Tinjauan Kepustakaan
NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
PADA DM TIPE 2
OLEH:
Dr. RIRI ANDRI MUZASTI NIP: 197912242008122001
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA 2011
NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE PADA DM TIPE 2
Pendahuluan
Prevalensi non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) meningkat pada keadaan yang
berhubungan dengan resistensi insulin, seperti diabetes mellitus tipe 2 (DMT-2), obesitas,
dislipidemia dan sindroma metabolik. Pada mulanya NAFLD dianggap sebagai penyakit yang
ringan dan tidak berbahaya, tetapi akhir-akhir ini pendapat itu terbukti tidak benar karena dapat
berkembang menjadi stadium akhir penyakit hati. Berawal dari perlemakan hati sederhana
(steatosis) ke Non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis lanjut, sirosis hati dan bahkan
karsinoma hepatoselular (KHS). 1,2,3
Definisi
Bermacam istilah telah ditulis untuk NAFLD meliputi perlemakan hati hepatitis, hepatitis
diabetik, penyakit hati seperti alkoholik, penyakit perlemakan hati nonalkoholik.4
Pada 1980 Ludwig dkk pertama kali memakai istilah NAFLD pada sekelompok pasien di
Mayo Clinic dimana terjadi penumpukan lemak dihati dengan gambaran histologi seperti pada
penderita hepatitis alkoholik tetapi pasien tidak mengkonsumsi alkohol secara berlebihan.
Powel dkk mendefinisikan NAFLD sebagai adanya gambaran khas pad histopatologi dengan
peningkatan kadar transaminase yang menetap tanpa riwayat mengkonsumsi alkohol secara
Epidemiologi
Dibanyak negara Barat 10-24% penduduk menderita NAFLD (Neuschwander-Tetri BA.
2003). Prevalensi NAFLD tertinggi terdapat diantara pasien obesitas dan DMT-2. Prevalensi
NAFLD diantara pasien DMT-2 di Amerika Serikat berkisar antara 21-78%, sedangkan diantara
pasien obesitas berkisar antara 57.5-74%. Angka prevalensi itu menjadi sangat tinggi pada pasien
DMT-2 yang juga obese. Hampir 100% pasien DMT-2 dan sekaligus obese menderita NAFLD,
sedangkan 50% diantaranya menderita NASH dan 19% sirosis hati. (Angulo P.2002).5,6
Klasifikasi
NAFLD merupakan penyakit yang berspektrum amat luas. Secara histopatologi dapat
berbentuk fatty liver , bila hanya dijumpai infiltrasi lemak pada lebih dari 5% hepatosit, diikuti atau
tidak dengan inflamasi, tetapi tidak diikuti dengan fibrosis, degenerasi balloning, ataupun
Malloyr-bodies. Bentuk kedua disebut NASH bila terdapat injury pada zone 3 yang berupa degenerasi
balloning, apoptosis atau Malloyr-bodies, disertai makroteatosis, mixed lobuler inflamation dan
berbagai tingkat fibrosis. Bentuk ketiga adalah fibrosis lanjut tanpa zona 3. Gambaran histopatologi
bentuk ketiga ini sering disebut isolated portal fibrosis (IPF). Bentuk keempat adalah sirosis hepatis
(Abram GA, et al. 2004. Kleiner DE, et al 2003).7,8,9
Gambar 2. Pewarnaan hematoxylin dan eosin pada hati normal (A), simple hepatic steatosis (B), steatohepatitis (C) dan (D) Hepatic fibrosis (biru)
Etiologi
Mencari faktor resiko amat penting untuk menegakkan diagnosa presumptive NAFLD.
Faktor resiko yang harus dicari adalah obesitas, DM, hiperlipidemia, atau bentuk sindroma
metabolik lain (Angulo P 2002) dan policystic ovary syndrome (Lobo RA et al, 2000).3,9
Suatu penelitian yang melibatkan pasien morbidly obese yang diterapi dengan operasi
gastric bypass dan dilakukan biopsi hati dengan cara yang baik, menyimpulkan sebagai berikut:
setelah semua penyakit hati oleh sebab lain disingkirkan, ternyata hiperglikemi merupakan faktor
resiko satu-satunya pada pasien-pasien obese tersebut untuk menderita NASH dan isolated portal
fibrosis (IPF), baik yang sudah menjadi DM secara klinik ataupun belum. (Abram GA, et al. 2004).
Patogenesis
Pada saat ini dianut hipotesis multiple hits untuk menjelaskan patogenese tahap demi tahap
NAFLD, mulai dari steatosis, selanjutnya steato-hepatitis dan sirosis hati. Serangan pertama akan
menyebabkan steatosis. Akumulasi lemak dihati terjadi akibat kecepatan sintesis atau up take asam
lemak, terutama dalam bentuk trigliserida berlangsung lebih cepat dari proses degradasi atau
pengeluaran dari hati ke sirkulasi. Baik faktor genetik maupun lingkungan keduanya berpengaruh
pada proses pembentukan steatosis. Tetapi mengingat angka kejadian steatosis yang sangat
meningkat, faktor lingkungan tampaknya lebih berperan. Steatosis yang akan menyebabkan
hepatosit menjadi sangat rentan terhadap serangan selanjutnya. (Battaler R,et al. 2003. Diehl AM
2003). Serangan kedua akan memacu proses fibrotisasi dan berlanjut menjadi steatohepatitis.
5
Faktor-faktor yang sangat berpengaruh adalah: oxidative stress, hipoadiponektin, sitokin
proinflamasi, uncopling protein 2 (UCP-2), dan peningkatan ekspresi
peroxysome-proliferator-activated receptor (PPAR). Serangan ketiga dapat menimbulkan perubahan dari steatohepatitis
menjadi sirosis hati. Fibrosis luas terjadi setelah sel stelat (HSC) terpacu. Faktor yang amat
berpengaruh adalah; transforming growth factor2 , hormon-hormon adipokin dan noradrenalin.
(Hui JM et al, 2004. Leclercq IA, 2004).10
Resistensi insulin dan DMT2 merupakan faktor resiko amat penting untuk NAFLD, sejak
dari serangan pertama sampai pada serangan-serangan selanjutnya. Karena itu sering dikatakan
bahwa NAFLD primer merupakan salah satu penyakit yang merupakan kelanjutan resistensi insulin.
Diagnosa
Diagnosis NAFLD disusun
berdasarkan hasil pemeriksaan
klinik, tes faal hati, imaging studies
dan pemeriksaan histopatologi
setelah mengesampingkan
sebab-sebab lain yang lazim dijumpai.1,5,8
Sebagian besar pasien
NAFLD tidak mempunyai keluhan
yang berarti. Mereka yang
mempunyai keluhan biasanya tidak
khas, misalnya, cepat lelah, lesu,
rasa penuh pada perut kanan atas
dan sebah (Angulo P 2002) .
Kadang-kadang pasien NAFLD
menunjukkan tanda-tanda
gangguan motilitas saluran cerna
atas (Caldwell SH et al, 2003).
Figure 2. Algorithm for the diagnosis of nonalcoholic and alcoholic fatty liver diseases. (anti-HBcIgM = antihepatitis B core immunoglobulin M, HBsAg = hepatitis B surface antigen, anti-HCV = hepatitis C virus antibody.)
Tes faal hati yang abnormal sering menjadi alasan utama pasien NAFLD dirujuk kepada
hepatologis. Peningkatan aspartate aminotransverase (AST), dan Alanine aminotranverase (ALT)
merupakan kelainan laboratorium yang paling sering dijumpai. NAFLD merupakan penyebab
utama pasien-pasien mengalami peningkatan aminotransverase tetapi tetap asimptomatik (You AS
et al, 2003). Pada fase awal, masih terbatas pada steatosis, biasanya ALT lebih tinggi dari pada
AST. Aminotranverase merupakan tanda infalamsi atau nekrosis tetapi bukan tanda fibrosis.
Pengertian ini penting pada saat menilai keberhasilan terapi. Penurunan nilai aminotranverase tidak
berkorelasi dengan perbaikan fibrosis. Gamma glutamy transpeptidase (Ggt) dan alkaline
phospatase (Ap) kadang meningkat tetapi tidak setinggi yang terjadi pada alkoholik. Peningkatan
Ggt dan Ap merupakan tanda kholestasis intrahati. Nilai bilirubin serum yang meningkat, albumin
turun dan perpanjangan waktu protrombin plasma menunjukkan penyakit yang sudah lanjut dan
sudah terjadi gagal hati.
Feritin serum meningkat pada kira-kira separuh pasien NASH. Saturasi transferin juga
sering meningkat. (Caldwell SH et al, 2003).
Pemeriksaan imaging terhadap NAFLD biasanya menggunakan ultrasonografi (USG).
(Caldwell SH, et al 2003).USG merupakan pemeriksaan non-invasif yang mempunyai spesifisitas
dan sensitivitas cukup baik untuk menilai steatosis bila derajat steatosis sudah lebih 30%. Dibawah
nilai tersebut, USG tidak sensitif lagi. Spesifisitas USG rendah untuk menilai fibrosis sehingga
NASH tidak dapat ditegakkan berdasarkan pemeriksaan USG. Kadang-kadans steatosis tidak
homogen , sehingga pada USG atau CT scan tampak seperti nodul. Magnetic resonance imaging
sering membedakan kedua hal tersebut. (Angulo P 2002)
Histopatologi merupakan pemeriksaan yang sangat penting. Sebaiknya dilakukan biopsi
hati sejak dini bila dicurigai NAFLD lanjut atau karena kausa lain. Dari pemeriksaan histopatologi
dapat diketahui derajat perlemakan hati, aktivitas inflamasi dan fibrotisasi. Pemeriksaan klinik dan
laboratorium sering tidak memberikan gambaran yang sesuai hasil pemeriksaan histopatologi.
Untuk menjembatani perbedaan tersebut, sudah berhasil disusun kriteria klinik yang dapat
meramalkan kemungkinan NAFLD tahap lanjut. Walaupun demikian tiap kriteria klinik harus
diterjemahkan dengan hati-hati karena bagaimanapun tidak dapat berlaku pada semua keadaan
pasien. Komponen yang mendukung adalah: DM atau insulin resisten, usia >40-50 tahun, obesitas
dengan BMI >40 kg/m2, hipertrigliseridemia, hipertensi, riwayat keluarga NASH atau sirosis hati
kriptogenik, peningkatan transaminase dengan ratio ALT: AST <1. 3,9
Terapi
Apabila dibandingkan dengan hepatitis akibat infeksi virus hepatits B atau C yang sudah
tersedia obat anti virus yang mampu mengeradikasi virus hepatitis C dan obat antivirus yang
mempunyai kemampuan sangat kuat untuk menekan replikasi virus hepatitis B. tidak demikian
dengan NASH, pengelolaan NASH tampak lebih kompleks karena sampai saat ini belum ditemukan
obat spesifik untuk NASH. Terapi yang efektif terhadap NAFLD sangat diperlukan karena 2 alasan
penting. Pertama, prevalensi yang cendrung meningkat sesuai dengan peningkatan prevalensi
penyakit yang merupakan faktor resiko NAFLD. Kedua, secara klinik NAFLD dapat bervariasi
sangat luas dari penyakit yang amat ringan yakni steatosis sampai sangat berat yakni sirosis hati,
bahkan karsinoma hepatoselular. Pada saat ini belum ditemukan terapi yang efektif untuk NAFLD.
Disepakati tujuan terapi terhadap NAFLD terutama adalah untuk mencegah progresifitas
karsinoma hepatoselular. Pada saat ini terapi terutama ditujukan pada usaha untuk mengatasi faktor
resiko sbb:
1. Koreksi obesitas dengan diit rendah kalori dan latihan fisik. Menurunkan berat badan secara
gradual minimal 8 kg atau 8 % dari berat badan ternyata menormalkan kadar glukosa puasa
plasma, mempercepat produksi glukosa hati, memperbaiki sensitivitas insulin hepar,
memperbaiki lesi di hepar, bahkan dapat menurunkan tingkat fibrosis. Hal ini dihubungkan
dengan penurunan kadar kolesterol plasma sebanyak 10% dan 80 % kadar trigliserida hepar.1,2,9
2. Regulasi gula darah saja pada DM dengan NAFLD hasilnya kurang memuaskan. Banyak ahli
menganjurkan untuk menggunakan insulin lebih awal pada pasien DMT-2 tidak obese yang
menderita NAFLD. Sulfonilurea tidak bermanfaat untuk memperbaiki kerusakan hati pada
pasien tersebut walaupun regulasi gula darah dapat dicapai. Golongan thiazolidinediones
(TZDs), pioglotazone dan troglitazone, dilaporkan dapat memperbaiki gambaran biokimia
maupun histopatologi NASH. Metformin juga mampu memperbaiki profil tes faal hati pasien
NAFLD, tetapi apakah itu diikuti dengan perbaikan histopatologi masih belum terbukti.
3. Kontrol terhadap dislipidemia baik dengan diit ataupun dengan obat hipolipemik. Cloribate 2 gr/
hari selama 1 tahun ternyata tidak bermanfaat untuk NAFLD baik secara biokimia maupun
histopatologi. Gemfibrozil dan fibrate generasi setelah clofibrate tampaknya lebih berhasil
memperbaiki tes faal hati pasien NAFLD, walaupun perbaikan histopatologi masih kontroversi.
Obat golongan statin tidak bermanfaat untuk mengobati NAFLD. Orlistat, suatu inhibitor
lipoprotein lipase, terbukti bermanfaat untuk pasien NASH karena dapat menurunkan tingkat
inflamasi, derajat steatosis dan dengan demikian dapat menormalkan transaminase.
Selain obat yang bertujuan untuk mengatasi faktor resiko, juga diteliti obat lain yang bekerja
sesuai dengan patogenesa NAFLD. Obat itu adalah:
1. Asam ursodeoksikolat (UDCA). Walaupun dapat memperbaiki parameter laboratorium, tetapi
derajat inflamasi maupun fibrosis tidak membaik secara bermakna dibandingkan dengan
placebo.
2. Antioksidan, misalnya tocoferol dan vit. E dalam beberapa pilot study terbukti bermanfaat
memperbaiki gambaran biokimia maupun histopatologi pasien NAFLD setelah 1 tahun terapi.
3. Atibiotika yang tept dapat diberikan bila dijumpai bacterial oval growth.
4. Angiotensin II reseptor antagonis, dalam beberapa penelitian terbukti bermanfaat baik secara
biokimia maupun histopatologi.
Komplikasi
Banyak faktor yang berperan pada mortalitas akibat NAFLD, seperti komplikasi akibat
obesitas dan diabetes selain akibat gagal hati, komplikasi sirosis dan hepatokarsinoma, meskipun
insiden yang pasti pada masing-masing komplikasi ini tidak pasti.3
Kesimpulan
NAFLD merupakan penyakit hati kronik yang masih menjadi tantangan bagi ilmuwan
kedokteran, mengingat angka kejadian yang tinggi dan cendrung meningkat sedangkan disisi lain
pengobatan yang spesifik belum ditemukan dan sebagian pasien dapat berlanjut menjadi penyakit
hati berat bahkan end state liver disease. NAFLD sering terdiagnosa sebagai sirosis kriptogenik
atau alkoholik, oleh karena itu perhatian harus diberikan pada setiap pasien yang mempunyai resiko
untuk mendapat NAFLD.
Daftar Pustaka
1. Petersen KF et al: Reversal of Nonalcoholic Hepatic Steatosis, Hepatic Insulin Resistance, and Hyperglycemia by Moderate Weight Reduction in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes 54: 603–608, 2005
2. Petersen KF et al: Increased prevalence of insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease in Asian-Indian men. PNAS 103 (48):18273–18277, 2006
3. Bayard M et al: Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Am Fam Physician 73: 1961-8, 2006
4. Pocha C et al: Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Insulin Resistance, and Metabolic Syndrome: one Disease Entity. Resident and Staff Physician 52 (3): 2006
5. Pérez-Aguilar F et al: Non-alcoholic steatohepatitis: physiopathological, clinical and therapeutic implications. Rev Esp Enferm Dig 96: 628-648. 2003
6. Kristina M et al: REVIEW: The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease.J Clin Endocrinol Metab 91: 4753–4761, 2006
7. Hanley AJ et al:: Elevations in markers of liver injury and risk of type 2 diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 53:2623–2632, 2004
8. Nannipieri M et al: Liver enzymes, the metabolic syndrome, and incident diabetes: the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 28:1757–1762, 2005
9. Vozarova B et al: High alanine aminotransferase is associated with decreased hepatic insulin sensitivity and predicts the development of type 2 diabetes. Diabetes 51:1889–1895, 2002 10. Hirlan; Penyakit Hati pada DM Non Alkoholic Fatty Liver Disease. Dalam Naskah Lengkap
