TINJAUAN PUSTAKA
2.2. PENANDA TUMOR KANKER PAYUDARA
2.3.3. Kegunaan klinis:
2.3.3.a. Mammaglobin-A sebagai Marker untuk Kanker Payudara:
Ekspresi Mammaglobin-A merupakan penanda sensitif dan spesifik untuk sel-sel epitel payudara neoplastik dan memberikan bukti yang cukup menjanjikan sebagai penanda molekuler untuk deteksi dini, staging, prognosis, dan/atau pemantauan kekambuhan kanker payudara(El-Sharkawy et al., 2007; Bernstein et al., 2005; Silva et al., 2002).
Ekspresi Mammaglobin merupakan faktor prognostik independen yang kuat untuk kekambuhan atau bebasnya pasien dari kanker payudara primer. (Núñez-Villar et al., 2003 dan Span et al., 2004).
a.1. Spesifisitas dari Mammaglobin:
a.1.a Ekspresi spesifik pada Payudara:
Ekspresi gen Mammaglobin tidak terdeteksi pada jaringan epitel rahim, prostat, kolon, paru maupun ovarium. Selain dari kelenjar susu pada payudara, mRNA mammaglobin tidak dapat dideteksi dalam jaringan non neoplastik lainnya. Hasil ini menunjukkan potensi penggunaan ekspresi gen mammaglobin sebagai penanda yang sangat spesifik untuk kanker payudara (Bernstein et al., 2005).
Pada tumor payudara primer, peningkatan ekspresi mammaglobin bertepatan dengan kejadian metaplasia. Dalam jaringan payudara jinak dengan epitel apokrin metaplastik, immunoreaktivitas mammaglobin tampak di dalam epitel maupun dalam cairan kista apokrin. Kekhususan pola-pola pewarnaan imunohistokimia (IHC) yang positif didokumentasikan oleh sinyal yang berasal dari spesimen identik yang diinkubasi dengan serum kelinci praimun atau antiserum prainkubasi antimammaglobin (Watson et al., 1999 and Gillanders, 2005).
Ada beberapa penelitian yang menggunakan mammaglobin untuk mendeteksi sel-sel metastase tumor payudara dalam darah, kelenjar getah bening, sumsum tulang (Zehentner et al., 2004) dan paru-paru (Koga et al., 2004). Penelitian-penelitian ini menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk penggunaan mammaglobin sebagai penanda molekul untuk sel kanker payudara. Ekspresi Mammaglobin yang terbatas pada jaringan payudara menghasilkan ide tentang strategi pengobatan
kanker payudara berbasis mammaglobin, misalnya dengan menargetkan tumor kanker payudara dengan antibodi mammaglobin, imunoterapi dengan target mammaglobin dan terapi vector gen dengan mammaglobin sebagai promotor ekspresi Bax, yang akan membantu apoptosis sel tumor payudara (Sjödin, 2005).
a.1.b. Kontrol ekspresi pada subyek sehat dan payudara non-kanker:
Penanda molekuler selain h-MAM, terekspresi pada sel-sel normal dalam darah tepi (Peripheral Blood/PB) atau sumsum tulang (Bone Marrow/BM) subyek sehat, dan pada pasien dengan keganasan hematologi. Tidak seperti h-MAM, mereka tampaknya tidak cukup spesifik untuk digunakan untuk mendeteksi sel-sel kanker payudara bekas (Corradini et al., 2001).
Transkripsi h-MAM tidak dapat dideteksi dalam sampel PB dari 180 orang wanita sehat, sehingga, ia tidak memiliki hasil positif palsu (spesifisitas 100%) dalam kelompok tersebut. Selain itu, transkripsi h-MAM menunjukkan spesifisitas 97%
pada pasien dengan keganasan lain di luar kanker payudara. 3% positif palsu yang tersisa di miliki keganasan limfoid (Leukemia limphobalstik akut, limfoma sel mantel dan karsinoma timus (Grunewald et al., 2000; Silva et al., 2002; Cerveira et al., 2004;
dan Zehentner et al., 2004.).
a.2. Sensitivitas mammaglobin:
a.2.a. Ekspresi mammaglobin pada kanker payudara primer:
Menggunakan metode pewarnaan IHC, Watson et al. (1999) menunjukkan bahwa 80% dari karsinoma sel duktal memperlihatkan pewarnaan yang kuat pada protein mammaglobin. Menariknya, hasil penelitian juga mengungkapkan bahwa pewarnaan dapat membedakan mana tumor yang berdiferensiasi baik (78%), berdifensiasi sedang (67%), dan berdiferensiasi buruk(63%).
Menggunakan RT-PCR assay, Corradini et al. (2001) mempelajari ekspresi HER-2 dan h-MAM dari tiga puluh spesimen bedah yang diperoleh dari kasus yang didiagnosa secara histologi merupakan kanker payudara primer. Ekspresi penanda yang ada, berkisar 63% untuk HER-2 dan 97% untuk h-MAM, hal mana menunjukkan sensitivitas superior dari h-MAM atas penanda lainnya.
a.2.b. mRNA Mammaglobin dalam darah perifer pasien kanker payudara:
Insiden terdeteksinya transkripsi mRNA h-MAM sampel darah tepi pasien kanker payudara dipelajari oleh Zach et al. (1999). Hasil positif dicatat dalam 28% pasien pada saat diagnosis, 49% pasien dengan penyakit metastase, dan 6% dari pasien yang terbebas penyakit setelah kemoterapi jangka panjang untuk stadium I hingga III.
Grunewald et al. (2000) menunjukkan bahwa ekspresi h-MAM berkorelasi secara signifikan dengan status nodul, peningkatan serum CA15-3, dan terjadinya metastase jauh pada saat diagnosis. Sementara ekspresi penanda lainnya seperti
HER-2 dan CK-19 tidak berkorelasi dengan salah satu fitur klinis atau patologi kanker payudara ini. Dalam konteks spesifisitas diagnostik, transkripsi h-MAM tidak tampak pada sampel darah relawan sehat atau pasien dengan keganasan hematologi.
Sebaliknya, HER-2 dan CK-19 yang diperiksa dengan nested RT-PCR memperlihatkan hasil positif palsu yang tinggi. Transkripsi HER-2 dan CK-19 terdeteksi pada 25% dan 10% masing-masing pada pasien dengan keganasan hematologi serta CK-19 ditemukan dari 39% sukarelawan yang sehat.
Penelitian lebih lanjut juga dilakukan oleh Zehentner et al. (2004). Menggunakan real time RT-PCR, mRNA mammaglobin terdeteksi pada 61% sampel darah perifer (PB) dari pasien yang secara histologis terbukti kanker payudara. Deteksi Mammaglobin tidak berkorelasi dengan usia, paritas, atau status menopause penderita kanker payudara yang diperiksa.
a.2.c. Sirkulasi protein Mammaglobin dalam serum pasien kanker payudara:
Zehentner et al. (2004) mencatat bahwa protein mammaglobin yang beredar terdeteksi pada 54/142 sampel serum wanita dengan kanker payudara dengan spesifisitas 97% pada kontrol sehat.
a.2.d. Ekspresi mammaglobin pada kelenjar getah bening dari pasien kanker payudara:
Mammaglobin, suatu penanda spesifik mRNA jaringan, terdeteksi lebih dari 60%
kelenjar getah bening pasien dengan kanker payudara metastatik, tapi tidak pada kelenjar getah bening normal dari pasien non-kanker (Watson et al., 1999).
Hasil biopsi sentinel kelenjar getah bening (SLN) sangat prediktif menunjukkan keterlibatan kelenjar getah bening aksila pada kanker payudara. Analisa SLN saat operasi dapat mengurangi biaya dan komplikasi, namun, metode histopatologi yang ada kurang standar dan menunjukkan kurangnya sensitivitas. Metode molekuler yang cepat dapat meningkatkan diagnose metastase SLN intraoperatif (Backus et al., 2005).
Backus et al. (2005) mengidentifikasi tujuh penanda untuk mendeteksi metastase kanker payudara. Hasilnya dipakai untuk mengidentifikasi metastase klinis dalam kelenjar getah bening dengan menggunakan analisa RT-PCR pada SLN dari 254 pasien kanker payudara. Kombinasi optimal dua gen, mammaglobin dan cytokeratin 19, terdeteksi secara klinis bermetastase dalam pemeriksaan pada SLN payudara dengan sensitivitas 90% dan spesifisitas 94%. Mereka menyarankan pemeriksaan molekuler intraoperatif menggunakan penanda tersebut yang memiliki potensi secara signifikan mengurangi kebutuhan operasi kedua untuk pasien yang menjalani pembedahan SLN.
a.2.e. Ekspresi Mammaglobin dalam sumsum tulang pasien kanker payudara:
mRNA Mammaglobin terdeteksi pada 64% dari aspirasi sumsum tulang dari pasien kanker payudara dengan metastase (Corradini et al., 2001 dan Silva et al, 2002). Ekspresi menggunakan RT-PCR untuk penanda kanker payudara dari aspirasi sumsum tulang(BM) berkisar dari 0% untuk CEA dan 63% untuk CK-19. Tidak seperti h-MAM, penanda lainnya menunjukkan hasil positif palsu yang tinggi (Mikhitarian et al., 2008).
a.2.f. Ekspresi Mammaglobin pada efusi serosa:
Passebosc-Faure et al. (2005) mengevaluasi panel penanda molekuler untuk deteksi sel kanker pada efusi serosa dan untuk menentukan nilai mereka sebagai penunjang transkripsi RT-PCR pada pemeriksaan sitologi. Pada RT-PCR sebanyak 114 pasien dengan efusi serosa yang berasal dari 71 pasien dengan tumor dan 43 pasien dengan penyakit jinak dinilai ekspresi antigen Carcinoembryonic (CEA), sel epitel molekul adhesi (Ep-CAM), E-kaderin (CDH1), mammaglobin B, musin 1 (MUC1) isoform MUC1/REP, MUC1 / Y dan MUC1 / Z, calretinin (CALB2), dan gen tumor Wilms. CEA dan mammaglobin secara khusus terekspresi pada keganasan epitel, dan mammaglobin terutama terekspresi pada efusi dari payudara karsinoma (spesifitas 97,3%).
Mereka menyimpulkan bahwa analisa RT-PCR dari CEA, Ep-CAM, dan mammaglobin-B pada efusi serosa bisa menjadi tambahan yang bermanfaat untuk sitologi diagnosa keganasan (Passebosc-Faure et al., 2005).
2.3.4. Mammaglobin dalam Perbandingan dengan Penanda Kanker Payudara yang digunakan saat ini:
Mammaglobin menjadi penanda yang sangat menjanjikan untuk aplikasi pengelolaan kanker payudara. Sangat spesifik untuk jaringan epitel payudara, sementara penanda lain menunjukkan ekspresi dalam jaringan selain payudara (Corradini et al., 2001).
Overekspresi HER-2 juga ditemukan dalam keganasan yang lain selain payudara, seperti karsinoma ovarium(25-30%), adenokarsinoma duktus pankreas (24%), karsinoma sel skuamosa kepala dan leher(24%), adenokarsinoma lambung (15,2%), dan karsinoma kolorektal (3%) (Hellstrom et al., 2001).
Namun demikian, penanda di luar mammaglobin diekspresikan secara positif palsu dalam kontrol negatif; karenanya, penggunaannya sebagai penanda untuk kanker payudara masih dipertanyakan, dimana saat ini sangat dibutuhkan penanda khusus payudara untuk aplikasi klinis (Corradini et al., 2001). Mengingat sensitivitas diagnostik, mammaglobin tampaknya juga menjadi penanda yang cukup menjanjikan untuk aplikasi klinis.