Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA).
Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAA) merupakan salah satu mekanisme tubuh untuk mendeteksi penurunan tekanan darah dan mengembalikan tekanan darah ke normal. Ginjal bergantung pada tekanan darah normal dan konstan untuk menyaring darah dan membuang produk limbah.
Jika tekanan darah turun terlalu rendah (misalnya, jika Anda mengalami kecelakaan mobil dan kehilangan banyak darah), dapat terjadi gagal ginjal. Hilangnya volume darah menyebabkan penurunan tekanan darah.
Penurunan tekanan darah, penurunan kadar ion natrium (Na+), atau peningkatan kadar ion kalium (K+) dapat memicu rangkaian peristiwa berikut:
1. Sel juxtaglomerular di ginjal mendeteksi penurunan tekanan darah.
2. Sel juxtaglomerular merespon dengan mensekresi enzim renin . 3. Renin membantu mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I.
4. Enzim pengubah angiotensin (ACE) kemudian membantu mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II .
5. Angiotensin II kemudian meningkatkan tekanan darah melalui 2 cara:
A. Ini merangsang vasokonstriksi pembuluh darah
B. Ini merangsang korteks adrenal untuk
mengeluarkan aldosteron . Aldosteron meningkatkan volume darah dengan merangsang peningkatan reabsorpsi ion natrium. (Ingat aturan umum, air mengikuti garam," jadi ketika ion natrium diserap kembali, air juga diserap kembali. Peningkatan volume air menyebabkan peningkatan volume darah dan akhirnya tekanan darah.)
Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) adalah pengatur penting volume darah, keseimbangan elektrolit, dan resistensi pembuluh darah sistemik. Meskipun refleks baroreseptor merespons penurunan tekanan arteri dalam jangka pendek, RAAS bertanggung jawab atas perubahan akut dan kronis. Pemahaman klasik tentang RAAS adalah bahwa RAAS terdiri dari tiga senyawa penting: renin, angiotensin II, dan aldosteron. [1] [2] Ketiga senyawa ini meningkatkan tekanan arteri sebagai respons terhadap penurunan tekanan darah ginjal, pengiriman garam ke tubulus berbelit-belit distal, dan beta- agonisme. Pemahaman tentang RAAS telah berkembang pesat karena penemuan komponen sistem baru selama beberapa dekade terakhir. Pembahasan pada artikel ini akan dibatasi pada komponen jalur klasik sistem renin-angiotensin-aldosteron (Gambar 1).
:
Sistem Organ Terlibat
Sistem renin-angiotensin-aldosteron ada dimana-mana dengan keterlibatan berbagai sistem organ, terutama ginjal, paru-paru, pembuluh darah sistemik, korteks adrenal, dan otak. [3]
:
Fungsi
Sistem renin-angiotensin-aldosteron adalah mediator penting fisiologi jantung, pembuluh darah, dan ginjal melalui pengaturan tonus pembuluh darah serta homeostasis garam dan air.
Selain fungsi fisiologis utama, RAAS mempunyai peran penting dalam kondisi patofisiologi hipertensi, gagal jantung, penyakit kardiovaskular lainnya, dan penyakit ginjal. [4] [5] Blokade aktivasi berlebihan RAAS oleh berbagai obat telah terbukti meningkatkan hasil pada berbagai penyakit kardiovaskular dan ginjal.
Mekanisme Renin
Sel juxtaglomerular (JG), terdapat dalam arteriol aferen ginjal, mengandung prorenin. Aktivasi sel JG menyebabkan pembelahan prorenin menjadi renin. Aktivasi prorenin terjadi di ginjal oleh enzim seperti proconvertase 1 dan cathepsin B. [6] [7] Renin matang disimpan dalam butiran sel JG dan dilepaskan ke sirkulasi melalui empat rangsangan utama: [8] [9] [ 10]
1. Perubahan perfusi ginjal dirasakan melalui mekanisme transduser tekanan pada arteriol aferen (perasaan regangan dari mekanoreseptor dinding arteriol)
2. Pengiriman natrium dan klorida ke tubulus berbelit-belit distal (DCT) yang dirasakan oleh makula densa
3. Peningkatan aliran beta-simpatis yang bekerja melalui reseptor adrenergik beta-1, terutama pada postur tegak
4. Umpan balik negatif dari faktor humoral seperti angiotensin I, kalium (pelepasan renin meningkat pada hipokalemia dan menurun pada hiperkalemia), dan ANP (atrial natriuretic peptida)
Oleh karena itu, kondisi yang menyebabkan penurunan perfusi ginjal dan penurunan kandungan natrium tubulus menyebabkan pelepasan enzim renin ke dalam aliran darah. Waktu paruh aktivitas renin dalam sirkulasi adalah 10-15 menit. [11] Renin adalah enzim pembatas laju di RAAS. [12]
Angiotensinogen
Molekul ini terutama disintesis dan disekresikan secara konstitutif oleh hati. Renin membelah terminal- N angiotensinogen dan mengarah pada pembentukan angiotensin I.
Angiotensin I
Peptida ini tidak memiliki aktivitas biologis yang diketahui. [13]
Enzim Pengonversi Angiotensin (ACE)
Enzim ini diekspresikan pada membran plasma sel endotel vaskular, terutama di sirkulasi paru. [14] Ini memecah dua asam amino dari terminal C angiotensin I untuk membuat peptida angiotensin II.
Angiotensin II
ACE menghasilkan angiotensin II dengan memecah dua asam amino di terminal C angiotensin I.
Angiotensin II adalah mediator utama efek fisiologis RAAS, termasuk tekanan darah, pengaturan volume, dan sekresi aldosteron. [15] Waktu paruh angiotensin II dalam sirkulasi sangat singkat, kurang dari 60 detik. [16] Peptidase menurunkannya menjadi angiotensin III dan IV. Angiotensin III telah terbukti memiliki 100% efek stimulasi aldosteron dibandingkan angiotensin II tetapi 40% efek pressor, sedangkan angiotensin IV semakin menurunkan efek sistemik. [17]
Efek fisiologis angiotensin II pada volume ekstraseluler dan pengaturan tekanan darah dimediasi melalui lima cara:
1. Vasokonstriksi oleh kontraksi otot polos pembuluh darah di arteriol [18]
2. Sekresi aldosteron dari korteks adrenal di zona glomerulosa. [18] [19] Ini dimediasi melalui transkripsi CYP11B2 (aldosteron sintase) [20]
3. Meningkatkan reabsorpsi natrium melalui peningkatan aktivitas antiporter Na-H di tubulus berbelit-belit proksimal (PCT) [21]
4. Meningkatkan aliran simpatik dari sistem saraf pusat [22]
5. Pelepasan vasopresin dari hipotalamus [23]
Angiotensin II juga terlibat dalam banyak keadaan patofisiologi dan diketahui menginduksi stres oksidatif, kontraksi otot polos pembuluh darah, disfungsi endotel, fibrosis, dan efek hipertrofik, anti- apoptosis, dan pro-mitogenik. [24] [25] [26] Angiotensin II telah terlibat dalam patogenesis hipertensi, penyakit aterosklerotik, gagal jantung, dan penyakit ginjal melalui efek ini. [27] [28] [29] [30]
Efek fisiologis dan patofisiologi angiotensin II dimediasi oleh dua jenis reseptor: tipe 1 dan tipe 2. [31] Reseptor ini memiliki respons fisiologis yang berbeda dan seringkali berlawanan. [32]
Reseptor Angiotensin II Tipe 1 (AT1-R)
AT1-R adalah reseptor berpasangan G-protein. [33] Ini didistribusikan secara luas di banyak jenis sel, termasuk jantung, pembuluh darah, ginjal, kelenjar adrenal, hipofisis, dan sistem saraf pusat. [34] [35] [36] [37] Angiotensin II memediasi efek fisiologis vasokonstriksi dan reabsorpsi natrium dan air melalui AT1-R. [38] Dalam keadaan patogen, aktivasi AT1-R menyebabkan peradangan, fibrosis, stres oksidatif, remodeling jaringan, dan peningkatan tekanan darah. [39] Disregulasi reseptor ini penting dalam patofisiologi penyakit jantung dan ginjal. [38] [40] [41]
Reseptor Angiotensin II Tipe 2 (AT2-R)
AT2-R adalah reseptor berpasangan G-protein. [33] Hal ini terutama dinyatakan dalam jaringan janin, dan ekspresi menurun di masa dewasa. [42] [32] Pada orang dewasa, didistribusikan di jantung, ginjal, kelenjar adrenal, dan otak. AT2-R memediasi efek berlawanan dan protektif dari angiotensin II melalui AT1-R. Tindakan ini menghambat peradangan, fibrosis, dan aliran simpatis sentral serta menyebabkan vasodilatasi. [46] [47] Stimulasi AT2-R oleh angiotensin II menyebabkan vasodilatasi dan natriuresis, berlawanan dengan vasokonstriksi dan anti-natriuresis yang disebabkan oleh angiotensin II melalui AT1-R.
Aldosteron
Aldosteron disintesis terutama di zona glomerulosa korteks adrenal. Sintesis dan sekresi hormon ini terutama diatur oleh angiotensin II, ACTH, dan konsentrasi kalium ekstraseluler. [50] [51] Efek
aldosteron dimediasi melalui reseptor sitosol nuklir. [52] Waktu paruh aldosteron dalam plasma kurang dari 20 menit. [53]
Aldosteron memediasi efeknya pada elektrolit dan homeostasis ginjal dengan mengikat reseptor MR pada sel epitel utama di saluran pengumpul kortikal ginjal. Natrium diserap kembali melalui ENaC (saluran natrium epitel) pada membran apikal sel utama di tubulus pengumpul. Aldosteron menyebabkan peningkatan konsentrasi saluran ENaC pada membran apikal, sehingga meningkatkan reabsorpsi natrium. Aktivasi Na-K ATPase pada membran basolateral sel apikal terjadi oleh efek aldosteron. [55] Hal ini menyebabkan transpor natrium di ruang ekstraseluler dan meningkatkan penyerapan kalium di sel apikal. Aldosteron juga mempengaruhi homeostasis garam dan air dengan mengatur rasa haus dan nafsu makan garam melalui reseptor mineralokortikoid yang ada di berbagai wilayah otak.
Signifikansi Klinis
Aktivasi berlebihan sistem renin-angiotensin-aldosteron telah terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit kardiovaskular dan ginjal. RAAS juga terlibat dalam patogenesis hipertensi primer. Hal ini telah dibuktikan dengan penggunaan obat yang memblokir RAAS pada tahap yang berbeda.
Aktivasi RAAS yang berlebihan juga berimplikasi pada perkembangan hipertensi sekunder akibat hiperaldosteronisme primer. Hiperaldosteronisme primer adalah kelebihan produksi aldosteron baik oleh adenoma adrenal (sindrom Conn) atau hiperplasia adrenal bilateral yang menghasilkan kelebihan aldosteron. [65] Pasien-pasien ini mengalami penekanan renin dan peningkatan kadar aldosteron, seringkali disertai hipokalemia. [65] Hiperaldosteronisme primer masih merupakan kondisi yang kurang dikenal dengan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular dan ginjal yang berlebihan. [66] Semua pasien dengan hipertensi resisten harus diskrining untuk mengetahui kondisi ini untuk diagnosis dini. Diagnosis dini dan penanganan tepat waktu dapat memberikan hasil yang lebih baik.
Obat-obatan yang menargetkan sistem renin-angiotensin-aldosteron meliputi:
Inhibitor Renin Langsung: Aliskiren belum memperbaiki hasil ginjal atau kardiovaskular pada pasien diabetes tipe 2. Penggunaan agen ini masih jarang dalam praktik klinis karena kurangnya manfaat yang dicatat dari uji klinis.
Inhibitor Enzim Pengonversi Angiotensin (ACE-i): Agen yang umum digunakan termasuk lisinopril, kaptopril, ramipril, enalapril, fosinopril, dan benazepril. Ini digunakan sebagai agen lini pertama untuk pengelolaan hipertensi. Agen-agen ini telah meningkatkan hasil kardiovaskular (CV), termasuk mengurangi rawat inap karena gagal jantung dan kematian akibat CV. Agen-agen ini telah terbukti meningkatkan hasil ginjal tertentu, seperti mengurangi mikroalbuminuria dan memperlambat perkembangan penyakit ginjal, bahkan pada pasien dengan diabetes tipe 2.
Angiotensin Receptor Blockers (ARB): Agen yang umum digunakan termasuk valsartan, candesartan, irbesartan, olmesartan, dan telmisartan. Ini digunakan sebagai agen lini pertama untuk pengelolaan hipertensi. Berbagai agen telah terbukti meningkatkan hasil kardiovaskular (CV), termasuk mengurangi gagal jantung dan kematian akibat CV di rumah sakit. Agen-agen ini telah terbukti meningkatkan hasil ginjal tertentu, seperti mengurangi mikroalbuminuria dan memperlambat perkembangan penyakit ginjal, bahkan pada pasien dengan diabetes tipe 2.
Antagonis Reseptor Mineralokortikoid (MRA): Spironolakton, eplerenon, dan finerenon telah meningkatkan hasil pada pasien dengan riwayat gagal jantung. Spironolakton dan eplerenon telah terbukti mengurangi rawat inap dan kematian pada pasien gagal jantung
dengan penurunan fraksi ejeksi. Finerenone telah terbukti mengurangi rawat inap akibat gagal jantung dan meningkatkan hasil ginjal pada pasien dengan penyakit ginjal diabetik. Obat- obatan ini adalah obat lini pertama yang digunakan pada kasus hiperaldosteronisme primer yang diobati secara medis.
Penghambat Aldosteron Sintase: Baxdrostat, penghambat aldosteron sintase selektif, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan pada pasien dengan hipertensi resisten dalam uji klinis fase 2 baru-baru ini dengan penurunan tekanan darah yang bergantung pada dosis.
Pemblokir ENaC: Amiloride dan triamterene. Ini tidak mempunyai efek apa pun pada reseptor mineralokortikoid.
Agen-agen ini menghasilkan pengurangan vasokonstriksi dan peningkatan perfusi ginjal. Blokade komponen RAAS juga menyebabkan penurunan peradangan, hipertrofi, dan fibrosis. Hal ini menghasilkan pengurangan remodeling jaringan pada jaringan jantung dan ginjal.
