STUDI BIOFARMASETIKA SEDIAAN MATA (OCULAR )

(1)

STUDI BIOFARMASETIKA

SEDIAAN MATA

(OCULAR )

1

(2)

• _{Anatomi saluran mata}

• _{Penetrasi okular}

• _{Ketersediaan hayati sediaan mata}

• _{Evaluasi sediaan}

Sediaan Mata -→ STERIL

2

(3)

Skema disposisi sediaan mata

(4)

ANATOMI SALURAN MATA

Mata terdiri atas 3 lapisan (arah luar-dalam) : lap. Serabut (sclera), lap. Vaskuler (choroidea), lap. Saraf dalam (retina)

(5)

Lap. Mata

Sclera : - bentukan buram, sedikit aliran darah

- berhubungan dgn permukaan posterior kelopak

mata (konjungtiva)

- daerah yg ditutupi sklera membentuk kantung konjungtiva → lokasi pengolesan sediaan

Choroidea : - aliran darah cukup (utk bola mata)

- makin dalam, struktur makin kompleks dan

lbh tipis; corpus ciliaris tersusun atas

musculus ciliaris, processus ciliaris

- terdpt pupil pd bag.anterior lap.sebelah dalam berupa lap.tipis dan berlubang ditengahnya

(6)

Lensa :

- cembung dan cekung

- bag.cembung-rangkap; tdk mendapt aliran darah dan saraf, bentuk jernih dan teratur, konsistensi seperti gel yg agak keras

Bagian lain :

Segmen anterior : anterior chamber dan posterior (wadah air mata) Air mata : - cairan spesifik yg dihasilkan processus ciliaris

- fungsi utk menjaga tekanan dalam okuler tetap ( 19 mm Hg) - dominan pd bag.posterior mata (sebagian besar bola mata)

(7)

Sistem lakrimal :

- menjaga kelicinan mata; melapisi kornea dgn cairan yg dihasilkan konjungtiva dan kljr.lakrimal

- cairan lakrimal; mengandung seny.lipid yg melindungi kornea dari penguapan dan sifatnya bipolar shg kontak cukup baik antara lakrimal (aqueous lemak)

- menetralkan efek sediaan mata

- pengeluaran air mata tergantung saraf simpatik Kornea :

- berperan dlm penyerapan obat

- tdd tumpukan jaringan saling berbeda, tanpa aliran darah - tebal bagian tengah ± 0,5 mm

(8)

Bagian kornea : Epitel :

- Penyusun kornea paling luar

- Bersifat lipofil, tdd lap.sel dgn tebal ± 10% tebal keseluruhan epitel

- Jika tjd luka, akan tjd regenerasi dan dlm waktu 24 jam permukaan kornea akan tertutupi sel baru (pembelahan sel konjungtiva perifer)

Stroma :

- Bersifat hidrofil, tebal 90% tebal kornea

- Tdd lembaran kolagen yg tersusun berjajar dan dipisahkan dari epitel oleh membran bowman (struktur tdk teratur)

(9)

a. Jalur sistemik

- melintasi epitel dari corpus ciliaris

- menembus dinding kapiler jar.penghubung di sktr iris

→ proses difusi dan sekresi; obat menembus kapiler dan menuju bag.dalam epitel

• Proses difusi : penembusan melintasi sel iris, obat keluar kapiler, melintas diantara sel konjungtiva utk mencapai anterior chamber

• Laju penembusan dan pencapaian target dipengaruhi : proses difusi, koof.partisi, derajat ionisasi, ukuran partikel

• Molekul lipofil mencapai cairan okuler lebih cepat

• Obat meninggalkan cairan okuler melalui; jalur peniadaan senyawa melalui celah fontana dan schlemm; jalur difusi melintasi membran lipid yg memisahkan cairan mata dari darah; jalur transport aktif

PENETRASI OKULER

(10)

b. Jalur topikal

- Efek lokal; absorbsi melalui kornea atau non kornea secara difusi

- Jalur penembusan; kornea dan konjungtiva

- Pemb.darah pd konjungitva sering mengalami pelebaran akibat iritasi (infksi oleh bhn asing/mekanik) → molekul obat memasuki peredaran darah ≈sistemik (tdk diharapkan)

- seny.kortikosteroid; menembus kornea sec.keseluruhan dan kemampuan penyempitan pemb.darah; peningkatan waktu kontak kornea-obat

- Laju penembusan kornea tergantung ; derajat ionisasi, koof.partisi zat aktif dlm lipid/air

- Perlintasan meningkat bila daya larut zat aktif dlm lemak meningkat dan disosiasi rendah

- Perlintasan pd stroma; lbh cepat utk seny.hidrofil

(11)

Desain sediaan yang berkualitas secara farmasetika :

• Menghantarkan zat aktif pada tempat yang dituju

• Menigkatkan rasio aktivitas lokal dibanding sistemik

• Mengurangi jumlah pemakaian dalam sehari

• Mudah digunakan (pemakaian sendiri)

• Tidak menimbulkan reaksi penolakan dari tubuh (rasa sakit atau gangguan lain)

• Dapat disimpan tanpa memerlukan kondisi yang khusus

• Zat aktif kompatibel dengan pengawet pada jumlah yang sesuai • Proses sterilisasi terjamin

• Terlindungi oleh hak paten (legitimasi produksi) mulai dari proses produksi dan

pengembangan pada R&D

BIOAVAILABILITAS SEDIAAN OKULER

(12)

Faktor yang mempengaruhi KH zat aktif :

• Faktor fisiologi

• Faktor fisika-kimia Faktor fisiologi

- Keadaan serta fungsi kornea dan konjungtiva

- Luka pd bag.epitel; meningkatkan permeabilitas jaringan dan mempengaruhi laju abs. zat aktif

- Keadaan luka dpt dipicu oleh; perbedaan pH, surfaktan, pemakaian berulang, sifat pembawa atau zat aktif

- Ikatan molekul obat dgn protein mata, kornea dan cairan mata dpt menyebabkan hilangnya aktivitas obat (penelitian oleh Mikkelsen dkk)

- Kandungan air mata = 0,7% protein (total), kornea (0,15%),kolagen (18,4%), cairan bola mata (protein 0,22%)

(13)

Faktor fisika-kimia

-

Karakteristik fisika kimia zat aktif

-

Proses pembuatan

Mempengaruhi ; toleransi mata thd obat, pengeluaran air mata,

permeabilitas epitel konjungtiva dan kornea

Meliputi ; tonisitas, pH, konsentrasi zat aktif, viskositas, surfaktan

(14)

• Tonisitas

- Tekanan osmotik air mata = 0,93% lar. NaCl (fisiologis)

- Konsentrasi NaCl 0,7-1,4%, tdk menyebabkan rasa sakit dan iritasi (menurut Trolle-Lassen); umumnya zat aktif dilarutkan dlm lar.NaCl 0,8-0,9% (pelarut lain dgn tonisitas sama ≈isotonis)

- Keadaan hipertonis lbh dpt diterima daripada hipotonis

- Tdk tjd peningkatan permeabilitas pd penggunaan NaCl 0,9-10%, namun keadaan hipotonik dpt meningkatkan permeabilitas kornea (by Maurice) - Konsentrasi zat aktif ≠hipertonis melebihi batas

- Resiko iritasi dpt berkurang krn pengenceran oleh air mata

(15)

• _pH

- pH ideal mata 7,4

- Jarang zat aktif memiliki kesatbilan dan kelarutan yg baik pd pH tsb - Kriteria stabilitas dlm batasan pH yg dpt dierima oleh mata

- Optimasi pH yg memenuhi syarat : satbilitas, toleransi, efektivitas

- Maurice : Larutan dapar fosfat isotonik pH 7,4-9,6 tdk menyebabkan iritasi

- Cairan lakrimal mempunyai sistem dapar pH 7,4 dan dpt mengubah derajat keasaman sediaan pH 3,5-10,5 dan kapasitas dapar yg rendah pd pH yg diterima

(16)

-

Bbrp penelitian berkaitan dgn hub.pH dan kemampuan mendapar

sed.mata, memberikan hasil berikut :

➢ sed.mata tdk dpt didapar diluar batas pH yg aman utk mata; pengecualian utk stabilitas dan pemakaian khusus

➢ _{efek “pre dapar”; penetesan awal sed. dgn dapar borat pH 9,2} memberikan efek yg cepat dan berlangsung lama (seny. Midriatik)

➢ adanya efek potensiasi akibat peningkatan pH cairan lakrimal stlh perlakuan awal

(17)

• _{Konsentrasi zat aktif}

-

Penembusan obat ≈proses difusi pasif

-

Laju penembusan ≈fungsi konsentrasi ; Hukum Fick I

misal : jika 1 tetes obat mata≈vol. 0,05-0,075 mL; 1 gtt akan

diencerkan oleh air mata 0,01 mL; keadaan ini tdk berlaku jik tjd

iritasi (obat meningkatkan pengeluaran cairan lakrimal)

- Hasil penelitian (Chrai dkk): aktivitas pilokarpin 100%-27,7% pd

vol.penetesan 5-75 μL (pd mata kelinci)

(18)

• Kekentalan

Tujuan penggunaan lar.pengental :

- air mata buatan

- pelicin utk lensa kontak

- meningkatkan kekentalan lar.obat

- memperpanjang waktu kontak sed.dgn kornea

- memperlambat proses difusi melintasi membran; penggunaan seny.makromolekul hidrofil (selulosa)

- metil selulosa; pembentukan kompleks misel yg dpt menjerat zat aktif, shg mengurangi konsentrasi zat aktif yg menembus atau terbtk ikatan hidrogen dgn intra molekuler

(19)

-

cont.: tjd peningkatan efek midriasis lar. Collyrium hematropin

dan efek miosis pilokarpin (dgn penambahan metil selulosa)

-

Kekentalan optimal lar.mata : 25-55 cP

-

Pemilihan pengental mengikuti kriteria : mudah disaring, tahan

saat sterilisasi, inkompatibilitas

-

Pengujian dibandingkan dgn lar. encer

(20)

• Surfaktan

- Fungsi : penurunan tegangan permukaan; dpt meningkatkan aksi terapeutik, misal. Seny.antimikroba gol.kationik (benzalkonium klorida, setil piridinium klorida)

- Efek utama : meningkatkan ketercampuran cairan obat dgn cairan lakrimal, memperluas permukaan epitel kornea, meningkatkan kontak obat-kornea/konjugntiva, meningkatkan penembusan dan penyerapan obat

- Persyaratan surfaktan : tdk mengiritasi, meningkatkan pengeluaran air mata, tdk merusak kornea

- Cont.: kationik, non inonik (lbh dpt diterima krn non iritasi)

(21)

-

Surfaktan;

kaitan

dgn HLB, penelitian oleh Maurice; tjd

peningkatan

penembusan

seny.Fluoresin

pd

HLB

16-17

penggunaan Tween 20-Brij 35;

-

Tween 20 : surfaktan non ionik paling baik sbg peningkat penetrasi

-

Penggunaan surfaktan : uji pendahuluan utk melihat kemungkinan

pembentukan kompleks atau interaksi dgn zat aktif (hanya obat

bebas yg dpt melintasi membran epite)l , penentuan konsentrasi

miselar, dan kemungkinan iritasi,

(22)

BENTUK SEDIAAN

Bentuk sediaan :

▪ Larutan ; dengan penambahan peningkat viskositas ▪ Suspensi

▪ _{Salep, gel}

▪ _{Sistem penghantaran modifikasi; softlens, Ocusert (Opthalmic disc);} disisipkan pada mata berupa lempengan kecil, hidrokoloid (gelatin/kolagen), untuk obat yang tdk mudah menguap

Bentuk sediaan ≈lama kontak

- salep; kontak lebih lama (24 jam) - larutan dlm minyak ; kontak 1 jam - emulsi a/m; kontak 2-3 jam

(23)

Pertimbangan formulasi

:

- Salep : harus mencapai permukaan kornea dan konjungtiva secara merata stlh pemakaian (bantuan kedipan kelopak mata), →

pertimbangan berikut : sifat

rheologi, lebur pd suhu permukaan mata (32,9⁰C), sifat hidrofil (mudah

tercampur/emulsi dgn cairan lakrimal)

Faktor yg mempengaruhi penetrasi : tebal lapisan yg terbentuk , juml.

dan kapasitas pengolesan

- Suspensi ; penetrasi dipengaruhi : ukuran partikel (pengurangan ukuran

partikel dpt meningkatkan penetrasi →peningkatan terapetik)

(24)

EVALUASI SEDIAAN MATA

• _{Metode in vitro ;}

- menggambarkan pelepasan zat aktif,

- tdk spesifik utk semua sediaan

- berkaitan dgn teknik difusi dlm medium gel/agar/cairan dlm

melintasi membran

-menggunakan membran spt kornea; perlintasan spesifik ,

penyerapan konjungtiva, dpt ditetapkan kinetika proses transport

(25)

• _{Metode in vivo}

- uji farmakologi, pengukuran konsentrasi dlm cairan

mata

-

keuntungan;

mengikuti

keadaan

fisiologi

penetrasi

(kontak, sekresi cairan lakrimal,pengaliran darah)

-

kesulitan ; tdk mempu menentukan kinetika

penetrasi dan

tdk reprodusibel utk setiap subjek

(26)

Pengembangan sediaan

• _{Modifikasi sistem penghantaran} • Pengembangan formulasi

Permasalahan :

▪ Keterbatasan dosis

▪ _{Waktu kontak yang singkat dan adanya barier yang berlapis (hanya} efektif pada bagian eksternal dan sedikit bagian anterior)

▪ _{Jumlah obat yang berpenetrasi tergantung penegenceran oleh air mata} dan kecepatan pengeluaran obat oleh air mata

(27)

Pengembangan sediaan mata dari sistem konvensional ke arah

sistem yang baru memerlukan waktu yang cukup lama, karena

bbrp kondisi :

• Adanya persyaratan tertentu dalam formula, seperti sterilitas, tdk toksik lokal, kemudahan dalam pencampuran dan perlunya pemakaian pengawet utk multi dosis serta ketentuan lain

• Jumlah penderita tidak terlalu banyak, karenanya dibutuhkan sediaan yang memiliki keuntungan terapetik yang lebih besar dibanding sediaan konvensional (suspensi/larutan biasa); adanya pengembangan formula

(28)

Pengembangan Formula ; meliputi :

• Optimasi pelepasan zat aktif dan penghantaran

• Mengurangi pengeluaran zat aktif akibat aliran air mata

→ Sediaan perlepasan terkendali Persyaratan :

- menyenangkan

- mudah digunakan

- tidak mengganggu penglihatan dan permeabilitas oksigen

- kinetika pelepasan reprodusibel

- dapat digunakan untuk berbagai jenis obat

- steril, stabil dan mudah dibuat

28

(29)

Sistem :

• _Erodibel;

- ocusert : salep mata diletakkan dalam dua lapisan membran yang mengatur difusi dengan kecepatan orde nol

- ITS (implants Therapeutic Soluble) atau SODI (Soluble Ocular Drug Insert) , berupa lempengan polimer jenis poliakrilamida yang dibacam dengan zat aktif

• _{Non erodibel;}

- softlens : lensa hidrogel yang hidrofil, lunak dengan pengembangan terbatas, mengandung zat aktif yang dibuat dengan proses dibacam

(30)

skema sediaan

Pelepasan obat dikontrol oleh membran polimer

Drug reservoir

Pilocarpine-core Reservoir

White ring;

(titanium dioksida)

sbg batasan utk menempatkan sistem

30

(31)

(32)

(33)

Mekanisme pelepasan zat aktif :

Molekul zat aktif (pilokarpin) terlarut dalam cairan mata, pelepasan dikontrol oleh membran(orde nol) berdifusi pada permukaan kornea absorpsi

Bioavailabilitas sediaan dipengaruhi faktor :

• Adanya cairan lakrimal pada bagian cul-de-sac mengencerkan larutan obat yang ditanamkan pada precorneal, serta aliran masuk dan keluar cairan dapat menyebabkan kehilangan obat secara signifikan

• Substansi yang terdapat dalam cairan mata seperti protein, dapat berinteraksi atau menguraikan obat keika berada pada bagian okuler

• Penyerapan yang produktif/non produktif dari obat yang dioleskan pada berbagai daerah jaringan mata, terutama kornea dan konjungtiva

(34)

Modifikasi Sediaan dengan pelepasan terkendali

A. Larutan dengan peningkat viskositas - larutan kental; hidogel

- penambahan hidrokoloid pada larutan air

- pemberian gel ~ salep (kurang nyaman dibanding larutan), dan keberadaan lebih lama - secara farmasetika, tdk ada batasan yang jelas antara larutan sangat pekat dan gel

- polimer yang digunakan; turunan selulosa, karbomer, polisakarida

- perubahan pH, suhu dan bentuk ionik dapat mempengaruhi perubahan bentuk larutan menjadi gel pada saluran konjungtiva

B. Sistem dispersi

- bentuk liposom, nanopartikel, nanokapsul

- isu utama sistem penghantaran adalah mengenai koofisien perlintasan yaitu berapa jumlah zat aktif yang terdapat pada produk akhir, stabilitas dan waktu paruh, toleransi pemakaian, surfaktan dan proses sterilisasi

- teknologinya belum bisa ditetapkan

34

(35)

C. Penyisipan (Insert)

- formulasi sudah cukup lama dan establish

- memiliki kelemahan ; - ketidaksesuaian sediaan untuk pasien, terutama usia lanjut karena susah saat disisipkan dan timbulnya sensasi asing dari tubuh

- bentuk implant; pemakaian dengan merobek jaringan mata melalui tindakan operasi Pengembangan :

✓ Bioadhesif Opthalmic Drug Insert (BODI)

✓ Gelfoam ( bentuk gelatin yang mudah diserap); disisipkan pada konjungtiva dalam btk

lempengan tipis yang telah ditanami zat aktif

✓ Novel Ocular Delivery System (NODS)

- insert with handle - mucoadhesif

- intraocular implants

- nanopartikel, liposom, nanokapsul - microemulsion

- sprays

✓ _{iontophoresis}