Peran Long Non Coding RNA (lncRNA) sebagai Emerging Non
Coding RNA dalam Epigenetik
1
I Gusti Kamasan Nyoman Arijana
1
Department of Histology, Faculty of Medicine Udayana University, Denpasar-Indonesia
Abstrak: Tinjauan pustaka ini membahas tentang peran lncRNA sebagai emerging ncRNA yang mempunyai peran dalam epigenetik sistem sel mamalia termasuk sistem perkembangan dan sistem imun alamiah dan adaptif.
Keywords: epigenetik;
ncRNA;
lncRNA;
genomic imprinting; sistem imunPENDAHULUAN
Penelitian menggunakan genome-wide
transcriptome mengungkapkan bahwa
sebagian besar dari hasil transkripsi tidak mengkode protein dan produk proses transkripsi ini disebut dengan ncRNA (non
coding RNA. Studi terbaru memperlihatkan
bahwa ncRNA tersebut mempunyai fungsi sebagai regulator. Jenis ncRNA yang lebih dahulu diketahui adalah microRNA (miRNA), small interfering RNA (siRNA) dan
piwi-interacting RNA (piRNA). Jenis ncRNA yang
baru ditemukan adalah long non coding RNA (lncRNA) (Lee et al., 2012).
Long non coding RNA adalah transkrip
yang mempunyai panjang lebih dari 200 nukleotida namun tidak mengkode suatu protein. Long non coding RNA mempunyai implikasi terhadap proses perkembangan, kanker, genomic imprinting dan perkembangan terkini ternyata lncRNA mempunyai peran penting sebagai regulator dalam sistem imun alamiah maupun adaptif (Mao et al., 2015). Yang lebih menarik ternyata gen yang mengkode lncRNA jumlahnya dua kali lebih banyak dari gen yang mengkode protein yaitu sekitar 21.313 dan 58.648 (Kanduri, 2016). Mekanisme lncRNA mengatur ekspresi gen dapat melalui level transkripsi (transcriptional
silencing) maupun post-transkripsi. Proses transcriptional silencing melibatkan modifikasi
kompleks kromatin seperti PRC2 dan G9a
sedangkan pada post-transkripsi bekerja
dengan meregulasi Staul-mediated RNA decay atau bertindak sebagai sponge untuk miRNA (Kanduri, 2016).
Address of Correspondence: I G K Nyoman Arijana
Department of Histology, Faculty of Medicine Udayana University, Denpasar-Bali
email: nyomanarijana@yahoo.com
KLASIFIKASI lncRNA
Klasifikasi lncRNA berdasarkan kedekatan lokasi dengan gen adalah (1) exonic
sense (overlapping dengan exon gen pada untai
yang sama) (2) intronic sense (hanya overlapping dengan intron gen pada untai yang sama) (3) antisense (overlapping dengan gen pada untai yang berlawanan) (4) bidirectional (terletak pada jarak sampai 1 kb dari
trsnscription start site-TSS dan pada untai yang
berlawanan) (5) intergenic (tidak overlapping dengan gen dan selain bidirectional) (Gambar 1). Distribusi lncRNA sebagai berikut exonic
sense (4,9%), intronic sense (2,8%), antisense
(40,4%), bidirectional (22,5%), intergenic (29,3%)(Mao et al., 2015).
PERAN lncRNA DALAM GENOMIC IMPRINTING
Pada mamalia selama fase awal gametogenesis sebanyak 1% dari gen pengkode protein mengalami penandaan epigenetik sehingga ekspresinya khas sesuai dengan spesifik asal orang tuanya (parental origin). Keadaan ini yang kemudian disebut dengan
Genomic imprinting dan gen-gen yang
mengalami genomic imprinting sering
berlokasi dalam suatu klaster dengan ukuran bervariasi dari beberapa ribu sampai tiga juta
nukleotida. Klaster genomic imprinting
setidaknya mengandung satu sampai dua lncRNA dan ekspresi lncRNA tersebut berbanding terbalik dengan ekspresi gen pengkode protein pasangannya. Promoter lncRNA terletak pada daerah yang disebut
Differentially Methylated Region (DMR) dan
DMR juga dikenal dengan nama imprinting
control region (ICR) (Kanduri, 2016).
Pada genomic imprinting sampai saat ini diketahui hanya intronic sense yang tidak memiliki peranan. Diantaranya yang sudah diketahui memiliki peran dan fungsi adalah lncRNA intergenic H19. Gen H19 mengkode lncRNA sepanjang 2,3 kb dan hanya diekspresikan oleh alel maternal sedangkan pada alel paternal terjadi metilasi pada promoternya. Gen H19 juga merupakan bagian dari imprinted gene network (IGN) yang terdiri dari 16 gen imprinting yang berekspresi bersama-sama termasuk Igf2, Igf2r, dan
Cdkn1c. Studi-studi menunjukkan lncRNA H19 mengontrol pertumbuhan embrionik
melalui regulasi epigentik dari anggota IGN.
H19 juga diekspresikan sangat banyak saat fase
embriogenesis namun sebaliknya diekspresikan sedikit setelah lahir kecuali pada jaringan otot. Studi ini juga menunjukkan efek pro dan anti-miogenik dari H19 dimana lncRNA-H19 bertindak sebagai competing endogenous RNA (CeRNA) untuk mengontrol jumlah let-7. Studi lainnya menunjukkan H19 bertindak sebagai
scaffold untuk RNA processing protein K homolog-type splicing regulatory protein
(KSRP) dan selanjutnya memfasilitasi interaksi antara eksosome dan transkrip seperti miogenin. Hal ini dapat dikatakan
lncRNA-H19 meningkatkan degradasi miogenin untuk
merestriksi diferensiasi sel punca mesenkim menjadi sel otot (Gambar 2). Studi lain juga
menunjukkan fungsi pro-miogenik H19 yang dimediasi oleh miR-675-3p dan miR-675-5p yang diproses dari ekson 1 transkrip H19. (Guttman et al., 2009)
PERAN lncRNA DALAM SISTEM IMUN
Sistem imun alamiah dan adaptif dipengaruhi oleh lncRNA sebagai salah satu regulatornya. Berbagai studi menunjukkan peran lncRNA sebagai regulator pada system imun seperti
penelitian oleh Guttman et al. (2009)
menemukan bahwa sel dendritik CD11c+ menghasilkan ribuan jenis lncRNA saat distimulasi oleh lipopolisakarida (LPS) (Guttman et al., 2009). Lipopolisakarida akan dikenali oleh tubuh melalui TLR4 (Toll-like
receptor) dan stimulasi TLR4 oleh LPS ini akan
mengaktifkan factor transkripsi seperti
interferon regulatory factors (IRFs), nuclear
factor kappaB (NF-κB) and activator protein 1
(AP-1). Signal TLR juga akan menginduksi lncRNA salah satunya lncRNA-Cox2 yang kemudian dapat bertindak sebagai repressor
ataupun activator gen. Studi terbaru
memperlihatkan stimulasi LPS pada
bone-marrow derived macrophage dapat
meningkatkan ekspresi lncRNA seperti
lncRNA-Nfkb2 dan lncRNA-Rel serta juga meningkatkan ekspresi gen-gen pengkode protein yang krusial dalam sistem imun di sekitar lncRNA tersebut (Mao et al., 2015).
SIMPULAN
Peran lncRNA sebagai emerging ncRNA dalam sistem perkembangan dan sistem imun sel mamalia sangatlah penting.
ACKNOWLEDGEMENT
Gambar 2. Skema Fungsi Pro dan Anti Miogenik lncRNA H19 (Kanduri, 2016).
Mekanisme insulator kromatin meregulasi parental origin lncRNA H19 dengan mengontrol aktivitas
downstream enhancer. lncRNA yang terekspresi maternal mengontrol differensiasi miogenik dengan
REFERENCES
Guttman, M., Amit, I., Garber, M., French, C., Lin, M.F., Feldser, D., Huarte, M., Zuk, O., Carey, B.W., Cassady, J.P., Cabili, M.N., Jaenisch, R., Mikkelsen, T.S., Jacks, T., Hacohen, N., Bernstein, B.E., Kellis, M., Regev, A., Rinn, J.L. & Lander, E.S. (2009) Chromatin signature reveals over a thousand highly conserved large non-coding RNAs in mammals. Nature, 458, 223-227.
Kanduri, C. (2016) Long noncoding RNAs: Lessons from genomic imprinting.
Biochimica et biophysica acta, 1859,
102-111.
Lee, T.L., Xiao, A. & Rennert, O.M. (2012) Identification of novel long noncoding RNA transcripts in male germ cells.
Methods Mol Biol, 825, 105-114.
