PENDAHULUAN
Tulang merupakan jaringan biologik, yang hidup dan memerlukan vaskularisasi untuk suport nutrisinya, mampu melakukan fungsi mekanis, kuat, kaku tetapi rapuh bisa patah, baik dalam bentuk fraktur atau fissur dan mampu melakukan regenerasi.
Fraktur merupakan fenomena di mana terjadi : a. Hilangnya kontinuitas tulang.
b. Kerusakan soft tissue.
c. Gangguan pada supply darah.
d. Degenerasi tulang atau nekrosis tulang.
Respons biologik terhadap fraktur tulang meliputi proses induksi dan konduksi dalam reparasi dan regenerasi tulang dengan latar belakang biologi molekuler yang rumit sebagai underlying process.
Reparasi atau regenerasi tulang sedikit berbeda dengan reparasi jaringan pengikat ( soft tissue / fibrous tissue ). Tulang mampu sembuh tanpa meninggalkan jaringan parut ( scar tissue ).
Respons biologik pada penyembuhan fraktur tulang, meliputi pentahapan : a. Tahap kerusakan jaringan dan haematoma
b. Inflamasi dan proliferasi seluler c. Reparasi dan pembentukan callus d. Konsolidasi
e. Remodeling [4,5]
Pentahapan ini ternyata overlapping satu dengan lainnya.
Dalam kepustakaan lain terutama dari internet, bone healing hanya dibuat tiga tahap.
a. Tahap kerusakan jaringan dan haematoma bersama tahap inflamasi dan proliferasi sel,dijadikan tahap inflamasi
b. Tahap reparasi dan pembentukan callus bersama tahap konsolidasi dijadikan tahap reparasi
c. Yang ketiga tahap remodelling.
1. TAHAP KERUSAKAN JARINGAN DAN HAEMATOMA :
Pada tahap ini fraktur akan menyebabkan rusaknya vaskular yang mensuplai tulang dan menyebabkan terjadinya hematom. Vaskularisasi keujung-ujung fraktura menjadi tak memadai. Hal ini mengakibatkan degenerasi dan nekrosis ujung-ujung fraktur ( sekitar 1-2 mm ). Proses ini terjadi 24 jam post fraktur dan berlanjut sampai 2-4 hari.[4,5]
Adanya hematom menyebabkan MHC sel yang rusak (degenerasi dan nekrosis) berubah menjadi antigen. Hal ini menyebabkan terbentuknya reaksi imun . Sel-sel radang migrasi ke arah fraktur. Terbentuk sitokin dan mediator lainnya, sebagai persiapan absorbsi haematoma atau jaringan nekrotik dan revaskularisasi . Tetapi juga overlapping dengan persiapan proses peradangan.[4,5,6,55,62]
PATOBIOLOGI TAHAP KERUSAKAN JARINGAN DAN HAEMATOMA
Fraktur akan menyebabkan rusaknya vaskuler di tempat fraktur. Perdarahan itu terjadi akibat ekstravasasi darah. Perdarahan bisa berasal dari tulang (dari vaskuler intra canalis Haversi atau canalis Volksmann ) , bisa dari periosteal / endosteal, bisa dari medulla osseum bahkan bisa dari jaringan sekitar patahan tulang. Hal ini menyebabkan terjadinya haematoma.[4,5]
Tekanan dan pergeseran di daerah fraktur, menyebabkan banyak trombosit yang pecah, keluar protrombin. Protrombin ini akan bercampur dengan tromboplastin yang keluar dari jaringan pengikat, akan membentuk trombin. Trombin akibat pengaruh fibrinogen akan membentuk fibrin. Fibrin berupa benang-benang jala yang akan menjala corpusculum sanguinis ( eritrosit,lekosit,trombosit ) menjadi bekuan darah. Di sisi lain, akibat pecahnya vaskuler , nutrisi pada ujung fraktur menjadi terganggu, sangat kurang dan akhirnya iskhemik. Hal ini menyebabkan terjadinya proses degenerasi atau nekrosis tulang di ujung ujung fraktur ( sekitar 1-2 mm), proses ini terjadi 24 jam post traumatik, terjadi awal kematian osteocytes di lacuna tulang dan berlanjut sampai 2-4 hari
Perdarahan sendiri setelah 24 jam terjadi minimalisasi ekstravasasi darah di tempat fraktur.[4,5,62]
Nekrosis tulang ( juga jaringan pengikat perivaskuler ), akan menyebabkan terjadinya perubahan substansi jaringan hidup menjadi substansi jaringan yang rusak, degeneratif, nekrosis dan terjadi perubahan substansi biokimianya.
MHC ( major histocompatibilitas ) sel diproduksi oleh gen 6.p. 25.1 dan gen 6.p.25.3. MHC merupakan self-antigenitas spesifik sel yang oleh sistem imun tubuh dinilai sebagai "Self antigenic" , tidak menyebabkan terjadinya reaksi imun. Tetapi dengan proses degenerasi atau nekrosis dan tidak bekerjanya gen yang membuat MHC, biokimia MHC berubah, menjadi bersifat asing dipandang oleh sistem imun tubuh. "True antigenic" jaringan rusak ( degenerasi / nekrosis) terjadi. Hal ini mendorong sel APC ( antigen presenting cell ), sel makrofag yang berfungsi sebagai spionase melihat jaringan nekrotik sebagai antigen, bereaksi sitotropik dengan antigen. Sel APC lalu mengirimkan signal sitokin ( interleukin-l dan interleukin 6 ) untuk menginduksi sel limfosit-T helper. Hal ini menyebabkan reaksi imun terbentuk [6,41,46,55,62]
Induksi interleukin-1 pada sel limfosit-T helper ( CD-4 cell ), menyebabkan sel T helper memproduksi berbagai macam sitokin.
a. GMCSF (granulocyte monocyte colony stimulating factor) menyebabkan migrasi lekosit dan makrofag bergerak ke arah tempat fraktur tulang.
b. MCSF (makcrophage colony stimulating factor) menyebabkan migrasi makrofag ke tempat fraktur.
c. Interleukin-l membawa stimulasi sel-sel imunosit (granular leucocyte, limfosit, monosit,makrofag, K-sel ) ke tempat fraktur.
d. Interleukin-6 juga berfungsi menarik sel-sel radang bergerak khemotaksis ke daerah fraktur.
[17,28,32,62]
Khemotaksis sel-sel radang dan mastosit menuju ke tempat nekrotik / hematom, terutama limfosit T sitotoksik ( CD-8 ) dan sel makrofag untuk melisiskan jaringan nekrotik dan hematom , lalu di fagosit oleh sel makrofag sebagai usaha pembersihan.[26,46]
Kecuali itu, mempersiapkan sel-sel radang di bantu mediator-mediator radang untuk membuat persiapan tahap II : proses peradangan.
Proses ini sesungguhnya telah terjadi sekitar 2 - 5 jam post fraktur.
Reaksi imun berlanjut, sel limfosit-T helper ( sel CD-4 ) memproduksi berbagai sitokin
a. Interleukin-2, interleukin-4 akan meningkatkan proliferasi sel-sel radang.
b. Interleukin-5 , memberikan konduksi pada limfosit B mengalami transfer menjadi sel plasma yang spesialis membuat antibody ( Ab ) dan Imunoglobulin ( Ig ). Interleukin-5 juga mampu menginduksi sel mastosit atau basofil, mengalami dominasi reseptor degranulasi, hingga pacuan antigen, alergen, mutagen, foreign body akan menyebabkan mastosit mengeluarkan mediator vaso-aktif amin yang berfungsi mensuport proses inflamasi.Dalam tahap-tahap bone healing selanjutnya interleukin-5 bisa mengiduksi pula sel
mesenkhimal berubah jadi fibroblas,osteoblas,khondroblas, osteoklas, makrofag, bahkan mentransfer monosit jadi makrofag. [17,28,62,64]
2. TAHAP INFLAMASI DAN PROLIFERASI SEL
Tahap inflamasi ini terjadi overlapping dengan proses-proses yang terjadi pada tahap kerusakan jaringan dan haematom.
Tahap inflamasi berkaitan dengan proses-proses :
a. membuat proses pembersihan jaringan nekrotik dan hematom b. membuat proses peradangan
c. mempersiapkan proses reparasi.
Migrasi khemotaksis sel-sel inflamasi ke daerah fraktur, daerah nekrosis dan hematoma, dipacu oleh berbagai sitokin ( GMCSF, MCSF, Interleukin-1, interleukin-6 ) dan antibodi ( khemo-attractan ). Jaringan yang dipenuhi oleh sel-sel inflamasi bertujuan untuk proses pembersihan proses nekrotik dan hematom.[17,28,64]
Di samping itu, jaringan yang dipenuhi oleh sel-sel radang, akan membuat proses peradangan . Hal ini dipacu oleh sitokin ( interleukin-4 dan interleukin - 10 ), oleh antibodi ( prostaglandin ) dan vaso-aktif amin. Persiapan proses reparasi di pacu oleh berbagai growth factor, BMP, interleukin-5 , interleukin-2, l-arginin, metaloproteinase I ( angiopoetin ) dan metaloproteinase II. Oleh karena itu tahap inflamasi overlapping dengan tahap kerusakan jaringan dan hematoma. Demikian pula antara tahap inflamasi dan proliferasi jaringan overlapping dengan tahap reparasi dan pembentukan callus. [28,42,47,54]
PATOBIOLOGIK PROSES INFLAMASI
Terjadilah fenomena biologik sebagai berikut :
a. Berbagai mediator radang, baik yang berasal dari sel-sel imunosit ( GMCSF, MCSF, interleukin-l, interleukin-6, ) , komponen antibodi
( chemo-attractan ), Insulin derived chemo-attractan bagian dari IGF (insuline growth factor ), menyebabkan terjadinya khemotaksis sel-sel radang dan mastosit ke daerah nekrotik dan hematoma. Sel makrofag akan mengeluarkan ensim proteolitik yang kuat ( TNF ) untuk melisiskan jaringan nekrotik dan haematoma.TNF juga di produksi oleh sel-T CD-4, dan kelak saat tahap remodelling di produksi pula oleh osteoklas.Mekanisme lisis juga dilakukan limfosit-T sitotoksik ( sel CD-8 ), yang memproduksi limfotoksin yang bersifat proteolisis.Debris nekrotik dan hematom ini di fagositosis oleh sel makrofag, dilumatkan lagi di lisosoma sel dengan ensim lisosim. Hal ini dilakukan selama 48 jam post fraktur.[17,47,62]
b. Sitokin ( interleukin-4 dan interleukin-10 ) , komponen antibodi ( prostaglandin ) dan vasoaktif amin ( prostaglandin, kinin,kalleikrin, bradykinin, anaphylatoxin, serotonin, histamin, leukotrin) juga di daerah fraktur. Akan membuat mekanisme peradangan. Semuanya akan membuat vasodilatasi, hiperpermiabilitas vaskuler, hingga transudat, fibrinogen, corpusculum sanguinis ( eritrosit, lekosit, trombosit ) mengalami ekstravasasi. Eksudat berbentuk. Jaringan menjadi bengkak (tumor). Tekanan pada reseptor-reseptor syaraf sensorik meninggi ( dolor), Vasodilatasi menyebabkan darah banyak mengalir di daerah radang ( rubor,calor) dan akhirnya kontrol fungsi daerah lesi tsb menjadi sulit ( fungsio lesa ) Proses inflamasi terbentuk.
c. Disamping itu, terbentuklah berbagai substansi sebagai persiapan reparasi jaringan yang rusak :
c.1 Kerusakan jaringan akan memberikan informasi balik pada gen 22.p.72 dan 22.p.92 sel yang masih hidup di sekitar fraktur untuk memproduksi metalloproteinase l , dalam hal ini berupa angiopoetin, suatu mediator yang berfungsi untuk pemacuan pertumbuhan vaskuler baru.Revaskularisasi ini membantu resorpsi haematoma dan debris. Proses pembersihan lapisan
yang nekrotik ini dapat dilihat dalam 2-4 hari. Revaskularisasi juga membantu menyiapkan nutrisi yang adekuat bagi proses reparasi jaringan
c.2. Gen22.p.72 dan gen 22.p.92 juga menghasilkan metalloproteinase III, dalam hal ini sebagai BMP ( bone morphologic protein) yang berupa non collagenous protein sebagai faktor transfer pada sel-sel pluripoten mesenchymal berubah menjadi osteoblast yang harus diikuti oksigenasi yg baik. Bila oksigenasinya sedikit kurang, sel-sel pluripoten Mesenkhimal akan berubah menjadi chondroblast, Oksigenasi yang tinggi, sel-sel mesenchymal akan menjadi fibroblast Mekanisme transfer sel bisa pula dilakukan oleh interleukin-5.[6,36,38,41,47,55]
c.3 Dalam proses peradangan terjadi informasi umpan balik, sel -sel mensekresi mediator-mediator untuk mempersiapkan tahap reparasi dan pembentukan callus selanjutnya. Mediator mediator itu adalah:
c.3.1. TGF-beta ( Transforming growth factor beta ) yang merupakan kelompok hormonal yang mampu menstimuli sel-sel mesenkhimal untuk memproduksi collagen tipe II dan proteoglycan sebagai bagian dari callus. Kelompok growth hormone TGF-beta ini meliputi :
c.3.1.1 Insuline like growth factor (IGF), berasal dari pancreas, berfungsi untuk sintesa matrix cartilago, proliferasi seluler dan stimulasi colagen tipe II ( yang berada di tulang ). c.3.1.2 Platelet derived growth factor (PDGF),
berasal dari trombosit, untuk proliferasi sel-sel, chemo-attractant sel-sel radang ke daerah fraktur
c.3.1.3 Epidermal growth factor (EGF), berasal dari epidermis untuk membantu proliferasi sel epidermis di tempat lesi.
c.3.1.4 Fibroblast growth factor (FGF), berasal dari fibroblas berfungsi untuk menstimulasi proliferasi sel fibroblas
c.3.2. Juga berbagai mediator seperti extracellular matrix protein enzym, chemo-attractan, ensim proteolitik, ensim inhibitor berpengaruh terhadap transfer sel mesenkhimal .
[46,52,28,54,62]
c.4. Sitokin khusus yang dibentuk oleh sel-T CD-4, yakni Interleukin-5 , mempunyai peran yang penting dalam proses inflamasi :
C.4.1. mampu mentransfer limfosit B menjadi sel plasma, khusus pembuat antibodi (Ab) dan imunoglobulin (Ig) yang berperan dalam proses chemo-attractan proses khemotaksis dan inflamasi
c.4.2. Mampu membuat transformasi sel, mampu mening katkan pengaruh pada sel endotel vaskuler agar ekstraselularisasi nutrisi sesuai dengan pentahapan healing process. Caranya dengan inhibisi pada reseptor AT-1 dan stimulasi pada reseptor AT-2 endotel
c.4.3. Memacu sel mastosit untuk mendominasi reseptor degranulasi, sehingga pacuan pada reseptor tsb menyebabkan mastosi mengalami prosest degranulasi memproduksi vaso-aktif amin, yang berperan dalam proses peradangan
c.4.4. Mampu melakukan mekanisme transfer sel-sel mesenkhimal menjadi fibroblas, atau osteoblas atau
khondroblas. Bahkan mampu membuat sel makrofag tidak melalui monosit, tetapi langsung menjadi makrofag atau osteoklas.
c.4.5. Interleukin-5 juga bisa mentransfer monosit jadi sel makrofag, monosit jadi sel osteoklas atau sel makrofag jadi sel osteoklas sesuai dengan kebutuhan
[32,36,62]
3. REAKSI REPARASI DAN PEMBENTUKAN CALLUS
Tahap inflamasi dan tahap reparasi / pembentukan callus overlapping dengan tahap inflamasi dan proliferasi sel, tetapi juga overlapping dengan tahap konsolidasi. Awal reparasi, haematoma sebagai lingkungan yang baik untuk reparasi. Sel-sel pluripoten mesenkhimal migrasi ke daerah hematoma. Sel-sel ini menstransfer diri menjadi fibroblas, bisa chondroblas, bisa osteoblas. Bahkan sel-sel mesenkhimal, chondroblas, osteoblas dan fibroblas ini memproduksi matrix mucopolisacharida yang bersifat cair viscous. Sementara itu terjadi pertumbuhan vaskuler baru, revaskularisasi, yang berasal dari vaskuler periosteal, endosteal akibat adanya angiopoetin. Di samping membuat mucopolisacharida, chondroblas membuat matrix cartilagineus ( terdiri dari air, aminoglycan, proteoglycan, collagen II, fibroprotein ), dan fibroblas membuat fibrous-matrix, yang terdiri dari collagen III, glucos amnio glycan, fibroprotein Osteoblas membuat osteoid-matrix.. Matrix mucopolisacharida, collagen tipe I,II,III, proteoglycan, aminoglycan, glucos aminoglycan, fibro-protein dan vaskularisasi baru membentuk matrix callus ( terjadi beberapa hari sampai satu minggu. ) Mucopolisacharida lalu menurun jumlahnya sampai beberapa minggu.Collagen III ( dibentuk oleh fibroblas ) beberapa hari sampai l minggu.Segera diikuti proses mineralisasi ( terjadi beberapa hari, meningkat lambat sampai berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun. Tampak paling awal di proses enkhondral. Secara radiologik tampak
dalam 1-3 minggu Akibatnya callus tsb makin pekat, keras, lebih mantap dalam memfiksasi fraktur. Gerakan ujung-ujung fraktur makin berlurang. Mineralisasi bisa terjadi beberapa hari ( sekitar 1 minggu ) setelah fraktur tetapi berjalan sampai berbulan-bulan. [34,35,36,60]
PATOBIOLOGI PROSES REPARASI DAN PEMBENTUKAN CALLUS 1. Migrasi sel-sel pluripoten mesenchymal ke daerah hematoma, di pacu oleh mediator-mediator. Sel-sel mesenkhimal ini mengalami proliferasi di periosteum sekitar 16 Sampai dengan 32 jam. Di endosteal terjadi sekitar beberapa minggu.
Mediator yang mempengaruhi sebagai berikut : a. Imunosit : Terutama limfosit T helper, yakni
a.l. GMCSF ( granulocyte monocyte colony stimulating factor) yang memacu khemotaksis sel-sel mesenkhimal pula
a.2 MCSF ( macrophag colony stimulating factor ), juga bisa memacu khemotaksis sel-=sel mesenkhimal
a.3. interleukin-1 , produk sel APC ( antigen persenting cell yakni makrofag yang berfungsi sebagai spionase untuk mendeteksi antigen ), mampu menggerakkan khemotaksis pada sel-sel mesenkhimal.
a.4 Interleukin-6, produk dari sel APC dan sel limfosit-T helper II memacu khemotaksis pula.
b. Dari antibodi yang diproduksi oleh sel plasma, terutama antibodi yang memberikan mekanisme khemotaksis tetapi ternyata limfosit B dan sel makrofag bisa pula membuat antibodi penggerak khemotaksis sel.
c. Dari vaso-aktif amin produk degranulasi mastosit, terutama vaso -aktif amin yang mendukung proses peradangan mampu pula mensuport khemotaksis sel pula.
d. PDGF ( Platelet derived growth factor ) yang di produksi oleh trombosit untuk proliferasi sel, tetapi juga bersifat chemo-attractan yang mampu mendukung khemotaksis sel.
[7,9,17,18,28,54]
2. Substrat interseluler dalam proses kerusakan atau peradangan, akan memberikan informasi pada reseptor beta sel-sel yang masih hidup, diterima oleh gen / C-DNA 22.p 72 dan 22.p.92, untuk memberikan proses reprogramming membuat metalloproteinase ( I, II, III, IV ). Metalloproteinase I berupa angiopoetin, yang berfungsi untuk membuat re-vaskularisasi. Respon ini terjadi di periosteum dan medulla osseum dalam 2-3 hari sampai satu minggu. Vaskularisasi ini harus baik, tak terjadi endothelial dysfunction,sehingga NO dan prostacyclin memadai, dengan akibat nutrisi dan oksigen yang diberikan pada jaringan yang diperbaiki sesuai dengan kebutuhannya. Mempertahankan kondisi vaskuler dilakukanoleh metaloproteinase II yang memacu reseptor AT-2 endotel, hingga sel endotel vaskuler memproduksi NO dan prostasiklin. Dua-duanya membuat vasodilatas vaskuler, permiabilitas vaskuler selektif sesuai dengan jaringan yang membutuhkan nutrisi. NO dan prostasiklin juga menghambat efek dari reseptor AT-1 endotel yang terpacu, hingga menyebabkan vasokonstriksi, hiperplasi tunika media dan plaque atau trombus intravaskuler. Mempertahankan vaskuler dalam kondisi baik untuk proses reparasi dan pembentukan callus,juga dilakukan oleh interleukin-5 ( produk dari limfosit-T CD-4.) [6,55,28,54]
3. Terjadi mekanisme transfer sel-sel pluripoten mesenkhimal, menjadi fibroblas ( bila oksigenasinya tinggi), jadi osteoblas bila oksigenasinya memadai, dan jadi chondroblas bila oksigenasinya rendah.
Berbagai mediator transfer sbb :
a. Bone morphologic protein ( BMP ). Berasal dari produk sel-sel di daerah nekrotik,tetapi tidak mati, terpacu dari perubahan ekosistem-nya akan memberikan informasi pada C-DNA- sel. Dalam hal ini c-DNA 22.p 72 dan 22.p 92 untuk melakukan reprogramming membuat metalloproteinase. Dalam hal ini metalloproteinase III ( BMP tadi ). BMP akan menstimulasi sel-sel mesenkhimal membentuk osteoblas. Beberapa hari post fraktur, osteoblas dan osteosit telah tampak.
b. TGF-beta ( transforming growth factor-beta ) yang merupakan kelompok hormonal yang mampu mampu menstimuli gen 13.p.105, yakni gen untuk replikasi DNA, suatu mitosis sel Tetapi transforming growth factor juga mampu menstimuli sel-sel mesenkhimal untuk memproduksi collagen tipe II dan proteoglycan sebagai bagian dari callus. Kelompok growth hormone TGF-beta ini meliputi :
b.l. Insuline like growth factor ( IGF ), berasal dari pancreas, berfungsi untuk sintesa matrix cartilago, proliferasi seluler dan stimulasi collagen tipe II Sel-sel cartilago telah tampak dalam 4 hari.
b..2. Platelet derived growth factor (PDGF), berasal dari trombosit, untuk proliferasi sel-sel, cheomo-attractan sel-sel radang ke daerah fraktur dan
b.3 Epidermal growth factor (EGF), berasal dari epidermis untuk membantu proliferasi sel pada tempat lesi
b.4. fibroblast growth factor ( FGF ), berasal dari fibroblas yang berfungsi untuk menstimulasi proliferasi fibroblas itu sendiri. Juga berbagai mediator seperti extracellular matrix Protein enzym, chemo-attractan, proteolytic enzym, inhibitory enzym dan sebagainya berpengaruh terhadap transfer sel mesenchymal Mekanisme transfer sel-sel mesenkhimal menjadi fibroblas, osteoblas dan chondroblas juga bisa dilakukan oleh sitokin,dalam hal ini interleukin 5.
Sel mesenkhimal,chondroblas, fibroblas dan osteoblas memproduksi matrix mucopolisacharida yang bersifat cair viscous.
Di samping itu chondroblas juga membuat matrix cartilagineus ( terdiri dari air, aminoglycan, proteoglycan, collagen II, fibroprotein ), dan fibroblas membuat fibrous-matrix, yang terdiri dari collagen III, glucos amnio glycan, fibroprotein Osteoblas membuat collagen tipe I dan matrix osteoid
Matrix mucopolisacharida, collagen tipe I,II,III, proteoglycan, aminoglycan, glucos aminoglycan, fibro-protein dan vaskularisasi baru, membentuk matrix callus.
Pada akhir minggu pertama, biasanya akan tampak bentukan jaringan yang terdiri dari revaskularisasi, jaringan fibrous, sel-sel chondroblas dan khondrosit, jaringan callus.
[6,46,52,54,55,64]
Morfologi pembentukan callus bisa berupa : a. Callus eksterna
Jika callus terbentuk dari periosteum, berupa jaringan disekitar fraktur. Bentuk callus eksterna akan memberikan bentuk callus yang membenjol yang saat terjadi mineralisasi / osiifikasi bisa berupa
sebagai woven bone. Proses ossifikasinya melalui osifikasi endochondral ( ossifikasi enkhondral )
b. Callus interna
Bila terbentuk dari endosteal. Berjalan lebih lambat. c. Periosteal callus.
Terbentuk dari lamina profunda periosteum. Bila proses ossifikasinya melalui intramembranosa, terbentuk woven bone.
Pada fraktur dengan posisi yang terfiksasi baik, maka reparasi fraktur mencapai "primary bone healing", di mana callus terlihat sedikit sekali atau tak tampak callus
Karakteristiknya :
a. Pada daerah fraktur tak terdeteksi callus b. Tak terdeteksi resorpsi permukaan tulang
c. Perbaikan langsung pada pembentukan tulang tanpa melalui perbaikan tulang intermediate.
Kini pemahaman "primary bone healing disebutkan sebagai contact healing. Sedangkan yang mengalami bukan "direct healing" disebut sebagai "gap healing"[4,5,34,37]
Jumlah callus yang terbentuk banyak menunjukkan fiksasi terhadap gerakan ujung-ujung fraktur kurang baik, atau stabilitas ujung-ujung fraktur kurang.
Mineralisasi bisa terjadi beberapa hari ( sekitar 1 minggu ) setelah fraktur tetapi bisa sampai berbulan-bulan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi mineralisasi sbb :. a. Pengaruh sistemik :
1) Stress dan adaptasi Selye Bacq
Stress psikogenik,akan berpengaruh terhadap diencephalon, dalam hal ini hipofise dan hipotalamus. Hal ini berpengaruh terhadap inkresi hormon thyreotropin, yang akan memacu
glandula thyreoidea, hingga mempengaruhi inkresi hormon thyroxin dan thyro-calcitonin.
Hormon thyroxin, thyro-calcitonin dan hormon parathormon dari glandula parathyreoidea mensuport tahap remodelling dalam endapan calcium hydroxy-apatit di matrix tulang, dan serapan calcium hydroxy-apatit di matrix tulang pada woven bone. Stres psikogenik juga berpengaruh pula pada inkresi hormon ACTH, hingga peningkatan ACTH akan memacu glandula suprarenalis, produksi corticosteroid meninggi akan menghambat proliferasi fibroblas, chondroblas dan osteoblas bahkan juga osteoklas.
2) Hormon-hormon lain juga berpengaruh pula. Growth hormon ( somatotropin ) yang diproduksi oleh hipofisa berpengaruh untuk transformasi sel, proliferasi sel, sekresi sel dalam bone healing. Oleh karena itu mempercepat terjadinya callus . Demikian pula hormon-hormon androgen /anabolik, akan membantu pembentukan callus. mampu mensuport bone healing, tetapi mekanisme belum jelas. Calcitonin diproduksi oleh glandula tyhroidea drbagai thyreo-calcitonin, secara emperik juga mensuport pembentukan infiltrasi calcium hydroxy-apatit,namun mekanisme-nya belum jelas. Sangat mungkin suatu fungsi yang dialektik dengan parathormon yang diproduksi oleh glandula parathyreoidea yang berfungsi untuk demineralisasi tulang.
3)Nutrisi
Nutrisi dan oksigen yang adequat sangat diperlukan pada reaksi penyembuhan.Namun nutrisi yang baik, ekstravasasinya tergantung pada vaskulernya ( ada disfungsi endotel atau tidak ). Setelah di jaringan pengikat ( soft tissue ), perambatan nutrisi tergantung pada keseimbangan glucosaminoglikan (GAG) versus fibro-protein dan kolagen III
4) Usia
Makin tua usia penderita akan makin lambat proses bone Healingnya, termasuk mekanisme mineralisasinya. Masalahnya terjadi ketimpangan fungsional antara C-DNA di nucleus sel dan Mt-DNA yang ada di mitokhondria. C-DNA mengkoordinasi proses biokimia endotermik kehidupan termasuk healing process ini. Biokimia endotermik selalu harus disuport oleh tenaga yang adequat. Tenaga ini di produksi oleh reaksi biokimia eksotermik ( menghasilkan tenaga ) yang dikoordinasi oleh Mt-DNA..Dalam perjalanan usia, Mt-DNA lebih cepat rusak dari pada C-DNA, karena mitokhondria tak ada gen reparator untuk Mt-DNA. Sedang di nukleus ada gen reparator untuk memperbaiki C-DNA yang rusak. Akibatnya makin tua, produksi tenaga pendukung dari Mt-DNA untuk C-DNA dalam operasionalisasi proses biokimia endotermik makin kurang, Biokimia endotermik makin lambat prosesnya, atau biokimia endotermik menjadi menyimpang prosesnya karena kekurang tenaga pendukung.
5. Gangguan vaskuler :
Sebagaimana diterangkan diatas tentang endothelial dysfunction pada no 3. Juga seberapa jauh ruptura vaskuler terjadi. Dan bleedingnya. Atau trombus yang terbentuk di vaskuler.
6. Neurigenik
Pemahaman neurogenik dengan syaraf simpatik dan Parasimpatik ( syaraf otonom ) Tiap organ tubuh termasuk tulang di inervasi oleh syaraf otonom . Gangguan syaraf otonon yang
meng-inervasi tulang akan mempengaruhi proses reparasi, karena fungsi organ tubuh di-pengaruhi secara neurohumoral
[ 9,5,13,21]
Reaksi reparasi dan pembentukan callus dan kalsifikasi ini bisa mencapai 4 minggu,hingga fraktura menyatu ( terjadi bone union ).Pengertian bone union berarti perbaikan tulang yang tidak lengkap, meskipun callus yang menyelimuti telah terjadi kalsifikasi, tetapi belum terjadi ossifikasi. Garis fraktur seringkali masih terlihat, beberapa bulan dan bisa beberapa tahun pada kasus-kasus tertentu. Secara klinik gerakan dan perlakuan angulasi masih terasa nyeri. Bone union tampak dari foto Rontgen. Tetapi tidak cukup kuat dan aman untuk melaksanaan fungsi tulang yang fraktur tersebut. apalagi menghadapi tekanan. Delayed union, suatu perlambatan pada proses reparasi dan pembentukan callus. Sedangkan non union terjadi bila ujung-ujung fraktur gagal membuat reparasi dan pembentukan callus,bahkan mengalami atrofik, di kenal sebagai non union atrofik. Sebaliknya bila ujung-ujung fraktur tak mampu membuat reparasi dan callus, tetapi periosteum hiperaktif membuat callus tersebut, terbentuk non union dengan callus melebar ( disebut non union hipertrofik
Baik delayed union maupun non union, disebabkan karena : 1. Yang berhubungan dengan fraktur
a. Lokasi
b. Kerusakan jaringan. c. Tulang yang hilang
d. Berkaitan dengan adanya infeksi, tumor
e. Banyaknya gerakan gerakan pada garis fraktur f. Infeksi
g. Gangguan interposisi jaringan pengikat. 2. Yang berkaitan dengan perawatan :
b. Fiksasi yang tak adekuat berkaitan dengan waktu perawatan dan berkaitan dengan ketepatan fiksasi
c. Distraksi d. Infeksi
e. Kerusakan vaskularisasi saat reduksi terbuka 3. Berkaitan dengan proses sistemik
a. Hormonal b. Nutrisi c. Vaskuler d. Usia e. Neurogenik f. Proses imun [5,9,11,21,52]
Mekanisme ossifikasi terjadi, bila osteoblas atau osteosit mengalami proliferasi , mampu mendesak keberadaan khondrosit dan khondroblas yang juga ada di callus. hingga terjadi ossifikasi primer.
Tetapi bilamana osteoblas atau osteosit kurang mampu dominan terhadap chondroblas atau chondrosit yang berada pula dalam callus,ossifikasi terjadi melalui osifikasi enkhondral. Artinya pembentukan osteoblas dan osteosit dari sedikit-sedikit mengalahkan dominasi chondroblas dan chondrosit
4. TAHAP KONSOLIDASI
Tahap konsolidasi senantiasa overlapping pula dengan tahap reparasi dan pembentuk callus. Pemahaman konsolidasi berarti perbaikan yang lengkap. Callus yang kalsifikasi telah mengalami osifikasi.
Dalam tahap ini osteoclast ( manifestasi dari sel makrofag atau bisa langsung transformasi dari sel-sel pluripoten mesenkhimal ) dan osteoblas saling berperan. Osteoclast dengan produksi TNF / ensim proteolitiknya
yang kuat, akan mendestruksi tulang-tulang baru yang secara morfologik membenjol. Osteoclast akan melisiskan osteosit yg berada di tonjolan callus, akhirnya memfagositosis, masuk ke organella lisosomanya, dan dilisis-lumatkan, dicernakan.
Sebaliknya osteoblas merupakan bagian proses konsolidasi untuk daerah-daerah reparasi tulang yang belum sempurna dengan memproduksi mucopolysacharida, kolagen tipe I, II, III, proteoglikan, aminoglikan, glukosaminoglikan, fibroprotein, vaskularisasi baru, matrix osteoid, akhirnya infiltrasi calcium hydroxy-apatit, dan terjadi proses ossifikasi,osteoblas membentuk osteosit
Osteoblas juga mengisi celah antar ujung tulang yang fraktur, mengisi celah di callus yang menghubungkan tulang yang fraktur dengan fragmen tulang ( penyembuhan celah ).
Bila aktivitas osteolitik oleh osteoclast dan osteoblastik oleh osteoblas berjalan,akhirnya proses reparasi tulang fraktur (bone healing) terjadi., dalam arti tulang bisa berbentuk seperti semula seperti sebelum terjadi fraktur. Terbentuk tulang lameller, bila terjadi celah yang harus diisi osteoclas dan osteoblas sangat sempit ( kurang dari 200 um ). Daerah yang sempit diisi dulu oleh anyaman tulang dan di bentuk osifikasi ulang. Tulang baru belum sekuat tulang semula. Untuk kuat bisa mencapai berbulan-bulan.
Kadang-kadang proses normal dalam perbaikan fraktur terhalang dan tulang gagal menyatu disebut non union.
Non union di mana ujung-ujung tulang menjadi atrofik, tak terjadi callus disebut non union atrofik, sebaliknya ujung gagal menjembatani celah fraktur, namun periosteum hiperaktif membuat callus, terjadi callus yang melebar ( dikenal sebagai non union hipertrofik )
[4,5,11,34]
5. REMODELLING.
Proses remodelling pada hakekatnya proses pembentuk morfologi tulang fraktur yang celah fraktur-nya telah diisi oleh "pengelasan" yang padat, Selama beberapa bulan sampai beberapa tahun ( 6-9 tahun ) terjadi resorpsi oleh osteoklas dan pembentukan tulang baru oleh osteoblas sebagai penulangan ulangan. Akhirnya terjadi bone healing yang sempurna, tulang mempunyai morfologi , fungsi dan kekuatan seperti semula.
Callus lambat laun diserap dengan mekanisme osteoklasi. Tulang trabekuler ( terbentuk dalam 25 - 100 hari ) dirubah jadi tulang osteonal sebagai substansia kompakta ( setelah 50 hari ) Tulang trabekular banyak tumbuh di daerah medulla osseum.
Tulang immature dan cartilago dalam juga tergantikan oleh tulang lameller.
Penyusunan bentuk tulang seperti sebelum fraktur.
Bagian-bagian callus yang merupakan woven bone dilakukan osteoklasi / di hancurkan agar bentuknya kembali seperti semua, trabeculla tulang dibentuk, substansia compacta tulang di kuatkan.
