Pada subbab ini dibahas penerapan data longitudinal untuk menerapkan metode pendugaan kekar dalam menangani pencilan pada suatu percobaan klinis untuk membandingkan kemanjuran dan keamanan dua jenis obat antiretroviral pada pasien terinfeksi HIV, serta memprediksi keadaan pasien pada kondisi dan
(a) β0 (b) β1
Gambar 12 Nilai RRMSE (%) penduga parameter model linier campuran dengan galat intra subyek menyebar chi-square
25 waktu tertentu. Data longitudinal tersebut dapat dilihat pada Lampiran 7. Pertama dilakukan eksplorasi terhadap data sebelum dimodelkan dengan model linier campuran. Plot data jumlah sel CD4+ untuk setiap pasien yang diukur pada awal studi dan kunjungan bulan ke 2, 6, 12 dan 18 disajikan pada Gambar 13.
Gambar 13 memperlihatkan bahwa hanya beberapa pasien yang melakukan pengukuran hingga bulan ke-18. Pada bulan ke 2 terdapat 368 pasien, bulan ke 6 menjadi 310 pasien, 226 pasien pada bulan ke 12, dan hanya 37 pasien pada bulan ke 18, selain itu terlihat juga bahwa pengaruh waktu terhadap jumlah sel CD4+ pasien berbeda-beda untuk setiap pasien dan beberapa pasien memiliki jumlah sel CD4+ yang semakin menurun untuk tiap kunjungan berikutmya, tetapi ada juga yang semakin bertambah jumlahnya. Oleh karena itu, model linier campuran yang digunakan untuk memprediksi adalah model dengan intersep acak dan slope acak. Pada gambar tersebut dapat juga dilihat ada banyak pencilan, baik pencilan pada galat intra subyek maupun pencilan pada pengaruh spesifik subyek. Hal ini mengindikasikan bahwa penanganan pencilan perlu dilakukan sebelum memprediksi, sehingga perlu diatasi agar nilai prediksi yang diperoleh tepat dan akurat.
Boxplot jumlah sel CD4+ pada lima titik waktu pengamatan disajikan pada Gambar 14. Boxplot pada Gambar 8 memperlihatkan bahwa sebar
an sel CD4+ menjulur ke kanan dengan banyak pencilan. Hal ini mengindikasikan bahwa penanganan pencilan perlu dilakukan sebelum memprediksi. Dalam penelitian ini dilakukan penanganan terhadap pencilan dengan dua metode pendugaan. Kedua metode tersebut adalah metode pendugaan klasik dengan data asal perlu ditransformasi terlebih dahulu dan metode pendugaan kekar menggunakan data asal.
26
4.3.1 Penanganan pencilan dengan transformasi
Transformasi Box-Cox yang dipilih untuk data tersebut adalah transformasi akar. Transformasi akar dipilih karena karakteristik dari transformasi ini dapat mengurangi kemenjuluran pola sebaran sekaligus untuk menstabilkan ragam, selain itu juga dikarenakan data jumlah sel CD4+ merupakan data cacahan. Boxplot setelah data ditransformasi dapat dilihat pada Gambar 15. Gambar 15 memperlihatkan bahwa hasil trasnformasi data asal lebih homogen dan simetrik dari sebelumnya (Gambar 14). Setelah memeperhatikan boxplot dari banyaknya sel CD4+ yang telah ditransformasi akar, selanjutnya data longitudinal tersebut dimodelkan menggunakan model linier campuran dengan persamaan sebagai berikut:
√ a
1,2,…, 467 1,2,
sedangkan b׳=(b0i,b1i)׳ ~ N2( ,∑ dan εij~ N(0, 2). Dalam hal ini = β0, β1, β2,β3,
β4, β5) merupakan parameter pengaruh tetap, sedangkan b׳=(b0i,b1i)׳ merupakan parameter pengaruh acak untuk pasien ke-i, yaitu b0i merupakan intersep acak untuk pasien ke-i, dan b1i merupakan laju perubahan banyak sel CD4+ per satuan waktu untuk pasien ke-i. alam model juga terdapat εij yang merupakan galat intra-subyek yang diasumsikan menyebar normal dengan ragam homogen. Model ini selanjutnya disebut model 1.
Gambar 14 Boxplot data asal jumlah sel CD4+ pasien pada 5 titik waktu pengamatan.
27
Penduga parameter berdasarkan model linier campuran di atas ditentukan dengan menggunakan metode pendugaan klasik. Pendugaan parameter pada model linier campuran dengan menggunakan metode pendugaan klasik melalui program R 2.15.3 dengan paket nlme disajikan pada Tabel 4.
Tabel 4 Nilai dugaan parameter beserta hasil uji dari metode pendugaan klasik
Parameter Nilai SE db t-value p-value
Intersep (β0) 7,83 0,40 939 19,48 0,00 TIME (β1) -0,16 0,02 939 -7,85 0,00 Gender (β3) -0,16 0,33 462 -0,49 0,63 prevOI (β4) -2,31 0,24 462 -9,67 0,00 Stratum (β5) -0,13 0,24 462 -0,54 0,59 TIME×drug (β2) 0,02 0,03 939 0,75 0,45 σ2 bo 16,06 σbo,b1 -0,19 σ2 b1 0,03 σ2 ε 3,07
Tabel 4 memperlihatkan nilai-nilai dugaan parameter pada model linier campuran yang telah ditentukan dari awal dan telah digunakan oleh Guo dan Carlin (2004), selain itu peubah bebas yang berpengaruh nyata pada banyaknya sel CD4+ penderita HIV adalah time dan prevOI dengan nilai-p kurang dari 0,0001. Model yang digunakan untuk memprediksi banyaknya sel CD4+ pasien pada kondisi dan waktu tertentu berdasarkan Tabel 4 adalah:
√ ̂ = 0,16 0,16 2,31
0,13 a 0 1
Gambar 15 Boxplot data transformasi akar dari jumlah sel CD4+ pasien pada 5 titik waktu pengamatan.
28
dengan nilai b0i dan b1i untuk setiap pasien ke-i disajikan pada Lampiran 8. Berdasarkan model dugaan diatas diperoleh nilai galat intra-subyek untuk setiap amatan yang diasumsikan menyebar normal dengan ragam homogen. Boxplot dari nilai-nilai galat intra-subyek yang telah dibakukan akan disajikan pada Gambar 16.
Gambar 16 memperlihatkan bahwa galat intra-subyek yang telah dibakukan pada 5 titik waktu menyimpulkan hal yang sama dengan boxplot pada Gambar 15, yaitu lebih homogen dan simetrik, walaupun ekornya menjulur sedikit lebih panjang dari normal. Gambar 17 menyajikan gambaran mengenai sebaran dari pengaruh spesifik subyek. Gambar 17 memperlihatkan hal yang sama seperti pada galat intra subyek, yaitu boxplot yang disajikan lebih homogen dan simetrik, terutama pada (b) slope acak, walaupun ekornya menjulur lebih panjang dari normal.
Metode transformasi sudah cukup baik dalam menangani pencilan. Metode ini cukup sederhana jika suatu penelitian hanya mengharapkan pendugaan titik saja, tetapi penggunaan metode ini akan mengalami kesulitan pada analisis lebih lanjut, misalnya menduga selang kepercayaannya. Metode pendugaan kekar
Gambar 16 Boxplot sisaan baku dari metode pendugaan klasik
(a) (b)
Gambar 17 Boxplot pengaruh acak baku dari metode pendugaan klasik (a) intersep acak (b) slop acak
29 merupakan suatu metode yang dapat diterapkan langsung pada data asal, sehingga jika diinginkan penduga selang tidak perlu transfomasi kembali .
4.3.2 Penanganan pencilan dengan metode pendugaan kekar
Metode pendugaan kekar yang digunakan untuk menduga parameter pengaruh tetap dan pengaruh spesifik subyek adalah metode yang dikembangkan oleh Kooler (2013). Metode pendugaan ini diharapkan lebih kekar terhadap pencilan pada banyaknya sel CD4+ pasien, selain itu jika diperlukan analisis lebih lanjut, seperti pandugaan selang, metode ini lebih disarankan dari pada menggunakan metode sebelumnya. Metode yang digunakan untuk menduga dan adalah metode DAS. Fungsi Huber yang digunakan dalam metode ini untuk pengaruh tetap dan pengaruh acak adalah smoothed Huber dengan k = 1.345 dan s = 10.
Data longitudinal yang diperlihatkan pada Lampiran 7 dimodelkan menggunakan model linier campuran dengan persamaan sebagai berikut:
a
1,2,…, 467 1,2,
sedangkan b׳=(b0i,b1i ’ ~ N2( ,∑ dan εij ~ N 0,σ2
). Penduga parameter berdasarkan model linier campuran di atas ditentukan dengan menggunakan metode pendugaan kekar yang telah disebutkan sebelumnya. Model ini selanjutnya akan disebut model 2. Pendugaan parameter pada model linier campuran dengan menggunakan metode pendugaan kekar melalui program R 2.15.3 dengan paket robustlmm disajikan pada Tabel 5.
Tabel 5 Nilai dugaan parameter beserta hasil uji dari metode pendugaan kekar Parameter Kategorik Estimate Std. Error t value
Intersep (β0) 73,808 6,755 10,926 TIME (β1) -2,052 0.224 -9,160 Drug ddI = 1, ddC = 0 6,616 6,666 0,993 Gender (β3) Lk = 1, Pr =0 -3,240 5,449 -0,595 prevOI (β4) AIDS = 1, Tdk.AIDS = 0 -34,717 3,974 -8,737 AZT (β5) Gagal =1, Intolerance = 0 -1,699 3,938 -0,432 TIME×drug (β2) 0,143 0,318 0,450 σ2 bo 4457,328 σbo,b1 -35,560 σ2 b1 0,284
Tabel 5 memperlihatkan nilai-nilai dugaan parameter pada model linier campuran yang telah ditentukan. Jumlah sel CD4+ awal pasien berjenis kelamin laki-laki yang terdiagnosis AIDS, menggunakan obat ddI, dan gagal terhadap terapi AZT adalah sebesar 74 sel/ml3 darah. Peubah TIME sangat mempengaruhi jumlah sel CD4+ pasien, sehingga jumlah sel CD4+ menurun tiap bulannya
30
sebanyak 2 sel/ml3 darah. Nilai koefisien peubah prevOI menunjukkan bahwa penderita yang terdeteksi AIDS pada awal studi memiliki jumlah sel CD4+ lebih rendah dibandingkan yang tidak terdeteksi AIDS, dengan rata-rata perbedaan jumlah sel CD4+ sebesar 35 sel/ml3 darah. Berdasarkan Tabel 5 model yang digunakan untuk memprediksi banyaknya sel CD4+ pasien pada kondisi dan waktu tertentu adalah:
ŷ =73,8082 2,0522 0,1432 i 3,2395 i 34,7172
1,6994χ b0i b1i
dengan nilai b0idan b1i untuk setiap pasien ke-i disajikan pada Lampiran 8. Model dugaan pada metode pendugaan kekar sangat berbeda jauh dengan model dugaan sebelumnya. Pada model sebelumnya, setelah menghitung nilai dugaan dari respon maka untuk mengetahui nilai sebenarnya perlu ditansformasi balik, yaitu dipangkat kuadrat. Berdasarkan model dugaan diatas diperoleh nilai galat intra-subyek untuk setiap amatan yang diasumsikan menyebar normal dengan ragam homogen. Boxplot dari nilai-nilai galat intra-subyek yang dibakukan disajikan pada Gambar 18. Gambar 18 memperlihatkan bahwa galat intra-subyek yang telah dibakukan pada 5 titik waktu. Boxplot pada Gambar 18 terlihat homogen dan simetrik, walaupun ekornya menjulur lebih panjang dari normal.
Gambar 19 menyajikan gambaran mengenai sebaran dari pengaruh spesifik subyek. Gambar 19 memperlihatkan hal yang berbeda dari sebelumnya (model 1), terutama pada slope acak. Slope acak pada Gambar 17 (b) yang diperoleh pada metode pendugaan ini menjulur ke kiri, sedangkan metode pendugaan sebelumnya lebih simetris. Pada Gambar 17 (a), intersep acak yang dihasilkan juga memperlihatkan hal yang sama dengan metode pendugaan sebelumnya, yaitu menjulur ke kanan, tetapi pada metode ini lebih banyak pencilan yang dihasilkan dari pada metode sebelumnya.
31
Korelasi antara intersep dan slope adalah negatif, hubungan keduanya dapat dilihat secara grafis pada Gambar 20. Gambar 20 merupakan diagram pencar antara intersep dan slope. Pada gambar tersebut terlihat ada hubungan yang sangat kuat antara intersep dan slope. Hal ini juga ditunjukkan dengan nilai peragam antara intersep dan slope adalah sebesar -35,59 . Nilai ini menunjukkan bahwa penurunan jumlah sel CD4+ antar pasien dipengaruhi oleh jumlah sel CD4+ yang dimiliki pada awal studi. Semakin besar jumlah sel CD4+ yang dimiliki pada awal studi, maka semakin rendah laju penurunan jumlah sel CD4+ perbulan.
4.3.3 Prediksi jumlah sel CD4+ pasien
Model yang digunakan untuk prediksi jumlah sel CD4+ pasien adalah model yang diduga dengan metode pendugaan kekar. Metode pendugaan kekar diharapkan menghasilkan nilai prediksi yang tepat dan akurat, agar tidak terjadi kesalahan pada saat pengambilan keputusan terhadap pasien penderita HIV. Pada percobaan klinis tersebut dicobakan dua jenis obat antiretroviral dalam menangani pasien-pasien yang gagal atau tidak toleran terhadap terapi zidovudine (AZT).
(a ) (b)
Gambar 19 Boxplot pengaruh acak yang dibakukan dari metode pendugaan kekar (a) intersep acak (b) slop acak
Gambar 20 Diagram pencar antara kedua pengaruh spesifik subyek (intersep acak dan slope acak)
In ter sep ac ak b ak u Slo p e ac ak b ak u
32
Pasien ke-91 merupakan pasien laki-laki dengan status tidak terdiagnosis AIDS pada awal studi (bulan ke-0). Pasien ini menerima obat ddC pada saat pengobatan dan memiliki status tidak toleran terhadap terapi zidovudine (AZT). Pasien tersebut selalu datang setiap 5 kunjungan untuk mengecek kembali status sel CD4+. Jumlah sel CD4+ pasien pada empat kunjungan pertama berturut-turut adalah 65, 51, 46, 5 dan 37, maka dengan menggunakan model 2 jumlah sel CD4+ pasien pada 5 bulan kunjungan adalah 52, 49, 42, 33 dan 23. Jika diprediksi jumlah sel CD4+ pasien pada kunjungan ke-6 atau bulan ke-24, maka dengan menggunakan model tersebut jumlah sel CD4+ menjadi 13. Nilai dugaan bagi intersep acak dan slope acak untuk pasien ke-91 adalah -25,40 dan 0,20. Hal ini berarti bahwa penurunan jumlah sel CD4+ pasien ke91 adalah 2,052 0,20 = -2,252 perbulannya.
Tabel 6 Dugaan dan prediksi jumlah sel CD4+ pasien pada lima titik waktu
Pasien ke Bulan ke- Aktual Prediksi
91 0 65 52 2 51 49 6 46 42 12 5 33 18 37 23 24 13 167 0 47 52 2 110 49 6 63 43 12 20 34 18 24 24 15 460 0 247 240 2 300 232 6 220 218 12 242 195 18 173 24 151
Pasien ke-167 merupakan pasien laki-laki dengan status tidak terdiagnosis AIDS pada awal studi (bulan ke-0). Pasien ini menerima obat ddI pada saat pengobatan dan memiliki status tidak toleran terhadap terapi zidovudine (AZT). Pada kunjungan ke-18 pasien tersebut tidak datang untuk mengecek kembali status sel CD4+. Jumlah sel CD4+ pasien pada empat kunjungan pertama berturut-turut adalah 47, 110, 63 dan 20, maka dengan menggunakan model 2 jumlah sel CD4+ pasien pada 5 bulan kunjungan adalah 52, 49, 43, 34 dan 24. Jika diprediksi jumlah sel CD4+ pasien pada kunjungan ke-6 atau bulan ke-24, maka dengan menggunakan model tersebut jumlah sel CD4+ menjadi 15. Nilai dugaan bagi inetrsep acak dan slope acak untuk pasien ke-91 adalah -75,69 dan 0,60. Hal ini
33 berarti bahwa penurunan jumlah sel CD4+ pasien ke-167 adalah -2,052 - 0,60 + 0,143 = -2,509 perbulannya.
Pasien ke-460 merupakan pasien perempuan dengan status terdiagnosis AIDS pada awal studi (bulan ke-0). Pasien ini menerima obat ddI pada saat pengobatan dan memiliki status gagal terhadap terapi zidovudine (AZT). Pada kunjungan ke-18 pasien tersebut tidak datang untuk mengecek kembali status sel CD4+. Jumlah sel CD4+ pasien pada empat kunjungan pertama berturut-turut adalah 247, 300, 220 dan 242, maka dengan menggunakan model 2 jumlah sel CD4+ pasien pada 4 bulan kunjungan adalah 240, 232, 218 dan 195. Jika diprediksi jumlah sel CD4+ pasien pada kunjungan ke-5 dan ke-6 atau bulan ke-18 dan ke-24, maka dengan menggunakan model tersebut jumlah sel CD4+ menjadi 173 dan 151. Nilai dugaan bagi intersep acak dan slope acak untuk pasien ke-91 adalah 258,19 dan -2,04. Hal ini berarti bahwa kenaikan jumlah sel CD4+ pasien ke-91 adalah -2,052 2,04 + 0,143 = -3,949 perbulannya. Perbandingan nilai aktual dan prediksi dapat dilihat pada Tabel 6.
34