat kembali lagi seperti keadaan semula segera setelah terapi dihentikan. Beberapa hal yang perlu diperhatikan pada desain ini (Ibrahim, 2022):
a. Terdapatnya efek carry over yaitu efek obat pertama belum hilang pada saat dimulai pengobatan kedua.
78
b. Terdapatnya efek order, yaitu terjadinya perubahan derajat penyakit atau lingkungan selama penelitian berlangsung.
c. Terdapatnya periode wash out yaitu waktu yang diperlukan untuk menghilangkan efek obat pertama sebelum obat kedua dimulai. Lama periode ini bergantung pada farmakokinetik obat.
Langkah-Langkah Pelaksanaan Penelitian Klinik Terdapat delapan Langkah dalam pelaksanaan penelitian klinik, yaitu (Sumantri, 2015):
1. Merumuskan pertanyaan penelitian dan hipotesis Sangat dianjurkan untuk merumuskan pertanyaan penelitian dan hipotesis yang mengacu pada tujuan utama penelitian yang berujung pada primary outcome. Menuangkan desain uji klinis yang samar- samar menjadi rencana kegiatan yang nyata, tidak mudah bahkan sangat kompleks. Konsep awal yang berisi skema umum memerlukan penyabaran lebih spesifik. Rumusan masalah serta hipotesis yang sesuai harus dirumuskan dengan memperlihatkan hubungan antar variable yang diteliti.
2. Menentukan desain uji klinis yang sesuai
Berdasarkan hipotesis yang dibangun dari pertanyaan penelitian, maka dapat ditetapkan jenis desain yang akan digunakan, apakah akan dipakai desain parallel atau desain menyilang.
3. Menetapkan subyek penelitian a. Menetapkan populasi terjangkau
Populasi terjangkau adalah bagian dari populasi target yang merupakan sumber target yang akan diteliti. Karakteristik subyek harus sesuai dengan pertanyaan penelitian dan efek yang akan diamati.
79
b. Menentukan kriteria penelitian
Kriteria penelitian membatasi karakteristik populasi terjangkau yang memenuhi persyaratan untuk uji klinis, terdiri dari kriteria inklusi dan kriteria eksklusi. Kriteria inklusi adalah syarat umum yang harus dipenuhi oleh responden agar dapat disertakan ke dalam penelitian, sedangkan kriteria eksklusi adalah keadaan yang menyebabkan peserta yang memenuhi kriteria inklusi tidak dapat diikutsertakan dalam penelitian. Kriteria ini penting untuk menyusun desain penelitian, subyek penelitian dan untuk generalisasi ke dalam populasi.
c. Menetapkan besar sampel
Suatu hal yang sangat penting dalam uji klinis adalah menentukan besar sampel. Disatu sisi sampel harus besar untuk mewakili populasi terjangkau, tetapi di sisi lain harus disesuaikan dengan dana dan waktu yang tersedia.
Pada umumnya variable yang diteliti dalam uji klinis adalah variable nominal, seperti proporsi kesembuhan atau variable numerik seperti penurunan tekanan darah. Keduanya perlu diperhatikan dalam penentuan besar sampel dan analisis hasil penelitian.
4. Mengukur data dasar
Sebelum dilakukan randomisasi, perlu dicatat data identitas pasien, demografis, klinis, laboratorium, yang relevan dengan pertanyaan penelitian. Hal ini dilakukan untuk penilaian kesetaraan berbagai variable diantara kelompok setelah randomisasi.
5. Melakukan randomisasi
Aspek terpenting dalam uji klinis adalah melakukan randomisasi. Yang dimaksud dengan randomisasi adalah random alokation, yaitu menentukan subyek penelitian sebagai kelompok treatment dan kelompok control secara acak, sehingga didapatkan semua
80
variable dalam kedua kelompok tersebut sebanding, sehingga bila ada perbedaan efek, perbedaan tersebut disebabkan oleh perlakukan dan bukan oleh karena factor lain.
Tujuan utama randomisasi adalah untuk mengurangi bias seleksi dan perancu. Proses randomisasi yang dilakukan dengan baik akan menghasilkan kelompok- kelompok dengan variable yang sebanding termasuk variable perancu baik yang sudah diketahui maupun tidak diketahui. Dengan demikian bila terdapat perbedaan hasil terapi, perbedaan tersebut semata- mata disebabkan oleh perbedaan perlakuan dan bukan karena perbedaan karakteristik subyek pada kedua kelompok. Ada beberapa jenis randomisasi, yaitu randomisasi sederhana, randomisasi blok, randomisasi strata.
a. Randomisasi sederhana
Cara terbaik adalah menggunakan table angka random, karena table ini mudah diperoleh dimana-mana. Randomisasi dengan program computer juga memberikan hasil yang baik, randomisasi ini disebut pseudorandomisasi karena disusun bukan berdasarkan proses random, namun memberikan hasil yang sama dengan random. Kelebihan randomisasi sederhana adalah setiap peserta mempunyai kesempatan yang sama untuk memperoleh perlakuan A atau B dan apabila jumlah peserta cukup banyak, maka jumlah dan karakteristik peserta dalam tiap kelompok akan sama atau setara.
b. Randomisasi blok
Untuk menghindari ketidakseimbangan, maka dilakukan randomisasi blok. Cara ini bertujuan untuk membuat setiap saat jumlah anggota di kelompok mempunyai jumlah subyek yang sebanding atau tidak ada beda. Randomisasi blok dapat mengatasi ketidakseimbangan yang terjadi bila dilakukan dengan randomisasi sederhana.
81
Teknik ini sering digunakan pada randomisasi pada studi multisenter, yakni randomisasi dalam strata.
c. Randomisasi strata
Bila pada uji klinis terdapat factor pronogsis penting yang akan mempengaruhi hasil penelitian, maka perlu dilakukan startifikasi prognosis. Hal ini dimaksudkan agar diperoleh sub kelompok (strata) yang homogen.
Randomisasi dilakukan pada setiap strata secara terpisah kemudian subyek yang terpilih digabungkan kembali pada kelompok yang sesuai.
6. Melaksanakan perlakuan (Sastroasmoro, 2014)
Ketersamaran (masking) untuk menghindari kerancuan apabila substansi penelitian menyangkut masalah penglihatan atau visus. Ketersamaran bertujuan untuk menghindarkan bias, baik yang berasal dari peneliti, subyek, ataupun evaluator. Oleh karena bias dapat terjadi diberbagai bagian uji klinis, maka ketersamaran juga harus diupayakan pada berbagai bagian uji klinis, seperti pada saat randomisasi, alokasi subyek, pelaksanaan uji klinis, pengukuran, dan evaluasi hasil.
Salah satu Teknik ketersamaran yang banyak dipakai adalah fase intervensi pada desain paralel atau desain menyilang, adalah penggunaan placebo yang diberikan pada kelompok control. Apabila digunakan placebo, maka diperhatikan hal-hal dibawah ini:
a. Plasebo dapat dipergunakan bila belum ada obat pada penyakit yang diteliti.
b. Plasebo lebih aman dipergunakan pada penyakit yang tidak berat, pada penyakit yang berat, apalagi bila ada indikasi sebelumnya bahwa obat yang diteliti bermanfaat, penggunaan placebo perlu dipertanyakan
82
Penggunaan placebo untuk mengurangi atau menyingkirkan bias baik dari sisi peneliti, maupun dari subyek penelitian. Jenis ketersamaran adalah sebagai berikut:
a. Uji klinis terbuka (open trial)
Pada uji ini, baik peneliti maupun peserta mengetahui obat yang diberikan. Desain ini dipergunakan apabila ketersamaran tidak mungkin dilaksanakan.
b. Tersamar tunggal (single mask)
Pada uji ini, salah satu pihak tidak mengetahui terapi yang diberikan.
c. Tersamar ganda (double mask)
Pada uji ini, baik peneliti maupun peserta tidak mengetahui obat yang diberikan. Pada prosedur ini akan mengurangi terjadinya berbagai bias dan dianggap sebagai baku emas untuk uji klinis.
d. Triple mask
Pada uji ini baik peserta, peneliti, maupun penilai tidak tahu obat yang diberikan.
7. Mengukur variable efek
Sejak awal sudah direncanakan variabel efek yang akan diukur dan teknik pengukuran yang akan dipakai. Variable yang akan dinilai dapat berskala nominal, ordinal, dan numerik. Kriteria penilaian sudah harus dengan jelas dituliskan pada protocol penelitian. Sangat dianjurkan agar pemeriksa variable efek tidak mengetahui peserta masuk kelompok perlakukan atau kelompok control.
8. Menganalisa data
Analisis data uji klinis dilaksanakan dengan menggunakan uji statistic yang sesuai yang telah dicantumkan dalam proposal penelitian. Hal-hal yang perlu dipikirkan untuk uji hipotesis adalah skala pengukuran, distribusi data, besar sampel, jumlah kelompok serta jumlah variable.
83 Pemantauan Selama Penelitian
Pemantauan penelitian penting dilakukan untuk menilai ketepatan penelitian. Hal yang perlu dipantau adalah (Djaali, 2020) :
1. Kepatuhan pasien
Banyak faktor yang memengaruhi kepatuhan pasien, yaitu karakteristik dan derajat penyakit, lamanya observasi, karakteristik obat (rasa, frekuensi, efek samping), biaya, penjelasan sebelum penelitian, sikap dan cara pendekatan, Pendidikan, lokasi klinik, dan lain sebagainya. Untuk mengurangi ketidakpatuhan tersebut, kepada peserta perlu diberikan pengertian mengenai tujuan dan cara penelitian dan berbagai peraturan yang harus dipatuhi selama penelitian.
Kepada peserta juga harus diberikan kemudahan yang cukup untuk melakukan komunikasi dengan peneliti sehingga sewaktu-waktu bila diperlukan peserta dapat menghubungi peneliti.
2. Drop Out
Kriteria drop out dan cara mengatasinya harus dijelaskan dalam usulan. Drop out adalah peserta penelitian yang telah dirandomisasi tetapi oleh suatu sebab tidak lanjut dapat pengobatan. Calon peserta yang menolak untuk berpartisipasi atau mengundurkan diri sebelum dilakukan randomisasi tidak dihitung sebagai drop out namun sebagai non- responden
3. Efek samping dan adverse event
Efek samping selalu mungkin terjadi pada setiap penggunaan obat. Dalam uji klinis laporan mengenai efek samping obat sangat penting, karenanya termasuk hal yang harus dinilai, meski tidak dianalisis secara statistic. Dalam usulan penelitian harus dicantumkan cara mengatasi efek samping, yang ringan maupun berat.
84
Adverse even adalah setiap kejadian yang berkaitan dengan kesehatan peserta baik yang berhubungan dengan obat yang diuji maupun yang tidak. Adverse even harus dicatat dan apabila derajatnya berat atau potensial membahayakan jiwa peserta penelitian harus dilaporkan kepada komisi etika penelitian.
4. Penyimpangan dari protocol
Dalam usulan penelitian, sebaiknya dikemukakan cara mengatasi bila terjadi hal yang menyimpang dari protocol. Peneliti harus senantiasa berusaha menghindarkan terjadinya penyimpangan dari protocol.
Pencatatan Data
Semua penelitian membutuhkan pencatatan data yang cermat, teliti, sistimatis, serta terencana dengan baik.
Kualitas formular pencatatan sangat berperan dalam keberhasilan uji klinis.
1. Organisasi Uji Klinis
Struktur organisasi uji klinis perlu dibuat terutama pada suatu uji klinis multisenter, sehingga dapat diketahui dengan jelas tugas dan tanggungjawab personal yang turut dalam penelitian.
2. Persetujuan Setelah Penjelasan
Persetujuan dibutuhkan sebelum pengobatan dilakukan. Ini dibuat sebagai bukti pengakuan dari komite etika bahwa uji klinis tersebut telah direncanakan dengan memperhatikan kode etik penelitian.
3. Kelebihan dan Kekurangan Penelitian Klinis (Sastroasmoro, 2014).
a. Kelebihan
1) Dengan dilakukannya randomisasi maka factor bias dapat dikontrol secara efektif, karena factor confounding akan terbagi seimbang di antara kedua kelompok peserta.
85
2) Kriteria inklusi perlakukan dan outcome telah ditentukan terlebih dahulu
3) Dari segi statistika akan lebih efektif, oleh karena: jumlah kelompok perlakukan dan control sebanding dan kekuatan statistika tinggi
4) Uji klinis secara teori sangat menguntungkan oleh karena banyak metode statistika harus berdasarkan pemilihan peserta secara random.
5) Kelompok peserta merupakan kelompok sebanding sehingga intervensi dari luar setelah proses randomisasi tidak banyak berpengaruh terhadap hasil penelitian selama intervensi tersebut mengenai kedua kelompok peserta.
b. Kekurangan
1) Desain dan pelaksanaan uji klinis kompleks dan mahal
2) Uji klinis mungkin harus dilakukan dengan seleksi tertentuhingga tidak representative terhadap populasi terjangkau dan populasi target.
3) Uji klinis sering dihadapkan pada masalah etika, misalnya perbedaan perlakukan
4) Uji klinis sangat tidak praktis Kesimpulan
Tujuan penelitian klinis ialah untuk menilai manfaat dan bahaya obat-obatan yang digunakan pada manusia.
Esensi penelitian klinis adalah perbandingan dengan metode eksperimen. Hal yang membedakan uji klinis dengan desain studi lainnya adalah pada uji klinis peneliti mengalokasikan subyek yang menerima dan yang tidak menerima pengobatan yang diteliti. Uji klinis tersamar ganda merupakan baku emas untuk menguji terapi.
Randomisasi harus dilakukan pada semua uji klinis
86
dengan baik dan tepat sehingga bila ada perbedaan efek, perbedaan tersebut adalah akibat perlakuan, bukan oleh factor lain. Kepercayaan (Reliability) terhadap kesimpulan yang diambil tergantung pada validitas perbandingan.
87 Daftar Pustaka
Adiputra Sudarma dan Trisnadewi, Wiwik Oktaviani, Seri Asnawati, Viktor Trismanjaya, Indah B, Ahmad F, Radeny R, Rosmauli J, Oky Ari, Baiq F, Sanya A, Andi S, Efendi S, Suryana, (2021), Metodologi Penelitian Kesehatan, Penerbit Yayasan Kita Menulis
Djaali D, (2020), Metodologi Penelitian Kuantitatif, Penerbit PT Bumi Aksara, Jakarta
Ibrahim J, (2022), Buku Ajar Metodologi Penelitian Kesehatan, Penerbit PT NEM, Jawa Tengah.
Masturoh, I. dan Temesvari, N. A. (2018). Metodologi Penelitian Kesehatan. Bahan Ajar Rekam Medis dan Informasi kesehatan (RMIK), Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, Edisi Tahun 2018.
Notoatmodjo, S. (2018). Metodologi Penelitian Kesehatan.
Cetakan ketiga, Jakarta: Rineka Cipta
Praktiknyo A.W, (2000), Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Kedokteran dan Kesehatan, Manajemen, PT.Raja Grafindo, Persada, Jakarta, 145-163.
Siyoto S, (2015), Dasar Metodologi Penelitian, Penerbit Literasi Media Publishing Yogyakarta
Sasroasmoro S, (2014), Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi kelima, Penerbit CV Sagung Seto, 187- 218
Sumantri A, (2015), Metodologi Penelitian Kesehatan, Cetakan k3-3, Penerbit Kencana Prenada Media Group, Jakarta.
Suwartono, (2014), Dasar-Dasar Metodologi Penelitian, Penerbit CV Andi Offset Yogyakarta
Tjokronegoro A, (1999), Metodologi Penelitian Bidang Kedokteran, Balai Penerbit FKUI Jakarta, 58-74
88 Profil Penulis Estelle Lilian Mua
Penulis dibesarkan bersama 9 (Sembilan) keluarga kandung yang saat itu program Keluarga Berencana belum berjalan dengan baik. Penulis mengawali Pendidikan di Taman Kanak-kanak pada tahun 1974 dan melanjutkan ke Sekolah Dasar lulus tahun 1982. Pada tahun 1985 penulis lulus di Sekolah Menengah Pertama dan lanjut ke sekolah Menengah Atas pada tahun 1988. Selanjutnya penulis melanjutkan keperguruan tinggi di Akademi Keperawatan Manado dan lulus pada tahun 1991. Setelah itu penulis mengajar di Sekolah Perawat Kesehatan dan pada tahun 2002 melanjutkan ke Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Prodi Kesehatan Masyarakat Jurusan Administrasi Kebijakan Kesehatan. Pada tahun 2009 penulis melanjutkan Pendidikan ke Program Pasca sarjana Universitas Indonesia jurusan Magister Keperawatan dan lulus tahun 2011.
Saat ini penulis bekerja sebagai dosen di STIKes Bala Keselamatan Palu dan aktif dalam mengajar di bidang keperawatan. Selain itu sebagai seorang dosen, penulis juga menjalan Tri Dharma secara aktif dengan melakukan penelitian dan pengabdian masyarakat. Pengalaman menulis akan terus penulis tingkatkan untuk membagi Ilmu dan mencerdasakan anak bangsa.
Email Penulis: [email protected]
89