1 BAB I PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Hati merupakan organ metabolisme terpenting dalam proses sintesis, penyimpanan, metabolisme dan klirens banyak senyawa endogen. Salah satu fungsi hati adalah detoksifikasi (menawarkan racun tubuh), sehingga hati sangat mudah menjadi sasaran utama toksikasi, akan tetapi hati memiliki cadangan fungsional yang cukup tinggi (Diaz, 2006).
Kerusakan hepatosit (sel hepar) dapat disebabkan antara lain oleh obat, mikroba dan berbagai senyawa kimia lain yang mempunyai daya hepatotoksik (Andy, 2006). Bahan kimia yang masuk dalam tubuh manusia menimbulkan kerusakan sel hati, melalui aktivitas radikal bebas. Radikal bebas sendiri, secara alami penting dalam biologi tubuh seperti imunitas, radang, pertumbuhan, dan perbaikan tetapi radikal bebas juga mempunyai efek negatif ketika radikal bebas merusak protein, lemak, dan asam nukleat (Suryohudoyo, 2000).
2
American Poisons Center, salah satu lembaga yang khusus menyelidiki masalah
keracunan di USA, pada tahun 2009 melaporkan terdapat 1045 kasus keracunan parasetamol dan 110 kasus diantaranya meninggal. Di Inggris, parasetamol merupakan obat yang paling banyak menyebabkan kasus keracunan. Kasus keracunan parasetamol menyumbangkan 48% dari seluruh kasus keracunan serta 100 hingga 200 kasus/tahun sebagai penyebab kematian (Newton, 2009).
Untuk mencegah kerusakan hati yang ditimbulkan oleh zat toksik, sejumlah penelitian telah dikembangkan. Salah satu bahan alami yang memiliki khasiat pencegahan adalah kulit apel. Apel merupakan buah yang banyak disukai orang karena rasanya yang enak dan lezat. selain itu apel juga mudah ditemui dan haraganya relatif terjangkau bagi berbagai kalangan masyarakat. Akan tetapi kebanyakan orang mengupas kulit apel sebelum dimakan. bila dikonsumsi kulit apel memiliki banyak manfaat untuk tubuh (Kimberly, 2003).
Kulit apel mengandung komponen antioksidan seperti flavonoid (Shane, 2008) yang berperan sebagai hepatoprotektor terhadap kerusakan hati yang diinduksi hepatotoksik (Winarsi, 2011). Kulit apel memiliki aktivitas antioksidan dan bioaktivitas yang lebih tinggi dari pada buah apel karena mengandung antisoksidan yaitu quercetin. Vitamin C yang terdapat pada daging buah apel hanya mempunyai aktivitas antioksidan 1, sedangkan quercetin mempunyai aktivitas antioksidan hingga 4,7 kali dibandingkan vitamin C (Petti and Lutfi, 2010). Komponen antioksidan berguna untuk mencegah dan memperbaiki kerusakan oksidasi yang terjadi selama aktivitas sel normal (Winarsi, 2011).
3
malang adalah salah satu kota yang merupakan sentra budidaya rome beauty. Apel jenis ini biasa digunakan dalam bahan dasar pembuatan keripik, minuman, dodol, dan selai apel yang hasil akhirnya menyisakan limbah berupa kulit apel (Kemal, 2000). Berdasarkan jurnal agricultural and food chemistry, apel rome beauty merupakan salah satu jenis apel yang kulitnya mengandung antioksidan terbanyak dibandingkan kulit jenis apel yang lain (wolfe dan liu, 2003)
Dari suatu penelitian tentang ekstrak kulit apel, terbukti bahwa pemberian ekstrak kulit apel berefek hepatoprotektif dalam mengurangi kerusakan histologi pada mencit yang terpapar CCl4. Parasetamol dan CCl4 merupakan sama-sama hepatotoksin, maka perlu dibuktikan juga kemampuan ekstrak kulit apel sebagai hepatoprotektif terhadap tikus jantan yang diiinduksi parasetamol.
1.2Rumusan masalah
Adakah pemberian ekstrak kulit apel Rome Beauty berpengaruh terhadap pencegahan kerusakan hati pada tikus putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi parasetamol?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan Umum
4
1.3.2 Tujuan Khusus
a. Menentukan dosis optimum ekstrak kulit apel Rome Beauty terhadap pencegahan kerusakan hati pada tikus putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi parasetamol.
b. Untuk membuktikan hubungan dosis dan respon pemberian ekstrak kulit apel Rome Beauty terhadap pencegahan kerusakan hati pada tikus putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi parasetamol.
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat teoritis
a. Menambah pengetahuan khususnya dalam bidang kesehatan.
b. Memberikan informasi ilmiah tentang khasiat ekstrak kulit apel Rome Beauty dalam pencegahan kerusakan hati pada tikus putih (Rattus
Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi parasetamol.
1.4.2 Manfaat Klinis
a. Pemanfaatan kulit apel dari sisa produksi industri olahan apel sebagai suatu suplemen kesehatan manusia yang dapat menjaga kesehatan hati. b. Dapat dijadikan dasar pengembangan penelitian lebih lanjut untuk
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK KULIT APEL (Malus Sylvestris Mill) JENIS ROME BEAUTY TERHADAP PENCEGAHAN KERUSAKAN HATI
TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus Norvegicus) YANG DIINDUKSI PARASETAMOL
Oleh:
AGUNG SANDI RAMADAN 09020049
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
ii
HASIL PENELITIAN
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK KULIT APEL (Malus Sylvestris Mill) JENIS ROME BEAUTY TERHADAP PENCEGAHAN KERUSAKAN HATI
TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus Norvegicus) YANG DIINDUKSI PARASETAMOL
KARYA TULIS AKHIR Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh:
AGUNG SANDI RAMADAN 09020049
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
iii
LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN Telah disetujui sebagai hasil penelitian
Untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Tanggal: 8 Desember 2012
Pembimbing I
dr. Isbandiyah, Sp.PD Pembimbing II
Dr. Desy Andari
Mengetahui, Fakultas Kedokteran
Dekan,
iv
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Agung Sandi Ramadan ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 8 Desember 2012
Tim Penguji
dr. Isbandiyah, Sp.PD Ketua
dr. Desy Andari Anggota
v
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum wr.wb
Alhamdulillahirrabil’alamin, segala puji hanya bagi Allah SWT yang telah
memberi petunjuk dan hidayah-Nya sehingga Penulis dapat menyelesaikan karya tulis akhir dengan judul “Pengaruh pemberian ekstrak kulit apel (Malus
Sylvestris Mill) jenis Rome Beauty terhadap pencegahan kerusakan hati tikus
putih jantan yang diinduksi parasetamol”. Shalawat dan salam senantiasa tercurahkan pada junjungan Rasulullah Muhammad SAW yang telah membimbing umat manusia dari zaman gelap menuju jalan yang terang benderang yakni agama Islam.
Pada penulisan karya tulis akhir ini, penulis banyak mendapatkan bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada: 1. dr. Irma Suswati, M. Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Muhammadiyah Malang.
2. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD, selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
3. dr. Fathiyah Safitri, M. Kes, selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
vi
5. dr. Isbandiyah, Sp.PD, selaku dosen pembimbing I yang telah meluangkan waktu serta banyak memberikan masukan dan dukungan demi kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan. 6. dr. Desy Andari, selaku dosen pembimbing II yang telah meluangkan
waktu serta banyak memberikan masukan dan dukungan demi kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan. 7. Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi Sp.PD, KPTI, selaku dosen penguji yang
telah memberi tambahan ilmu dan kritik demi kesempurnaan penelitian ini.
8. Semua pihak yang telah membantu dalam meyelesaikan karya tulis akhir ini, penulis ucapkan terima kasih.
Penulis menyadari bahwa penulisan ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu penulis membuka diri untuk segala saran dan kritik yang membangun, serta penulis mengharapkan agar karya tulis akhir ini dapat berguna serta bermanfaat.
Wassalamu’alaikum wr.wb
Malang, Desember 2012
vii ABSTRAK
Sandi, Agung. 2012. Pengaruh Pemberian Ekstrak Kulit Apel (Malus Sylvestris Mill) Jenis Rome Beauty terhadap Pencegahan Kerusakan Hati Tikus Putih Jantan (Rattus Norvegicus) yang diinduksi Parasetamol. Tugas Akhir, Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Isbandiyah*. (2) Desy Andari**.
Latar Belakang : Parasetamol adalah obat antipiretik yang dijual bebas di pasaran. Obat tersebut sering dikonsumsi dalam dosis berlebihan sehingga menyebabkan kenaikan kadar SGOT & SGPT. Efek toksik parasetamol terkait dengan sebuah metabolit NAPQI dan radikal bebas ion superoksida. Kulit apel mengandung komponen antioksidan seperti flavonoid yang berperan sebagai hepatoprotektor terhadap kerusakan hati yang diinduksi hepatotoksik.
Tujuan : Membuktikan pengaruh pemberian ekstrak kulit apel jenis Rome Beauty terhadap pencegahan kerusakan hati tikus putih jantan yang diinduksi parasetamol.
Metode : Menggunakan eksperimental murni, dengan rancangan post test randomized control design. Sampel penelitian dibagi menjadi 5 kelompok. Kelompok I (kontrol negatif), kelompok II (kontrol positif) diberi parasetamol 375mg/ekor/hari selama 4 hari, dan tiga kelompok lainnya diberikan ekstrak kulit apel dengan dosis: 1,5; 2,25; 3,3 mg/ekor/hari selama 11 hari dengan 5 kali ulangan.
Hasil penelitian: Hasil uji One Way Anova sig = 000 (p < 0,05) menunjukkan pengaruh pemberian ekstrak kulit apel secara bermakna mencegah peningkatan SGOT & SGPT. Hasil uji korelasi sig=0,000 (p < 0,05) dan uji regresi linier sig = 0,000 (p < 0,05) menunjukkan adanya hubungan antara dosis ekstrak kulit apel terhadap kadar SGOT & SGPT.
Kesimpulan : Ekstrak kulit apel terbukti dapat mencegah kerusakan hati tikus putih jantan yang diinduksi parasetamol.
viii ABSTRACT
Sandi, Agung. 2012. The Effect of Rome Beauty Apple Peels Extract to inhibit Liver Damage in White Male Rat (Rattus norvegicus) induced by Paracetamol. Final Project, Medical Faculty, Muhammadiyah University of Malang. Advisors: (1) Isbandiyah*. (2) Desy Andari**. Introduction : Paracetamol is an available antipyretic drugs in the market and is often consumed in an excessive dose causing increasing levels of SGOT and SGPT. Toxic effects of paracetamol are associated with a metabolite NAPQI and superoxide free radicals ion. The apple peels contains antioxidant components such as flavonoids, that role as hepatoprotektor against liver damages induced by hepatotoxic abuse.
Objective : to prove the effect of rome beauty apple peels extract to inhibit liver damages in white male rat induced by paracetamol
Method & Sample : This study was true experimental, using post test randomized control design. The sample was divided into 5 groups. Group I (negative control), group II (positive control) were given paracetamol 375mg/body weight/day for 4 days, and three other groups were apple peels extract with a dose: 1,5; 2,25; 3,3 mg / body weight /day for 11 days with 5 replicates.
Result & discussion : One Way Anova test results sig = 000 (p < 0,05) showed the effect of apple peel extract significantly prevented the increase in SGOT & SGPT. The results of correlation test sig=0,000 (p < 0,05) and linear regression sig=0,000 (p < 0,05) showed a correlation between the dose of the apple peel extract SGOT & SGPT levels
Conclusion : Rome Beauty Apple peel extract is proven to inhibit liver damages in white male rat induced by paracetamol.
Keyword: Apple Peels, SGOT, SGPT, Paracetamol
* : Staff lecturer division of Internal Medicine, Faculty of Medicine, UMM ** : Staff, Faculty of Medicine, UMM
ix DAFTAR ISI
JUDUL ... i
HALAMAN JUDUL ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
LEMBAR PENGUJIAN ... iv
KATA PENGANTAR ... v
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... vi
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xiii
DAFTAR SINGKATAN ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ... xv
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 3
1.3.1 Tujuan umum ... 4
1.3.2 Tujuan khusus ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
1.4.1 Manfaat Teoritis ... 4
1.4.2 Manfaat Klinis ... 4
x
2.1 Hati ... 5
2.1.1 Anatomi – Histologi Hati ... 5
2.1.2 Fisiologi Hati ... 7
2.1.3 Enzim-enzim hati ... 8
2.1.4 Tes fungsi hati ... 10
2.2 Parasetamol ... 11
2.2.1 Definisi parasetamol ... 11
2.2.2 Pengaruh parasetamol terhadap hati ... 12
2.3 Apel ... 15
2.5.1 Klasifikasi dan kandungan Kimia Apel ... 15
2.5.2 Kulit Apel sebagai Antioksidan ... 17
BAB III KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 20
3.1 Kerangka konsep penelitian ... 20
3.2 Hipotesis ... 22
BAB IV METODE PENELITIAN ... 23
4.1 Jenis Penelitian ... 23
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 23
4.3 Populasi dan Sampel ... 23
4.3.1 Populasi ... 23
4.3.2 Sampel ... 23
4.3.3 Besar sampel ... 23
4.3.4 Karakteristik sampel penelitian ... 24
4.3.5 Variabel penelitian ... 25
xi
4.3.5.2 Variabel tergantung ... 25
4.3.6 Definisi operasional ... 25
4.4 Alat dan Bahan Penelitian ... 26
4.5 Prosedur Penelitian ... 28
4.5.1 Tahap persiapan ... 28
4.5.2 Tahap pelaksanaan ... 28
4.6 Analisa Data ... 35
4.7 Alur Penelitian ... 36
BAB V HASIL PENELITIAN DAN ANALISA DATA ... 37
5.1 Hasil penelitian... 37
5.1.1 Nilai SGOT ... 37
5.1.2 Nilai SGPT ... 38
5.1.3 Perbandingan nilai SGOT dan SGPT ... 40
5.2 Analisa data ... 41
5.2.1 Nilai SGOT ... 41
5.2.2 Nilai SGPT ... 43
BAB VI PEMBAHASAN ... 45
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ... 50
7.1 Kesimpulan ... 50
7.2 Saran ... 50
DAFTAR PUSTAKA ... 51
xii
DAFTAR TABEL
Tabel 5.1 Hasil pengukuran kadar serum SGOT (IU/I)... 37
Tabel 5.2 Hasil pengukuran kadar serum SGPT (IU/I)... 38
Tabel 5.3 Hasil uji lanjut uji tukey 5% SGOT... 41
xiii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Anatomi hati ... 5
Gambar 2.2 Histologi hati ... 7
Gambar 2.3 Ciri-ciri aminotransferase yang berkaitan dengan hati ... 9
Gambar 2.4 Rumus bangun parasetamol ... 12
Gambar 2.4 Metabolise parasetamol didalam hati ... 14
Gambar 2.6 Apel ... 15
Gambar 2.7 Kandungan flavonoid dalam kulit apel ... 17
Gambar 2.8 Rumus bangun senyawa antioksidan ... 18
Gambar 3.1 Skema kerangka konsep ... 19
Gambar 4.1 Diagram alur penelitian ... 36
Gambar 5.1 Grafik hasil penelitian kadar SGOT ... 37
Gambar 5.2 Grafik hasil penelitian kadar SGPT ... 39
Gambar 5.3 Perbandingan hasil kadar SGOT dan SGPT ... 40
xiv
DAFTAR SINGKATAN
ADP : Adenosine Diphosphate ALT : Alanin aminotransferase AST : Aspartat aminotransferase ALP : Alkali fosfatase
CCl4 : Carbon tetrachloride
CYP450 : Enzim sitokrom P-450
EDTA : Ethylenediaminetetraacetic acid GSH/GPx : Glutathione; Glutathione peroxidase
IFCC : International Federation of Clinical Chemistry LDH : Lactate dehydrogenase
MDH : Malate dehydrogenase NaCl : Natrium Chlorida
NADH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate NAPQI : N-acetyl-p-benzoquinone imine
xv
DAFTAR LAMPIRAN
xvi
DAFTAR PUSTAKA
Amirudin Rifai, 2009, Fisiologi dan Biokimia Hati, In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi Idrus, et al, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid I edisi 5, InternaPublishing, jakarta, hal 415-419
Andy D, 2006, Pengaruh Ekstrak Andrographis paniculata (Sambiloto) terhadap Kadar Serum Glutamat Piruvat Transaminase (SGPT) Tikus wistar yang diinduksi Parasetamol, Karya Tulis Akhir, Universitas Diponegoro, Semarang.
Ariesta, 2007, Manfaat Kulit Apel Untuk Kesehatan, diakses pada tangaal 10 januari 2012, <http://www.herbal.web.id/2011/09/manfaat-kulit-apel-untuk-kesehatan.htm>l
Chinnici F. 2004. Radical Scavenging Activities of Peels and Pulps from cv. Golden Delicious Apples as Related to Their Phenolic Composition. J.Agric. Food Chem. 52(15): 4684-4689.
Davern TJ, 2006, Measurement of serum acetaminophen-protein adducts in patients with acute liver failure, Viewed 22 November 2011, < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16530510>.
Diaz, 2006, Efek Hepatoprotektif Ekstrak Etanol 50% Jamur Lingzhi (Ganoderma lucidum) pada Tikus Jantan yang diinduksi Parasetamol, Karya Tulis Akhir, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Surakarta. Dirjen POM, 1995, Universitas Sumatera Utara, Diakses pada tanggal 22
November 2011,
<http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/17748/4/Chapter%20II.p df>.
Doctorology.net, 2010, Diakses pada 22 November 2011, <http://doctorology.net/wp-content/uploads/2010/05/anatomi-hepar.jpg>. Dufour, et al, 2000, Laboratory guidelines for screening, diagnosis and
monitoring hepatic injury, Laboratory Medicine Practice Guidelines.. The National Academy of Clinical Biochemistry.
Freddy W dan Sulistia G, 2008, Farmakologi dan Terapi Edisi 4, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Goodman, L. S., & Gilman, A. 2007. Dasar Farmakologi Terapi. Vol. 1. Jakarta: EGC.
xvii
Guyton AC, Hall, 2007, Buku Ajar Fisiologi Kedokteran edisi 11, EGC, Jakarta. Huber G.M, Rupasinghe H.P.V, 2009, Phenolic Profiles and Antioxidant
Properties of Apple Skin Extracts, Journal Food and Science, 74, pp. 695
Jaenelle B, Liu R.H, 2004, Apple phytochemicals and their health benefits, nutritional jornal,5, pp. 1-15.
James LP, Mayeux PR, Hinson JA, (2003). Acetaminophen-induced hepatotoxicity, Drug Metab. Dispos., Vol. 31 No. 12, pp 1499–506. Jawi dkk, 2006, Efek Parasetamol Terhadap Kadar SGPT dan SGOT Darah
Mencit yang Diberi Alkohol Akut dan Alkohol Kronis, Jurnal Farmakologi FakultasKedokteran Universitas Udayana, Bali. Katzung, B. G. 2001. Basic and Clinical Pharmacology. Eight Edition,
International Edition. USA: LANGE.
Kedderis GL, 1996, Biochemical Basis of Hepatocellular Injury, Toxicology Pathology, Vol. 24, No. 1, pp 77-83.
Kemal Prihatman, 2000, Apel, diakses tanggal 12 januari 2012 <http://www.ristek.go.id>
Kimberly, 2003, Benefit of Apel, Todays Chemist at Works, Vol 10, viewed 10 December 2011, <http.tcawonline.org>
Kurt J, Jules, 2005, Toxic and Drug Induced Hepatitis, In : Harrison et al., Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th edn, McGraw-Hill, United States of America, pp. 1838-1844.
Kusumawati D, 2004, Bersahabat dengan Hewan Coba, UGM press, Yogyakarta. Laksmi, 2006, SGOT-SGPT pada hepatitis, Diakses 1 Oktober 2012, <
http://ummuauliya.multiply.com/reviews/item/27>.
Linawati Y, Apriyanto A, Susanti E, et al, 2000, Efek Hepatoprotektif Rebusan Herba Putri-Malu (Mimosa pigra, L.) pada Tikus Terangsang Parasetamol, Fakultas Farnasi Universitas Gajah Mada, Yogyakarta
Mayorita F, 2006, Efek Dekok Daun Sambiloto (Andrographis paniculata) terhadap Kadar SGOT dan SGPT pada Tikus Putih (Rattus novergicus strain wistar) yang Diinduksi dengan Karbon Tetraklorida (CCl4), Karya
Tulis Akhir, Universitas Muhammadiyah Malang, Malang.
xviii
Nurul, 2009, Fisiologi dan Biokimia Hati, In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi Idrus, et al, Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid I edisi 5, InternaPublishing, jakarta, hal 640-643
Purwanto, 2008, Pemeriksaan Laboratorium Fungsi Hati [online], diakses pada tanggal 2 november 2012, <http://meditamashare.blogspot.com/2008/06/ pemeriksaan-laboratorium-fungsi-hati.html>
Petti dan Lutfi, 2010, Khasiat Kulit Apel, diakses pada tanggal 13 januari 2012, <http://kosmo.vivanews.com/news/read/140018-khasiat_kulit_apel> Radityo. 2009. Penggunaan Anti-demam pada Anak, diakses pada tanggal 10
maret 2012. <http://www.gsk.com>
Rizkan, 2010, Anatomi Hati, diakses pada tanggal 22 November 2011, <http://www.rizkaan.com>
Sastrowardoyo dan Sudjarwo, 2004, Potensi Ekstrak Buah Mengkudu Sebagai Hepatoprotektor Pada Mencit yang Diberi Parasetamol, Jurnal Medika No.5 tahun 2004.
Setiadi, 2007, Anatomi & Fisiologi Manusia, Penerbit Graha Ilmu, Yogyakarta. Setyo, 2008, Pengaruh Pemberian Kunyit (Curcuma domestica) terhadap
Gambaran Histologi Hepar Mencit Balb/c yang Diberi Parasetamol, Karya Tulis Akhir, Diponegoro, Semarang.
Shane, 2008, The Apple Report, diakses pada tanggal 13 januari 2012 <http:/www.batlowapples.co>
Shills M.E. (ed). 2006. Modern Nutrition in Health and Disease 10th Edition. Lippincott William and Wilkins.
Sulaiman, A. 1997. Gastroenterology Hepatologi. CV. Sagung Seto. Jakarta. Hlm.58-59.
Supranto, J, 2007, Teknik Sampling Survey & Eksperimen, Rineka Cipta, Jakarta. Suryohudoyo, 2002, Kapita Selekta Ilmu Kedokteran Molekuler, CV Indomedika,
Jakarta
Syakur, 2012, Buah Apel, diakses pada tanggal 20 april 2012, <http:www.kesehatan123.com>
Sylvia, 2006, Patofisiologi Konsep Proses-Proses Penyakit Edisi 4, EGC,Jakarta. Widmann, F. K. 1995. Tinjauan Klinis atas Hasil Pemeriksaan Laboratorium.
Jakarta: EGC.
xix
Winarsi, 2011, Antioksidan Alami dan Radikal bebas, Penerbit Kanisius, Yogyakarta.
