Reseptor inti
(nuclear receptor)
z
Berada di dalam sel (
sitoplasma
) atau di
nukleus
Æ
aktivitasnya berada di dalam inti
Æ
aktivitas utama :
regulasi transkripsi gen
z
Ligan untuk reseptor ini umumnya berbobot molekul kecil
(< 1000 dalton), bersifat lipofilik, mudah masuk ke dalam
sel untuk mencapai reseptornya
z
Contoh ligan : hormon
glukokortikoid
,
vitamin D
,
asam
retinoat
, dan
hormon tiroid, dll.
Lanjutan
…
z
memiliki dua tempat ikatan :
-
yang berikatan dengan
hormon/ligan
-
yang berikatan dengan
bagian spesifik DNA
yang dapat
secara langsung
mengaktifkan transkripsi gen
z
Ketika terjadi pengikatan dengan suatu agonis
Æ
reseptor akan mengikat
hormone response element
(HRE)
spesifik
Æ
meregulasi ekspresi gen-gen tertentu
z
Untuk reseptor yang berada pada sitosol
Æ
akan terjadi
translokasi ke dalam nukleus terlebih dahulu
Constitutive androstane receptor (CAR)
Pregnan X receptor (PXR) Xenobiotic
Liver X receptor (LXR) Oxysterols
Peroxisome proliferators -activated receptor (PPAR)
Asam lemak
Bile acids receptor (BAR) Bile acids
Produk antara dan produk metabolisme
Retinoid X receptor (RXR) 9-cis-retinoic acid
Retinoic acid receptor Trans-retinoic acid
Vitamin D receptor (VDR) Vitamin D
Vitamin
Glucocorticoid receptor (GR) glukokortikoid
Androgen receptor (AR) androgen
Estrogen receptor (ER) estrogen
Thyroid hormone receptor (TR) Hormon tiroid Hormon Nama reseptornya Contoh ligan Jenis kelompok ligan
Finding a Re c e pto r
~40% Nucleus Mineralocorticoid 90% Nucleus Androgen 90% Cytosol Glucocorticoid 95% Nucleus Estrogen 75% Nucleus Vitamin D ~95% Nucleus Retinoic Acid 100% Nucleus Thyroid Hormone
Reseptor steroid
z Steroid ?
z Senyawa lipid yang memiliki3 cincin sikloheksandan 1 cincin
siklopentanÆcontoh ?
z kolesterol, hormon estrogen, testosteron, kortikoid, dll
z Kortikosteroid ?
z Steroid yang disintesis dan dilepaskan olehcortex adrenal: ada 2 :
glukokortikoiddanmineralokortikoid
z Pada manusia:
glukokortikoid utama adalahkortisol/ hidrokortison(pada tikus:
kortikosteron), dan
Fungsi kortikosteroid dalam sistem biologi
Aldosteron:
z meregulasi reabsorpsi ion Na dan Cl di tubulus ginjal dan meningkatkan pengeluaran K
z jika level ion Na dalam darah terlalu rendahÆAldosteron disekresikan
z jika level ion Na naikÆsekresi aldosteron berhentiÆNa dikeluarkan lewat urin
z Dikenal dengan istilah : salt-retaining hormone
Kortisol/hidrokortison
:
z
Pada kondisi normal :
10 – 20 mg
kortisol
dilepaskan perhari, dengan kecepatan yang
berubah dalam ritmik sirkadian
Æ
sekresi paling
tinggi pada
pagi hari
Efek-efek kortikosteroid
Efek terapi
z Anti inflamasiÆ dengan cara memicu sintesis lipocortin
(suatu inhibitor fosfolipase A2)
z ImunosupressanÆmenekan sintesis berbagai sitokin dan menekan jumlah eosinofil, basofil, limfosit; menghambat fungsi makrofag dan leukosit
z Memicu pematangan paru pada janin Æmeningkatkan produksi surfaktan paru
Efek samping
z meningkatkan konsentrasi glukosa dan glikogenyang berasal dari metabolisme asam lemak dan proteinÆrisiko diabetes
Obat-obat yang beraksi pada
reseptor steroid
z Senyawa steroid sintetik : obat-obat kortikosteroid
z Contoh ?
z Hidrokortison, prednison, prednisolon, metilprednisolon, deksametason, triamsinolon, dll.
z Efek farmakologi ? Efek samping ?
Perbandingan aktivitas kortikosteroid
Bagaimana steroid bekerja ?
z Steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid) bekerja dengan cara berikatan dengan reseptornyaÆsuatu reseptor
intraselulerÆmeregulasi transkripsi genÆmRNA Æprotein tertentuÆmempengaruhi fungsi sel tertentu
z Reseptor steroid jika sedang tidak berikatan dgn liganÆbisa terdapat di dalam nukleus atau berada di luar nukleus dengan berikatan dengan suatu protein chaperon (pengantar), yaitu
heat shock proteins (hsps)
Phosphatidylcholine Phosphatidylinositol-P2
Diacylglycerol
Arachidonic acid
Cyclooxygenase pathway
Lipoxygenase pathway
Phospholipase C
Diacylglycerol lipase Phospholipase
A2
Corticosteroids
Lipocortin
Aspirin, NSAIDs
Prostaglandines,
thromboxanes Leukotrienes
Kortikosteroid sebagai antiinflamasi
Reseptor estrogen
Reseptor estrogen
z Estrogen : ?
z Meregulasipertumbuhandan
diferensiasisel-sel pada sistem reproduksi, pria dan wanita
z Meningkatkan kadarHDLdan menurunkanLDL
z Berperan dalam perkembangan otak, penyakit autoimun, metabolisme tulang
z Memicu pertumbuhan, proliferasi, dan metastase
Reseptor estrogen (ER)
z
Terdiri dari 2 subtipe :
ER
α
dan
ER
β
z
Sama-sama dapat berikatan dengan agonis
atau antagonisnya, tetapi distribusi dalam
tubuh berbeda
z
Dapat dijumpai bersama-sama atau
sendiri-sendiri dalam berbagai jaringan tubuh
z
Di mana ?
Aktivasinya ?
Estrogen mengikat ERKompleks E- ER- C berikatan dgn ERE
Mengaktifkan faktor transkripsi gen
Menghasilkan mRNA
Sintesis protein spesifik
Fungsi sel
E- ER mengikat koaktivator
Aktivasi ER pada sel liver Æ menurunkan LDL dan meningkatkan HDL
Obat-obat yang beraksi pada reseptor estrogen
z Ligan yang berikatan dengan reseptor estrogen dan berkompetisi dengan estrogen untuk berikatan dgn reseptornya : SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator)
z ER pada jaringan berbeda memiliki struktur kimia yang berbedaÆSERM beraksi secara berbeda pada ER yang terdapat pada lokasi yang berbedaÆdi
payudara: menghambat proliferasi sel, diuterusmemicu proliferasi sel uterus
Æefek samping !!
z SERMs are used dependent on their pattern of action in various tissues:
clomifeneis used in anovulation
raloxifeneis used for osteoporosisand is being studied as a breast cancer
preventative
tamoxifenand toremifene are used for breast cancer ormeloxifeneis used for contraception
Other: bazedoxifene, lasofoxifene
?
? ? ?
Aksi Tamoksifen
Estrogen Estrogen
Receptor FASLODEX
Reseptor PPAR
γ
z Peroxisome proliferator-activated receptor
z Peroxisome? Æsuatu organel dlm liver yang terlibat dalam oksidasi asam lemakÆproliferasinya dipicu oleh suatu senyawa
Ægolonganfibrat
z Reseptor ini dpt diaktifkan oleh ligan tersebutÆmaka disebut
PPAR
z Pertamakali ditemukan tahun 1990-an
z Terdiri dari 4 isotipe : α, β, δ, γ
z Yang paling banyak diteliti : PPARγÆterlibat dlm pengobatan
diabetes Æterutama diabetes pada pasien yang obesitas (resisten thd insulin)
Diabetes mellitus
z Type 1—Insulin dependent diabetes mellitus (IDDM)
15% of diabetics
pancreatic βcell destruction no insulin
z Type 2—Non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
85% of diabetics
insulin resistance + defective βcell insulin secretion
Insulin Sensitivity Vs. Resistance
-Normal Insulin Action Reduced Insulin Action
Insulin Sensitivity
Insulin Resistance
antioxidants
Salicylate A-lipoic acid
Çglucose
ÇFFA
ÇTNFα
Obesity and insulin resistance
Insulin Resistance (Type II Diabetes)
?
Weight Gain and Insulin Resistance
z
PPAR
γ
and RXR
important
transcription
factors for
adipocyte
differentiation
(Ravussin et al., 2002) HGP = hepatic glucose production
Reseptor PPAR
γ
z Belong to nuclear receptor superfamily
z Expressed abundantly in adipocytestissue
z The receptor plays a critical role in fat cell differentiation, inducing the expression of adipocyte-specific genes, and promoting the formation of mature lipid adipocytes
z PPARs respond to endogenous fatty acidsand control a variety of target genes involved in lipid homeostasis
Aktivasi PPARγ
?
z Berikatan dengan liganÆmembentuk kompleks dgn protein kaperon
retinoid X receptor (RXR)Æmengikat koaktivatorÆmengikat
peroxisome proliferative response element (PPRE)Æ Æregulasi
transkripsi genÆmRNA Æsintesis protein tertentuÆefek biologis
z PPARγbanyak dijumpai pada jaringanlemak/adiposa, usus halus, dan
sel hematopoietik
Activation of PPARγ
Alters Expression of Specific Genes
PPRE (DR-1)
TZD retinoic
PPARγ RXR
lipoprotein lipase, PEPCK, aP2 coding sequences
AGGTCA X AGGTCA
Co-activators (SRC-1, PGC-1)
etc.
Cou r t e sy of St e ph e n Sm it h , Ph .D .
How PPAR
γ
modulates Insulin sensitivity ?
Potential Mechanisms
z One potential target gene is the GLUT4insulin-dependent glucose transporter
INSULIN RECEPTOR SIGNALING PATHWAY
IRS-1
INHIBITION OF LIPOLYSIS
PY PY SH2 PI 3-KINASE INSULIN GLUT4 TRANSLOCATION PKB GSK3 FATTY ACID SYNTHESIS GLYCOGEN SYNTHESIS GENE EXPRESSION PDK GLUC OSE UPT A KE
TNF-
α
and PPAR-
γ
Agonists Have Opposing Effects
on Insulin Action and Adipose Tissue Metabolism
TNFα PPAR-γ Agonists (induces (increase insulin insulin resistance) sensitivity)
adipocyte
differentiation Ð Ð ÏÏ
insulin stimulated
glucose transport Ð Ð ÏÏ
GLUT-4
Peraldiet al.J. Clin. Invest. 100: 1863-1869, 1997
TNF-α-mediated inhibition of insulin signaling by decreasing tyrosine phosphorylation in the state of insulin
resistance
Another possible mechanism..
Adiponectin
Another mechanism …
z
Down-regulate the expression of
resistin
Æ
an adipocyte-derived
cytokine, causes insulin resistance and
glucose intolerance
What is Resistin ?
z a novel peptide hormone that belongs to a family of tissue-specific resistin-like molecules originally named for its resistance to insulin.
z several studies have been published supporting the concept that
insulin resistanceand obesityare actually associated with a
decreased resistin expression (Steppan, et al, 2001)
z Resistin expression is regulated by a variety of agents and hormones, including thiazolidinediones, insulin, tumor necrosis factor alphaand
growth hormone.
z Experiments in humans have shown no differences in resistin expression between normal, insulin resistant or type 2 diabetic samples.
Potential mechanisms of insulin sensitization by PPAR-γligands
The receptor PPAR is predominantly expressed in adipose tissue. Ligand interactions with the receptor mediate specific changes in adipose gene expression. Altered expression of adipose genes such as
fatty-acid transporter 1may contribute to reduced production of free fatty acids (FFAs),which, in turn, is predicted to have insulin-sensitizing effects in muscle and liver. Changes in expression of other genes such as CAP or 11 HSD1 may contribute to locally increased insulin action in adipose tissue and/or reduced visceral adiposity. Altered expression of circulating factors including TNF-α, resistinand
Agonis PPAR
γ
?
z Golongan thiazolidinediones : semula disintesis sebagai derivat clofibrat, tetapi ternyata tanpa diduga memiliki efek meningkatkan sensitivitas insulin pada hewan ujiÆnew class of antidiabetic agent
z Th 1995 : diketahui bahwa obat ini merupakan selective high-affinity ligands for PPARγ
z GolonganThiazolidinediones: troglitazon, pioglitazon, siglitazon, englitazon, rosiglitazon
z Note: Rosiglitazon dan Pioglitazon disetujui FDA th 1997
Troglitazon ditarik dari market pada th 2000 karena dilaporkan menyebabkanidiosyncratic hepatocellular injury
z Selain itu glitazon juga meningkatkanlipolisis VLDLÆmenurunkan tirgliseridadanmeningkatkan HDLÆpilihan bagi penderita diabetes tipe 2 dgnobesitasdan mengalami resistensi insulin
