Kolitis Ulsoratif Ditinjau Dari Aspek
Etiologi, Klinik Dan Patogenesa
Oleh
Dr. Dina Aprillia Ariestine
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
FAKULTAS KEDOKTERAN
MEDAN
2008
KOLITIS ULSERATIF
DITINJAU DARI ASPEK ETIOLOGI, KLINIK DAN PATOGENESA
Dina Aprillia Ariestine
PENDAHULUAN
Inflammatory Bowel Disease (IBD) adalah penyakit inflamasi yang melibatkan
saluran cerna dengan penyebab pastinya sampai saat ini belum diketahui jelas. Secara garis besar IBD terdiri dari 3 jenis, yaitu kolitis ulseratif, penyakit Crohn, dan bila sulit membedakan kedua hal tersebut, maka dimasukkan dalam kategori indeterminate
colitis.1 Kolitis ulseratif ditandai dengan adanya eksaserbasi secara intermitten dan
remisinya gejala klinik. Insiden penyakit kolitis ulseratif di Amerika Serikat kira-kira 15 per 100.000 penduduk secara respektif dan tetap konstan. Prevalensi penyakit ini diperkirakan sebanyak 200 per 100.000 penduduk.2 Sementara itu, puncak kejadian penyakit tersebut adalah antara usia 15 dan 35 tahun, penyakit ini telah dilaporkan terjadi pada setiap dekade kehidupan.3
ETIOLOGI3
Sementara penyebab kolitis ulseratif tetap tidak diketahui, gambaran tertentu penyakit ini telah menunjukkan beberapa kemungkinan penting. Hal ini meliputi faktor familial atau genetik, infeksi, imunologik dan psikologik.
1. Faktor familial/genetik
Penyakit ini lebih sering dijumpai pada orang kulit putih daripada orang kulit hitam dan orang Cina, dan insidensinya meningkat (3 sampai 6 kali lipat) pada orang Yahudi dibandingkan dengan orang non Yahudi. Hal ini menunjukkan bahwa dapat ada predisposisi genetik terhadap perkembangan penyakit ini.
2. Faktor infeksi
Sifat radang kronik penyakit ini telah mendukung suatu pencarian terus menerus untuk kemungkinan penyebab infeksi. Di samping banyak usaha untuk menemukan agen bakteri, jamur, atau virus, belum ada yang sedemikian jauh diisolasi. Laporan awal isolat varian dinding sel Pseudomonas atau agen yang dapat ditularkan yang menghasilkan efek sitopatik pada kultur jaringan masih harus dikonfirmasi.
3. Faktor imunologik
Teori bahwa mekanisme imun dapat terlibat didasarkan pada konsep bahwa manifestasi ekstraintestinal yang dapat menyertai kelainan ini (misalnya artritis, perikolangitis) dapat mewakili fenomena autoimun dan bahwa zat terapeutik tersebut, seperti glukokortikoid atau azatioprin, dapat menunjukkan efek mereka melalui mekanisme imunosupresif.
Pada 60-70% pasien dengan kolitis ulseratif, ditemukan adanya p-ANCA (perinuclear anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies). Walaupun p-ANCA tidak terlibat dalam patogenesis penyakit kolitis ulseratif, namun ia dikaitkan dengan alel DR2, di mana pasien dengan p-ANCA negatif lebih cenderung menjadi HLA-DR4 positif.2
4. Faktor psikologik
Gambaran psikologis pasien penyakit radang usus juga telah ditekankan. Tidak lazim bahwa penyakit ini pada mula terjadinya, atau berkembang, sehubungan dengan adanya stres psikologis mayor misalnya kehilangan seorang anggota keluarganya. Telah dikatakan bahwa pasien penyakit radang usus memiliki kepribadian yang khas yang membuat mereka menjadi rentan terhadap stres emosi yang sebaliknya dapat merangsang atau mengeksaserbasi gejalanya.
5. Faktor lingkungan2
Ada hubungan terbalik antara operasi apendiktomi dan penyakit kolitis ulseratif berdasarkan analisis bahwa insiden penyakit kolitis ulseratif menurun secara signifikan pada pasien yang menjalani operasi apendiktomi pada dekade ke-3.
Beberapa penelitian sekarang menunjukkan penurunan risiko penyakit kolitis ulseratif di antara perokok dibandingkan dengan yang bukan perokok. Analisis meta menunjukkan risiko penyakit kolitis ulseratif pada perokok sebanyak 40% dibandingkan dengan yang bukan perokok.
KLINIK
Gejala utama kolitis ulseratif adalah diare berdarah dan nyeri abdomen, seringkali dengan demam dan penurunan berat badan pada kasus berat. Pada penyakit yang ringan, bisa terdapat satu atau dua feses yang setengah berbentuk yang mengandung sedikit darah dan tanpa manifestasi sistemik.3
Derajat klinik kolitis ulseratif dapat dibagi atas berat, sedang dan ringan, berdasarkan frekuensi diare, ada/tidaknya demam, derajat beratnya anemia yang terjadi dan laju endap darah (klasifikasi Truelove). Perjalanan penyakit kolitis ulseratif dapat dimulai dengan serangan pertama yang berat ataupun dimulai ringan yang bertambah berat secara gradual setiap minggu. Berat ringannya serangan pertama sesuai dengan panjangnya kolon yang terlibat. Lesi mukosa bersifat difus dan terutama hanya melibatkan lapisan mukosa. Secara endoskopik penilaian aktifitas penyakit kolitis ulseratif relatif mudah dengan menilai gradasi berat ringannya lesi mukosa dan luasnya bagian usus yang terlibat.1 Pada kolitis ulseratif, terdapat reaksi radang yang secara primer mengenai mukosa kolon. Secara makroskopik, kolon tampak berulserasi, hiperemik, dan biasanya hemoragik. Gambaran mencolok dari radang adalah bahwa sifatnya seragam dan kontinu dengan tidak ada daerah tersisa mukosa yang normal.3
Tabel 1. Truelove and Witts’ classification of severity of ulcerative colitis
Activity Mild Moderate Severe
Number of bloody stools per day (n) <4 4–6 >6 Temperature (°C) Afebrile Intermediate >37.8
Heart rate (beats per minute) Normal Intermediate >90 Haemoglobin (g/dl) >11 10.5–11 <10.5 Erythrocyte sedimentation rate (mm/h) <20 20–30 >30
GAMBARAN FISIK DIAGNOSTIK
Temuan fisis pada kolitis ulseratif biasanya nonspesifik; bisa terdapat distensi abdomen atau nyeri sepanjang perjalanan kolon. Pada kasus ringan, pemeriksaan fisis umum akan normal. Demam, takikardia dan hipotensi postural biasanya berhubungan dengan penyakit yang lebih berat.3
Manifestasi ekstrakolon bisa dijumpai. Hal ini termasuk penyakit okular (iritis, uveitis, episkleritis), keterlibatan kulit (eritema nodosum, pioderma gangrenosum), dan artralgia/artritis (periferal dan aksial artropati). Kolangitis sklerosing primer jarang dijumpai.4
GAMBARAN LABORATORIUM
Temuan laboratorium seringkali nonspesifik dan mencerminkan derajat dan beratnya perdarahan dan inflamasi. Bisa terdapat anemia yang mencerminkan penyakit kronik serta defisiensi besi akibat kehilangan darah kronik. Leukositosis dengan pergeseran ke kiri dan peningkatan laju endap darah seringkali terlihat pada pasien demam yang sakit berat. Kelainan elektrolit, terutama hipokalemia, mencerminkan derajat diare. Hipoalbuminemia umum terjadi dengan penyakit yang ekstensif dan biasanya mewakili hilangnya protein lumen melalui mukosa yang berulserasi. Peningkatan kadar alkali fosfatase dapat menunjukkan penyakit hepatobiliaris yang berhubungan.3
Pemeriksaan kultur feses (patogen usus dan bila diperlukan, Escherichia coli O157:H7), ova, parasit dan toksin Clostridium difficile negatif.2,6
Pemeriksaan antibodi p-ANCA dan ASCA (antibodi Saccharomyces cerevisae mannan) berguna untuk membedakan penyakit kolitis ulseratif dengan penyakit Crohn.4
GAMBARAN RADIOLOGI5,6
1. Foto polos abdomen
Pada foto polos abdomen umumnya perhatian kita cenderung terfokus pada kolon. Tetapi kelainan lain yang sering menyertai penyakit ini adalah batu ginjal, sakroilitis, spondilitis ankilosing dan nekrosis avaskular kaput femur. Gambaran kolon sendiri terlihat memendek dan struktur haustra menghilang. Sisa feses pada daerah inflamasi tidak ada, sehingga, apabila seluruh kolon terkena maka materi feses tidak akan terlihat di dalam abdomen yang disebut dengan empty abdomen. Kadangkala usus dapat mengalami dilatasi yang berat (toxic megacolon) yang sering menyebabkan kematian apabila tidak dilakukan tindakan emergensi. Apabila terjadi perforasi usus maka dengan foto polos dapat dideteksi adanya pneumoperitoneum, terutama pada foto abdomen posisi tegak atau left lateral decubitus (LLD) maupun pada foto toraks tegak.
Foto polos abdomen juga merupakan pemeriksaan awal untuk melakukan pemeriksaan barium enema. Apabila pada pemeriksaan foto polos abdomen
ditemukan tanda-tanda perforasi maka pemeriksaan barium enema merupakan kontra indikasi.
2. Barium enema
Barium enema merupakan pemeriksaan rutin yang dilakukan apabila ada kelainan pada kolon. Sebelum dilakukan pemeriksaan barium enema maka persiapan saluran cerna merupakan pendahuluan yang sangat penting. Persiapan dilakukan selama 2 hari berturut-turut dengan memakan makanan rendah serat atau rendah residu, tetapi minum air putih yang banyak. Apabila diperlukan maka dapat diberikan laksatif peroral.
Pemeriksaan barium enema dapat dilakukan dengan teknik kontras tunggal (single contrast) maupun dengan kontras ganda (double contrast) yaitu barium sulfat dan udara. Teknik double contrast sangat baik untuk menilai mukosa kolon dibandingkan dengan teknik single contrast, walaupun prosedur pelaksanaan teknik
double contrast cukup sulit. Barium enema juga merupakan kelengkapan pemeriksaan
endoskopi atas dugaan pasien dengan kolitis ulseratif.
Gambaran foto barium enema pada kasus dengan kolitis ulseratif adalah mukosa kolon yang granuler dan menghilangnya kontur haustra serta kolon tampak menjadi kaku seperti tabung. Perubahan mukosa terjadi secara difus dan simetris pada seluruh kolon. Lumen kolon menjadi lebih sempit akibat spasme. Dapat ditemukan keterlibatan seluruh kolon. Tetapi apabila ditemukan lesi yang segmental maka rektum dan kolon kiri (desendens) selalu terlibat, karena awalnya kolitis ulseratif ini mulai terjadi di rektum dan menyebar ke arah proksimal secara kontinu. Jadi rektum selalu terlibat, walaupun rektum dapat mengalami inflamasi lebih ringan dari bagian proksimalnya.
Pada keadaan di mana terjadi pan-ulseratif kolitis kronis maka perubahan juga dapat terjadi di ileum terminal. Mukosa ileum terminal menjadi granuler difus dan dilatasi, sekum berbentuk kerucut (cone-shaped caecum) dan katup ileosekal terbuka sehingga terjadi refluks, yang disebut backwash ileitis. Pada kasus kronis, terbentuk ulkus yang khas yaitu collar-button ulcers. Pasien dengan kolitis ulseratif juga menanggung resiko tinggi menjadi adenokarsinoma kolon.
3. Ultrasonografi (USG)
Pemeriksaan ultrasonografi sampai saat ini belum merupakan modalitas pemeriksaan yang diminati untuk kasus-kasus IBD. Kecuali merupakan pemeriksaan alternatif untuk evaluasi keadaan intralumen dan ekstralumen.
Sebelum dilakukan pemeriksaan USG sebaiknya pasien dipersiapkan saluran cernanya dengan menyarankan pasien untuk makan makanan rendah residu dan banyak minum air putih. Persiapan dilakukan selama 24 jam sebelum pemeriksaan. Sesaat sebelum pemeriksaan sebaiknya kolon diisi dulu dengan air.
Pada pemeriksaan USG, kasus dengan kolitis ulseratif didapatkan penebalan dinding usus yang simetris dengan kandungan lumen kolon yang berkurang. Mukosa kolon yang terlibat tampak menebal dan berstruktur hipoekhoik akibat dari edema. Usus menjadi kaku, berkurangnya gerakan peristalsis dan hilangnya haustra kolon. Dapat ditemukan target sign atau pseudo-kidney sign pada potongan transversal atau
cross-sectional. Dengan USG Doppler, pada kolitis ulseratif selain dapat dievaluasi
penebalan dinding usus dapat pula dilihat adanya hypervascular pada dinding usus tersebut.
4. CT-scan dan MRI
Kelebihan CT-scan dan MRI, yaitu dapat mengevaluasi langsung keadaan intralumen dan ekstralumen. Serta mengevaluasi sampai sejauh mana komplikasi ekstralumen kolon yang telah terjadi. Sedangkan kelebihan MRI terhadap CT-scan adalah mengevaluasi jaringan lunak karena terdapat perbedaan intensitas (kontras) yang cukup tinggi antara jaringan lunak satu dengan yang lain.
Gambaran CT-scan pada kolitis ulseratif, terlihat dinding usus menebal secara simetris dan kalau terpotong secara cross-sectional maka terlihat gambaran target
sign. Komplikasi di luar usus dapat terdeteksi dengan baik, seperti adanya abses atau
fistula atau keadaan abnormalitas yang melibatkan mesenterium. MRI dapat dengan jelas memperlihatkan fistula dan sinus tract-nya.
GAMBARAN ENDOSKOPI
Pada dasarnya kolitis ulseratif merupakan penyakit yang melibatkan mukosa kolon secara difus dan kontinu, dimulai dari rektum dan menyebar/progresif ke proksimal. Data dari beberapa rumah sakit di Jakarta didapatkan bahwa lokalisasi kolitis ulseratif adalah 80% pada rektum dan rektosigmoid, 12% kolon sebelah kiri (left side colitis), dan 8% melibatkan seluruh kolon (pan-kolitis).1
Pada kolitis ulseratif, ditemukan hilangnya vaskularitas mukosa, eritema difus, kerapuhan mukosa, dan seringkali eksudat yang terdiri atas mukus, darah dan nanah. Kerapuhan mukosa dan keterlibatan yang seragam adalah karakteristik. Sekali
mukosa yang sakit ditemukan (biasanya di rektum), tidak ada daerah mukosa normal yang menyela sebelum batas proksimal penyakit dicapai. Ulserasi landai, bisa kecil atau konfluen namun selalu terjadi pada segmen dengan kolitis aktif. Pemeriksaan kolonoskopik penuh dari kolon pada kolitis ulseratif tidak diindikasikan pada pasien yang sakit akut. Biopsi rektal bisa memastikan radang mukosa. Pada penyakit yang lebih kronik, mukosa bisa menunjukkan penampilan granuler, dan bisa terdapat pseudopolip.3
GAMBARAN HISTOPATOLOGI7
Yang termasuk kriteria histopatologik adalah perubahan arsitektur mukosa, perubahan epitel dan perubahan lamina propria. Perubahan arsitektur mukosa meliputi perubahan permukaan, berkurangnya densitas kripta, gambaran abnormal arsitektur kripta (distorsi, bercabang, memendek).
Perubahan epitel seperti berkurangnya musin dan metaplasia sel Paneth serta permukaan villiform juga diperhatikan. Perubahan lamina propria meliputi penambahan dan perubahan distribusi sel radang. Granuloma dan sel-sel berinti banyak biasanya ditemukan. Gambaran mikroskopik ini berhubungan dengan stadium penyakit, apakah stadium akut, resolving atau kronik/menyembuh.
Pada kolon normal, permukaan datar, kripta tegak, sejajar, bentuknya sama, jarak antar kripta sama, dan dasar dekat muskularis mukosa. Sel-sel inflamasi, predominan terletak di bagian atas lamina propria.
Tsang dan Rotterdam (1999), membagi gambaran histologik penyakit kolitis ulseratif menjadi kriteria mayor dan minor. Sekurang-kurangnya dua kriteria mayor harus dipenuhi untuk diagnosis kolitis ulseratif.
Kriteria mayor kolitis ulseratif:
• Infitrasi sel radang yang difus pada mukosa • Basal plasmositosis
• Netrofil pada seluruh ketebalan mukosa • Abses kripta
• Kriptitis • Distorsi kripta
Kriteria minor kolitis ulseratif: • Jumlah sel goblet berkurang • Metaplasia sel Paneth
Tetapi pada kolitis ulseratif stadium dini, gambarannya tidak dapat dibedakan dari kolitis infektif. Dan kolitis ulseratif mempunyai tiga stadium (lihat tabel), yang gambaran mikroskopiknya berbeda-beda. Perlu diingat bahwa pada seorang penderita dapat ditemukan gambaran ketiga stadium dalam satu sediaan.
Tabel 2. Acute Stage Resolving Stage Chronic-healed Stage Vascular congestion Mucin depletion Cryptitis, crypt abcess Epithelial lost and ulcer
PMN, eosinophil and mast cell Luminal pus
Basal plasma cell Epithelial regeneration
Expantion of mitotic active cell Architectural distortion: • atrophy • branching • crypt shortening • villous surface Metaplasia pyloric Metaplasia Paneth cell Lymphoid hyperplasia Epithelial displacement Increased mononucleous Endocrine cell hyperplasia Squamous metaplasia ++ + ++ ++ ++ ++ ++ - - + - + - + - ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
PERJALANAN KLINIK3
Perjalanan klinis kolitis ulseratif bervariasi. Mayoritas pasien akan menderita relaps dalam waktu 1 tahun dari serangan pertama, mencerminkan sifat rekuren dari penyakit. Namun demikian, bisa terdapat periode remisi yang berkepanjangan hanya dengan gejala minimal. Pada umumnya, beratnya gejala mencerminkan luasnya keterlibatan kolon dan intensitas radang.
PATOGENESA8
Ada bukti aktivasi imun pada IBD, dengan infiltrasi lamina propria oleh limfosit, makrofag, dan sel-sel lain, meskipun antigen pencetusnya belum jelas. Virus dan bakteri telah diperkirakan sebagai pencetus, namun sedikit yang mendukung adanya infeksi spesifik yang menjadi penyebab IBD. Hipotesis yang kedua adalah bahwa dietary antigen atau agen mikroba non patogen yang normal mengaktivasi respon imun yang abnormal. Hasilnya suatu mekanisme penghambat yang gagal. Pada tikus, defek genetik pada fungsi sel T atau produksi sitokin menghasilkan respon imun yang tidak terkontrol pada flora normal kolon. Hipotesis ketiga adalah bahwa pencetus IBD adalah suatu autoantigen yang dihasilkan oleh epitel intestinal. Pada teori ini, pasien menghasilkan respon imun inisial melawan antigen lumenal, yang tetap dan diperkuat karena kesamaan antara antigen lumenal dan protein tuan rumah. Hipotesis autoimun ini meliputi pengrusakan sel-sel epitelial oleh sitotoksisitas seluler
antibody-dependent atau sitotoksisitas cell-mediated secara langsung.
Imun respon cell-mediated juga terlibat dalam patogenesis IBD. Ada peningkatan sekresi antibodi oleh sel monomuklear intestinal, terutama IgG dan IgM yang melengkapi komplemen. Kolitis ulseratif dihubungkan dengan meningkatnya produksi IgG1 (oleh limfosit Th2) dan IgG3, sub tipe yang respon terhadap protein dan antigen T-cell-dependent. Ada juga peningkatan produksi sitokin proinflamasi (IL-1, IL-6, IL-8 dan tumor necrosis factor-α [TNF-α], terutama pada aktivasi makrofag di lamina propria. Sitokin yang lain (IL-10, TGF-β) menurunkan imun respon. Defek produksi sitokin ini menghasilkan inflamasi yang kronis. Sitokin juga terlibat dalam penyembuhan luka dan proses fibrosis. Faktor imun yang lain dalam pembentukan penyakit IBD termasuk produksi superoksida dan spesies oksigen reaktif yang lain oleh aktivasi netrofil, mediator soluble yang meningkatkan
permeabilitas dan merangsang vasodilatasi, komponen kemotaksis netrofil lekotrien dan nitrit oksida yang menyebabkan vasodilatasi dan edema.
KEPUSTAKAAN
1. Djojoningrat D. Inflammatory Bowel Disease: Alur Diagnosis dan Pengobatannya di Indonesia. Dalam: Sudoyo AW dkk, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid I. Edisi ke-4. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006. hal. 386-90.
2. Jugde TA, Lichtenstein GR. Inflammatory Bowel Disease. In: Friedman SL, McQuaid KR, Grendell JH, editors. Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology. 2nd ed. International ed.: McGraw-Hill; 2003. p. 108-30.
3. Glickman RM. Penyakit Radang Usus (Kolitis Ulseratif dan penyakit Crohn). Dalam: Asdie AH, editor. Harrison Prinsip-prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Volume 4. Edisi ke-13. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2000. hal. 1577-91. 4. Choon-Jin O. Inflammatory Bowel Disease. In: Guan R et al., editors.
Management of Common Gastroenterological Problems: A Malaysia & Singapore Perspective. 4th ed. Singapore: Ezyhealth (Singapore) Pte Ltd.; 2006. p. 116-22. 5. Murna IW. Gambaran Radiologi Pada Inflammatory Bowel Disease (IBD).
Dalam: Simadibrata M, Syam AF, editor. Update in Gastroenterology 2005. Jakarta: Pusat Informasi dan Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2005. hal. 70-9.
6. Avunduk C. Inflammatory Bowel Disease. Manual of Gastroenterology: Diagnosis and Therapy. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. 239-56.
7. Damajanti V, dkk. Gambaran Histoparologi Inflammatory Bowel Disease, Kolitis Ulseratif dan Penyakit Crohn. Dalam: Simadibrata M, Syam AF, editor. Update in Gastroenterology 2005. Jakarta: Pusat Informasi dan Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2005. hal. 80-4.
8. Yamada T. Inflammatory Bowel Disease. Handbook of Gastroenterology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 357-73.
