vii
PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D
PADA KERENTANAN TERHADAP TUBERKULOSIS PARU
SUKU BATAK DI MEDAN
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Doktor
dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Untuk dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Oleh
BINTANG YINKE MAGDALENA SINAGA
NIM 078102007
PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
viii PROMOTOR
Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K)
Guru Besar Tetap Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran
Universitas Airlangga Surabaya
KO-PROMOTOR dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D
Staf Pengajar Tetap Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan
KO-PROMOTOR
Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH Guru Besar Tetap Epidemiologi Fakultas Kesehatan Masyarakat
x Telah diuji pada Ujian Tertutup Tanggal 10 Februari 2014
TIM PENGUJI DISERTASI
Ketua : Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K) Anggota : dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D
Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH Prof. dr. Tamsil Syafiuddin, Sp.P(K) dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK
Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM
xi
PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan dibawah ini :
Nama : Bintang Yinke Magdalena Sinaga NIM : 078102007
Program Studi : Ilmu Kedokteran Jenis Karya : Disertasi
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non Eksklusif
(Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul :
PERAN POLIMORFISME GEN RESEPTOR VITAMIN D
PADA KERENTANAN TERHADAP TUBERKULOSIS PARU SUKU BATAK DI MEDAN
Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.
Dibuat di Medan pada Maret 2015 Yang menyatakan,
xii
PERNYATAAN ORISINALITAS
Saya yang bertanda tangan dibawah ini, dengan ini
menyatakan bahwa hasil penelitian ini adalah hasil karya
sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah saya nyatakan dengan benar.
Medan, Maret 2015
Materai
Nama : Bintang Yinke Magdalena Sinaga
NIM : 078102007
vii
UCAPAN TERIMA KASIH
Dengan penuh kebahagiaan dan perasaan lega saya mengucapkan puji dan syukur yang setinggi-tingginya kepada Tuhan Yang Maha Kuasa atas berkat dan karunia yang telah diberikan sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan S3 dan disertasi dengan judul ”Peran Polimorfisme Gen Reseptor Vitamin D Pada Kerentanan terhadap Tuberkulosis Paru Suku Batak di Medan”. Penelitian dan penulisan disertasi ini mendapat dukungan dan masukan dari berbagai pihak. Dengan hati yang tulus perkenankan saya sampaikan rasa terima kasih yang sedalam-dalamnya kepada yang terhormat:
Pejabat Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Subhilhar, Ph.D, yang berkenan memimpin sidang terbuka promosi doktor saya dan mantan Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), SpA(K) atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya dalam pendidikan Program Studi Doktor (S3) Ilmu Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD, KGEH, Pembantu Dekan I Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, Sp.A(K), Pembantu Dekan II dr. Zaimah Z. Tala, MS, Sp.GK(K) dan Pembantu Dekan III dr. Muhammad Rusda, Sp.OG(K), atas kesempatan, dukungan dan fasilitas dalam mengikuti pendidikan S-3.
viii
Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K), Guru Besar Tetap Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga sebagai Promotor, yang banyak memberikan bimbingan dan arahan dalam menyelesaikan disertasi ini. Saya bangga dapat dibimbing oleh beliau yang menjadi panutan sebagai pendidik yang sejati dengan dedikasi tinggi, kearifan dan sikap selalu siap menolong.
Dr. Yahwardiah Siregar, Ph.D, Staf Pengajar Tetap Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara sebagai Ko-Promotor, yang dengan penuh kesabaran membimbing saya dalam menyelesaikan disertasi ini dan juga dalam aspek lainnya dalam kehidupan sehingga menambah makna dalam keilmuan, bermasyarakat dan berkeluarga.
Prof. dr. Sori Muda Sarumpaet, MPH, Guru Besar Tetap Epidemiologi Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Sumatera Utara, atas kesediaannya menjadi Ko-Promotor, yang dengan tulus dan lapang hati membimbing, memotivasi, memberi masukan, pengarahan dalam penulisan disertasi ini.
Prof. Dr. dr. E.J. Manuhutu, MS, Sp.P(K) (almarhum), yang pernah memberikan bimbingan dan motivasi yang sangat berharga dalam mengikuti pendidikan program Doktor.
Prof. dr. H. Luhur Soeroso, Sp.P(K), Ketua Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Universitas Sumatera Utara. Terima kasih dan penghormatan yang setingginya atas izin dan kepercayaan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan Program Doktor.
Penguji Disertasi Prof. dr. Tamsil Syafiuddin, Sp.P(K), dr. Gino Tann, Ph.D, Sp.PK, Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM dan Dr. dr. Erlina Burhan, Msc, Sp.P(K) yang telah bersedia memberikan penilaian dan masukan untuk kesempurnaan disertasi ini.
Zain-ix
Hamid, MS, Sp.FK; Prof. Dr. drg. Nurmala Situmorang, M.Kes (almarhum); Drs. Sutarman, MSc, Ph.D; Prof. Dr. dr. E.J. Manuhutu, MS, Sp.P(K) (almarhum); dr. Yahwardiah Siregar, Ph.Ddan Dr. drs. Ridwan Siregar, M. Lib atas pengajaran dan bimbingan selama mengikuti pendidikan S-3.
Dr. Zainuddin Amir, Sp.P(K) dan kepala BP4 Medan dr. Adlan Sitompul, Sp.P yang memberi izin pelaksanaan tempat penelitian, serta Werdiasih Zahara, S.E. dan seluruh staf BP4 lainnya yang ikut membantu. Dr. dr. Yusirwan, Sp.B, Sp.BA(K), MARS, Direktur Utama R.S. H. Adam Malik Medan serta Dr. Zulfikar Lubis Sp.PK(K) dan dr. Nelly E. Samosir Sp.PK. pada Departemen Patologi Klinik R.S. H. Adam Malik Medan serta Ellys Simatupang yang membantu pelaksanaan penelitian.
Dr. Tetty Aman Nasution, M.Med. Sc, sebagai Mantan Kepala Laboratorium Terpadu FK USU, Mardiah Nasution, S.T., Indra Wahyudi, S.P. dan Eliwati Hasibuan, S.Si.MSi sebagai staf Laboratorium Terpadu FK USU yang semuanya telah banyak membantu pelaksanaan penelitian.
Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM, Dr. dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes, dr. Putri Chairani Eyanoer, MS.Epid., Ph.D. dan Yahman, Amd.Kom, yang telah membantu di bidang Metodologi Penelitian dan Statistik.
Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, Sp.KK, Dipa Hidayat, S.Kom, Muhammad Faridho, S.Kom, Kiki Lestari, SE; di sekretariat Program Studi Doktor dan para sejawat peserta program studi doktor atas bantuan informasi ilmiah, dorongan moril dan kekompakan selama pendidikan.
Seluruh guru, para senior, teman sejawat, para medis, pegawai dan para peserta program dokter spesialis di Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU/RSUP Haji Adam Malik atas bantuan dan dukungan kepada saya dalam menyelesaikan pendidikan S-3.
Seluruh peserta yang menjadi subjek penelitian, atas kesediaannya menjadi peserta dalam penelitian ini.
x
dan teladan yang baik dalam bekerja keras, mendalami pendidikan ilmu pengetahuan dan mengutamakan kejujuran, hingga membentuk diri saya sebagaimana jadinya hari ini. Juga kepada kedua mertua drg. P. Simanjuntak dan drg. M. Naiborhu atas kasih sayang, perhatian serta doanya yang tiada batasnya.
Suami yang tercinta Freddyben Simanjuntak, ST, MM, yang telah mendampingi dengan penuh kesabaran dan kasih sayang, terimakasih atas doa dan dukungannya dalam suka duka menjalani pendidikan S-3. Demikian pula kepada keempat anak saya: William Joshua Toga Raja Simanjuntak, Anastasia Grace Eurika Simanjuntak, Thomas Rafael Simanjuntak dan Michael Christopher Simanjuntak yang merupakan sumber kebahagiaan, keceriaan dan semangat bagi saya, yang begitu sabar berdoa dan menanti saya menyelesaikan disertasi ini. Semoga menjadi anak yang beriman dan membanggakan.
Saudara-saudaraku dr. Elisabeth Putri Sulung Hasudungan Sinaga, Sp.OG. dan keluarga serta Juliana Pasu Christina Sinaga, S.H., M.Hum. dan keluarga. Demikian juga kepada ipar saya, John Simanjuntak, S.T. dan keluarga serta seluruh keluarga besar yang telah memberikan dorongan, doa dan persaudaraan yang erat selama ini. Semoga kerukunan keluarga dan rasa saling mengasihi dapat terus kita bina hingga masa mendatang.
Semua pihak yang telah banyak membantu, baik langsung maupun tidak langsung yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, hanya Tuhan yang mampu memberikan balasan terbaik.
Semoga disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang banyak. Semoga Tuhan senantiasa mencurahkan berkat dan kasihNya kepada kita semua. Amin.
Medan, Maret 2015 Penulis,
xi
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
A.
Identitas Pribadi1. Nama : dr. Bintang Yinke Magdalena Sinaga, M.Ked(Paru), Sp.P(K).
2. Tempat/Tgl. Lahir : Medan, 28 - 02 – 1972. 3. Agama : Kristen Protestan. 4. NIP : 197202281999032002. 5. Pangkat/Golongan : Lektor, III/c.
6. Jabatan Pekerjaan :
Departemen : Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK-USU / RSUP. H. Adam Malik Medan
Akademik : Dosen tetap Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK-USU. 7. Alamat Kantor : SMF Paru / RSUP. H. Adam Malik Medan
Jl. Bunga Lau No. 17 Medan. 8. No. Telpon Kantor : 061- 8363796.
9. Alamat Rumah : Komp. Bumi Seroja Permai
Jl. Pinus Blok E, No. 61 Medan Sunggal. 10. Telp. Rumah / HP : 061-8461174 / 08126017996
11. E-mail
12. Nama Bapak : Prof.Dr.dr. H.S.R. Parlindungan Sinaga (Alm). 13. Nama Ibu : Solita L. Simanjuntak.
14. Nama Bapak Mertua: drg. P. Simanjuntak. 15. Nama Ibu Mertua : drg. M. Naiborhu.
16. Nama Suami : Freddyben S.T.M.Simanjuntak, ST,MM. 17. Nama Anak : 1. William Joshua Toga Raja Simanjuntak.
2. Anastasia Grace Eurika Simanjuntak. 3. Thomas Rafael Simanjuntak.
xii B. Pendidikan Formal
1. 1984 : SD Immanuel Medan. 2. 1987 : SMP Immanuel Medan. 3. 1990 : SMA Negeri I Medan.
4. 1996 : S1 Fakultas Kedokteran USU Medan.
5. 2005 : Spesialis Paru Fakultas Kedokteran USU Medan. 6. 2012 : S2 Magister Kedokteran Klinis USU Medan. 7. 2014 : Brevet Konsultan Infeksi Paru dari Kolegium
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia
C. Pendidikan Tambahan
1. Kursus imunologi dasar, 2004, Medan. 2. Interpretasi foto toraks, 2007, Medan.
3. Essentials of flexible broncoscopy workshop, 2nd Asia Pacific Congress of Bronchology, 2007, Singapore.
4. Interventional Pulmonology Workshop, 2007, Singapore. 5. Evidence-based medicine workshop,2007, Medan. 6. Evidence-based medicine workshop,2008, Medan.
7. Workshop lung cancer management for pulmonologist, 2008, Jakarta
8. Workshop inflammation & sleep impairment in allergic Rhinitis, 2008, Jakarta.
9. Workshop Pulmonary Intervention, 2008, Bandung.
10. Workshop implementasi sistem manajemen mutu USU untuk GJM & GKM, 2008, Medan.
11. Workshop food allergy, 2008, Jakarta.
12. Workshop pulmonary intervention,2008, Bandung. 13. Nutritional short course,2009, Medan.
14. Workshop COPD, 2009, Jakarta.
xiii
16. Workshop biomolekuler “ pemeriksaan biomolekuler dengan teknik lightcycler realtime PCR,2010, Medan.
17. Workshop basic of interventional bronchoscopy, 2010, Medan. 18. Workshop infection-immunology, 2010, Medan.
19. Workshop: thoracosentesis with ultrasound guindance, 2011, Medan.
20. Kursus immunologi dasar, 2011, Jokjakarta.
21. Comprehensive management of MDR-TB side effect treatment, 2012, Surabaya.
22. Workshop Management in Multi Drug Resistant, Extreme Drug Resistant, and Total Drug Resistant of Pulmonary Tuberculosis in daily practice, 2013, Medan.
23. Workshop Pengenalan dan Pemanfaatan alat PCR dalam dunia kedokteran, 2013, Medan.
24. Comprehensive Course on Clinical Management of Drug Resistant Tuberculosis. Jakarta 1-5 september 2014.
D. Riwayat Pekerjaan
1. 1997 – 1999 : Dokter PTT di RSU Djoelham Binjai 2. 1999 s/d sekarang : Staf Bagian Paru FK-USU
E. Riwayat Organisasi
1. Anggota Ikatan Dokter Indonesia (IDI) Cabang Medan.
2. Anggota Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) Cabang Sumatera Utara.
xiv
F. Pembicara / Presentasi Oral Pada Forum Lokal / Regional / Nasional
1. Presentasi Oral pada Kongres Nasional Perhimpunan Dokter Paru Indonesia IX, 2002, Medan. Judul: Penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan tuberkulosis paru di PPTI wilayah Sumut. 2. Presentasi Oral pada Pertemuan Ilmiah Tahunan IX Perhimpunan
Dokter Paru Indonesia, 2003, Makasar. Judul: Tuberkulosis paru disertai tuberkulosis peritonium yang disangkakan kanker ovarium. 3. Pembicara pada Workshop 1st Medan Respiratory Care Meeting
Annually (MERCY) 2010, Medan.Judul: Inhalation therapy in daily practice.
4. Pembicara pada simposium the 1st Medan Respiratory Care Meeting Annually (MERCY) 2010. Judul: Tuberkulosis dan kehamilan.
5. Pembicara pada Workshop 2nd Medan Respiratory Care Meeting Annually (MERCY) 2011, Medan. Judul: therapy on asthma attack and acute exacerbation of COPD
6. Pembicara pada simposium the 2nd Medan Respiratory Care Meeting Annually (MERCY) 2011, Medan. Judul: Immune response and human genetic aspect in tuberculosis infection
7. Pembicara pada simposium the 3rd Medan Respiratory Care Meeting Annually (MERCY), 2013, Medan. Judul: Broncodilators are central to symptom management in COPD.
8. Pembicara pada BPLS (Basic Pulmonary Life Support), Medan, 2014. Judul: Massive Haemoptysis
9. Pembicara pada International Standards for Tuberculosis Care, 2014, Medan.
xv
G. Pembicara / Presentasi Oral Forum Internasional
1. Presentasi Oral pada the 2nd Asean Conference on Medical Science (ACMS), 2002, Medan. Judul: DOTS implementation for TB control program at PPTI of North Sumatera
2. Presentasi poster pada the 17th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2012, Hongkong. Judul: Pattern of Primary Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in Adam Malik Hospital-Medan, Indonesia.
3. Presentasi Oral pada the 18th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2013, Jepang. Judul: Vitamin D Receptor gene FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to pulmonary tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic population.
4. Presentasi Oral pada the 19th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2013, Bali. Judul: Smoking and alcohol consumption as risk faktor of pulmonary tuberculosis development in Medan, Indonesia.
H. Simposium, Seminar, Lokakarya Nasional
1. Kongres Nasional (KONAS) IX Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI), 2002, Medan
2. Simposium dan Workshop Inflammation & Sleep Impairment in Allergic Rhinitis, 2008, Jakarta.
3. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi (PIPKRA), 2008, Jakarta.
4. Jakarta Allergy and Clinical Immunology (Network (JACIN), 2008, Jakarta
5. Simposium Perhimpunan Alergi Imunologi (PERALMUNI), 2008, Surakarta.
xvi
7. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi (PIPKRA), 2009, Jakarta.
8. Pertemuan Ilmiah Khusus (PIK) PDPI, 2009, Jokjakarta.
9. Symposium: the 1st Medan Respiratory Care Meeting Annually (MERCY), 2010, Medan.
10. Symposium the tuberculosis scientific of PDPI, 2010, Medan.
11. Pertemuan Ilmiah Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi (PIPKRA), 2011, Jakarta.
12. Simposium the 2nd Medan respiratory care meeting annually (MERCY), 2011, Medan.
13. Kongres Nasional (KONAS) XIII PDPI, 2012, Surabaya.
14. Symposium the 3rd Medan respiratory care meeting annually (MERCY), 2013, Medan.
15. Kongres Kerja Nasional (Konkernas) PDPI XIV, 2013, Lampung.
I. Simposium, Seminar, Lokakarya Internasional
1. The 2nd Asean Conference on Medical Science (ACMS), 2002, Medan.
2. International Meeting on Respiratory Care Indonesia (RESPINA), 2004, Jakarta.
3. The 2nd Asia Pacific Congress of Bronchology, 2007, Singapore. 4. The 17th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology
(APSR), 2012, Hongkong
5. The 18th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2013, Jepang.
6. The 19th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2014, Bali.
7. Two day International symposium Genomic and Beyond, Medan, 2015.
xvii J. Penelitian
1. Penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan Tuberkulosis paru di PTTI wilayah Sumatera Utara, 2002.
2. Permasalahan penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan TB di kota Medan dan Kab. TOBASA, 2003. 3. Penatalaksanaan Tuberkulosis paru oleh dokter umum yang
berpraktek swasta di Medan, 2005.
4. Karakteristik penderita TB-MDR yang mengikuti Programmatic
Management of Drug-resistant TB di RSUP. H. Adam Malik
Medan, 2012.
5. Peran polimorfisme gen Reseptor Vitamin D pada kerentanan terhadap tuberkulosis paru suku Batak di Medan, 2014.
6. Peran polimorfisme FokI gen Reseptor Vitamin D terhadap terjadinya tuberkulosis paru suku Batak di Medan (dibandingkan dengan peran polimorfisme TaqI dan ApaI gen reseptor vitamin D serta pengaruh faktor risiko merokok dan konsumsi alkohol terhadap terjadinya TB paru).
K. Buku/ Proceeding/ Majalah dll (Publikasi)
1. Proceeding book Kongres Nasional (KONAS) Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI), 2002, Medan. Sebagai Author. Judul: Penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan Tuberkulosis paru di PTTI wilayah Sumatera Utara.
2. Proceeding book Pertemuan Ilmiah Tahunan IX Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, 2003, Makasar. Sebagai Author. Judul: Tuberkulosis paru disertai tuberkulosis peritonium yang disangkakan kanker ovarium.
xviii
4. Proceeding book Hari TB Sedunia, 2003, Medan. Sebagai Author. Judul: Permasalahan penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan TB di kota Medan dan Kab. TOBASA.
5. Jurnal Kedokteran Medicinal 2003 Vol. 4 No. 3. Sebagai Author. Judul: Asma dan kehamilan.
6. Warta IDI, 2004, Medan. Sistem DOTS dalam penanggulangan TB. 7. Majalah Kedokteran Nusantara 2008, Vol. 41 No. 1. ISSN 0216-325
X. Sebagai Author. Judul: Kemoradioterapi pada penderita sindrom vena kava superior akibat kanker paru bukan sel kecil
8. Majalah Kedokteran Nusantara, 2009, Vol. 42 No. 1. ISSN 0216-325 X. Sebagai Author. Judul: Tuberkulosis paru disertai tuberkulosis peritoneum dan tuba falopi yang disangkakan karsinoma ovarium.
9. Proceeding book Workshop the 1st Medan respiratory care meeting annually (MERCY), 2010, Medan. Judul: Inhalation therapy in daily practice.
10. Proceeding book Symposia the 1st Medan Respiratory Care Meeting Annually (MERCY), 2010, Medan. Judul: Tuberkulosis dan Kehamilan.
11. Proceeding book Workshop the 2nd Medan respiratory care meeting annually (MERCY), 2011, Medan. Judul: Inhalation therapy in asthma attack and to reach asthma control.
12. Proceeding book Symposia the 2nd Medan Respiratory Care Meeting Annually (MERCY), 2011, Medan. Judul: Immune response and human genetic aspect in tuberculosis Infection.
13. Proceeding Book the 17th Congress of Asian Pasific Society Respirology, 2012, Hongkong. Sebagai Co-author. Judul: Pattern of Primary Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in Adam Malik Hospital-Medan, Indonesia.
xix
Resistance in Patients with Pulmonary TB Categories I in Adam Malik Hospital-Medan, Indonesia.
15. Jurnal Respirology Indonesia 2012 vol 32, no 3, 2012. ISSN 0853-7704. Sebagai co-author. Judul: Pola resistensi primer pada penderita TB paru kategori I di RSUP H Adam Malik Medan..
16. Proceeding book Symposia the 3rd Medan Respiratory Care Meeting Annually (MERCY), 2013, Medan. Judul: bronchodilators are central to symptom management in COPD.
17. Proceding book the 18th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology, 2013, Jepang. Sebagai Author. Judul: Vitamin D Receptor gene FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to pulmonary tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic population. 18. Jurnal Respirology volume 18, supplement 4, November 2013.
ISSN 1323-7799. Sebagai Author. Judul: Vitamin D Receptor gene
FokI and BsmI polymorphisms in susceptibility to pulmonary
tuberculosis among Indonesian Batak-ethnic population.
19. Jurnal Respirology Indonesia 2013 vol 33, no.4. ISSN 0853-7704. Sebagai Author. Judul: Karakteristik penderita Multidrug Resistant Tuberculosis yang Mengikuti Progrmmatic Management of
Drug-Resistant Tuberculosis di Rumah Sakit Umum H. Adam Malik
Medan.
20. Jurnal Respirology volume 19, supplement 3, November 2014. ISSN 1323-7799. Sebagai Author. Judul: Smoking and alcohol consumption as risk faktor of pulmonary tuberculosis development in Medan, Indonesia.
21. Acta Medica Indonesiana - The Indonesian Journal of Internal
Medicine Vol 46 no 4, 2014. ISSN 0125-9326. Sebagai Author.
xx L. Dana Penelitian
1. 2002 : Dana Lembaga Penelitian USU. Penerapan sistem DOTS dalam program pemberantasan Tuberkulosis paru di PTTI wilayah Sumatera Utara.
2. 2005 : Dana Lembaga Penelitian USU. Penatalaksanaan Tuberkulosis paru oleh dokter umum yang berpraktek swasta di Medan.
3. 2013 : Dana Hibah Bersaing. Peran polimorfisme FokI gen Reseptor Vitamin D terhadap terjadinya tuberkulosis paru suku Batak di Medan.
4. 2014 : Dana Hibah Bersaing. Peran polimorfisme FokI gen Reseptor Vitamin D terhadap terjadinya tuberkulosis paru suku Batak di Medan (dibandingkan dengan peran polimorfisme TaqI dan ApaI gen reseptor vitamin D serta pengaruh faktor risiko merokok dan konsumsi alkohol terhadap terjadinya TB paru).
M. Penghargaan
1. Traveling Award atas poster yang dibawakan pada The 17th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2012, Hongkong
2. APSR Award atas oral presentation yang dibawakan pada The 18th Congress of the Asian Pasific Society of Respirology (APSR), 2013 Jepang.
3. Pemenang ketiga TB Award atas penelitian yang dibawakan secara
xxi SUMMARY
Susceptibility to disease after mycobacteria infection is influenced by agent, environmental and host factors. One of the host factor is host genetic. Many studies have strongly indicated that genetic factor play an important role in the disease development or susceptibility to tuberculosis. Vitamin D Receptor (VDR) gene is one of the recently interested candidate gene. The potential roles of VDR FokI and BsmI polymorphisms in the development of pulmonary TB (PTB) have been investigated in many ethnic group. The different results may be due to diverse ethnic background.
The active metabolite of vitamin D leads to activation of macrophage and restricts the growth of M. tuberculosis. The effect of vitamin D is achieved by binding to Vitamin D Receptor and may be influenced by polymorphisms in VDR gene. The aim of this study was to explore the role of FokI and BsmI polymorphisms VDR gene in susceptibility to PTB in Indonesian Batak ethnic population.
This is a matched case control study with FokI and BsmI polymorphisms VDR gene as an independent variables and PTB as a dependent variable
Cases were PTB patients which were recruited from several TB services in Medan city, Indonesia. The inclusion criteria in case group were newly diagnosed PTB patients, age 16-55 years old, Batak ethnic, have symptoms of PTB, positive sputum smear and chest radiography consistent with active disease. The exclusion criteria in case group were HIV positive, known to present diabetes mellitus and other severe disease, consuming imunnosupressive drug.
xxii
. Sample size was determined by using a matched case and control formula. Minimal sample size was 68 subjects for case group and 68 subjects for control group. Sample size in this study was 76 subjects for case group and 76 subjects for control group.
An anticoagulated peripheral blood specimen was collected and DNA was extracted and stored at minus 200C. Polymerase Chain Reaction (PCR) and Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) was used to identify FokI and BsmI polymorphism of VDR gene. Following PCR, the amplified PCR products was digested with FokI restriction enzyme and
BsmI restriction enzyme. Digested products were analyzed using
electrophoresis in 2% agarose gel and ethidium bromide stained. The bands were visualyzed by Gel Documentation System.
Depend on the digestion pattern of FokI polymorphism, individuals were scored as ff when homozygous for the presence of the FokI site (169 bp and 96 bp), FF when homozygous for the absence of the FokI site (265 bp), or Ff in case of heterozygosity (265 bp, 169 bp and 96 bp). The digestion pattern of BsmI polymorphism were bb for the presence of BsmI site (175 and 650 bp), BB when homozygous for the absence of the BsmI site (825 bp), and Bb in case of heterozygote (825, 175 and 650 bp).
Data were managed and analysed using the Epi Info because case and control were matched according to age, sex and ethnic. Conditional logistic regression was performed to calculate the odds ratio. The genotype frequencies of each SNPs compared by the Mc Nemar Chi-square test. The strength of the association between VDR FokI, BsmI polymorphisms and TB risk was evaluated by calculating odds ratio (OR) with 95% confidence interval (95% CI). The 2-sided exact p value <0.05 was considered statistically significant. Conditional multiple logistic
regression was done to find the association between FokI, BsmI
xxiii
the web tool HWE Testing calculator, available on line; p<0.05 was considered as a significant disequilibrium.
The results of this study were:
1. The frequencies of FokI genotypes were FF 35.5%, Ff 55.3%, ff 9.2% for PTB patients and FF 39.5%, Ff 44.7% and ff 15.8% for normal control.
2. The BsmI genotypes frequencies were BB 0%, Bb 68.4%, bb 31.6% for TB patients and BB 2.6%, Bb 23.7% and bb 73.7% for control.
3. There was no significant association between FokI genotype and PTB (OR 1.39, 95% CI: 0.70 - 2.77 for Ff genotype and OR 0.65, 95% CI: 0.22 - 1.86 for ff genotype).
4. There was a significant association between bb genotype BsmI polymorphism and PTB; bb genotype was associated with a decreased risk to PTB (OR 0.22, 95% CI: 0.11 - 0.45).
5. After adjusting for smoking and alcohol cunsuming habit, the adjusted ORs were 0.79, 95% CI: 0.29 - 2.11 for Ff genotype and adjusted OR 0.53, 95% CI: 0.14 - 2.06 for ff genotype and OR 0.31, 95% CI: 0.13 - 0.73 for bb genotype.
6. The genotypes of FokI polymorphism in cases and controls group were in Hardy-Weinberg equilibrium (P>0.05) and BsmI polymorphism in controls group as well. The BsmI polymorphism in cases group was not in Hardy-Weinberg equilibrium (p<0.05).
xxiv RINGKASAN
Sakit atau tidaknya seorang yang terinfeksi kuman Mycobacterium
tuberculosis (M.tuberculosis) ditentukan oleh banyak faktor. Faktor
tersebut dapat berasal dari faktor kuman, faktor lingkungan, dan faktor pejamu antara lain faktor genetik pejamu. Banyak penelitian yang memperlihatkan adanya keterlibatan faktor genetik dalam kerentanan terhadap tuberkulosis (TB). Gen Reseptor Vitamin D (RVD) belakangan ini banyak diteliti di berbagai populasi dikaitkan dengan kerentanan terhadap TB paru dan memberikan hasil yang berbeda pada etnik yang berbeda.
Metabolit aktif dari vitamin D mengaktifkan makrofag sehingga membatasi pertumbuhan M. tuberculosis. Efek dari vitamin D diperoleh setelah berikatan dengan RVD dan kemungkinan dipengaruhi oleh polimorfisme gen RVD. Karena itu peneliti melakukan penelitian untuk mengetahui peran polimorfisme gen RVD dalam hal ini polimorfisme FokI dan BsmI pada kerentanan terhadap TB paru suku Batak di Indonesia. Disain penelitian ini adalah kasus-kontrol berpasangan. Besar sampel untuk perhitungan pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI terhadap kerentanan terjadinya TB paru ditentukan dengan rumus studi kasus kontrol berpasangan, didapat sampel minimal 68 orang untuk kelompok kasus dan 68 orang kelompok kontrol. Dalam penelitian ini besar sampel adalah 76 orang kelompok kasus dan 76 orang kelompok kontrol.
Sampel kelompok kasus adalah pasien TB paru suku Batak yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi adalah pasien TB paru kasus baru yang belum diobati, kuman BTA positip dalam dahak dengan cara pemeriksaan hapusan langsung, pasien TB paru laki-laki dan perempuan umur 16-55 tahun dan bersedia mengikuti penelitian. Kriteria eksklusi kelompok kasus adalah menderita HIV, DM, penyakit berat lainnya seperti penyakit ginjal, liver dan sebagainya, mengkonsumsi obat imunosupresive kortikosteroid dan kemoterapi kanker.
xxv
kesehatan seperti dokter, perawat dan dokter muda. yang bertugas di rumah sakit. Pada kelompok kontrol dilakukan foto toraks untuk memastikan kontrol tidak menderita TB paru dan test tuberkulin untuk mengetahui apakah pernah terinfeksi TB.
Dilakukan isolasi DNA pada darah subjek penelitian yang diambil. Pemeriksaan genotip polimorfisme FokI dan BsmI dilakukan dengan teknik PCR - RFLP menggunakan enzim restriksi. Fragmen restriksi dideteksi dengan pewarnaan etidium bromide pada gel agarose 2%. Pita divisualisasikan pada alat Gel Documentation System. Genotip yang dihasilkan tergantung dari pola hasil cerna.
Untuk polimorfisme FokI, homozigot FF untuk tidak adanya sisi
FokI yang dipotong oleh enzim restriksi (band 265 bp); homozigot ff untuk
adanya sisi FokI yang dipotong sempurna menjadi pita 169 bp dan 96 bp dan heterozigot Ff jika terdapat tiga pita (265 bp, 169 bp dan 96 bp). Untuk polimorfisme BsmI, homozigot BB untuk tidak adanya sisi BsmI yang dipotong oleh enzim restriksi (band 825 bp); homozigot bb untuk adanya sisi BsmI yang dipotong sempurna menjadi pita 175 bp dan 650 bp dan heterozigot Bb jika terdapat tiga pita (825 bp, 175 bp dan 650 bp). Data diolah dan dianalisis program komputer dengan menggunakan program Epi Info. Karena disain penelitian ini adalah kasus kontrol berpasangan menurut umur, jenis kelamin dan etnik, maka teknik analisis yang digunakan adalah Mc Nemar chi-square dan besarnya hubungan antara genotip polimorfisme FokI, BsmI gen RVD dan TB paru dicari dengan menghitung Odds Ratio (OR) menggunakan teknik analisis
conditional logistic regression. Analisis multivariat dilakukan untuk
mengetahui hubungan polimorfisme FokI dan BsmI bersama-sama dengan variabel perancu (kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol) dengan kejadian TB paru melalui analisis conditional multiple logistic
regression. Kemaknaan hasil uji statistik ditentukan berdasarkan p<0,05 dan 95% Confidence Interval (CI).
xxvi
keseimbangan Hardy Weinberg (Hardy Weinberg Equilibrium), digunakan alat test yang online (web tool HWE Testing calculator). Jika didapat nilai p<0,05 berarti genotip pada masing-masing polimorfisme FokI dan BsmI kelompok kasus dan kontrol signifikan dalam keadaan disequilibrium. Didapatkan hasil penelitian yaitu:
1. Frekuensi genotip FokI adalah FF 35,5%, Ff 55,3%, ff 9,2% pada kelompok pasien TB paru dan FF 39,5%, Ff 44,7.%, 15,8% pada kelompok kontrol.
2. Frekuensi genotip BsmI adalah BB 0%, Bb 68,4%, bb 31,6% pada kelompok pasien TB paru dan BB 2,6%, Bb 23,7%, bb 73,7% pada kelompok kontrol.
3. Tidak ada hubungan yang bermakna antara genotip FokI dan kerentanan terhadap TB paru (OR 1,39, 95% CI: 0,70 - 2,77 untuk genotip Ff dan OR 0.,65, 95% CI: 0,22 – 1,86 untuk genotip ff). 4. Pada polimorfisme BsmI, ada hubungan yang bermakna antara
genotip BsmI dan kerentanan terhadap TB paru. Genotip bb berhubungan dengan penurunan risiko terhadap terjadinya TB paru (OR 0,22, 95% CI: 0,11 - 0,45).
5. Nilai Odss Ratio setelah mengendalikan faktor merokok dan konsumsi alkohol yaitu Adjusted OR 0,79, 95% CI: 0,29 - 2,11 untuk genotip Ff, Adjusted OR 0,53, 95% CI: 0,14 - 2,06 untuk genotip ff, Adjusted OR 0,31, 95% CI: 0,13 - 0,73 untuk genotip bb 6. Genotip polimorfisme FokI pada kelompok kasus dan kontrol dan
genotip polimorfisme BsmI pada kelompok kontrol berada pada keseimbangan Hardy-Weinberg (p>0,05), sedangkan genotip polimorfisme BsmI pada kelompok kasus tidak pada keadaan keseimbangan Hardy-Weinberg (p<0,05).
xxvii ABSTRACT
Background: The active metabolite of vitamin D leads to activation of macrophage and restricts the growth of M. tuberculosis. The effect of vitamin D is achieved by binding to Vitamin D Receptor and may be influenced by polymorphisms in VDR gene.
Aim: to explore the role of FokI and BsmI polymorphisms VDR gene in susceptibility to pulmonary tuberculosis (PTB) in Indonesian Batak ethnic population.
Methods: matched case-control study with 76 PTB patients and 76 healthy normal control. Genetic polymorphisms of Vitamin D Receptor (VDR) gene were analysed using PCR-RFLP.
Results: The frequencies of FokI genotypes were FF 35.5%, Ff 55.3%, ff 9.2% for PTB patients and FF 39.5%, Ff 44.7% and ff 15.8% for normal control. The BsmI genotypes frequencies were BB 0%, Bb 68.4%, bb 31.6% for TB patients and BB 2.6%, Bb 23.7% and bb 73.7% for control. There was no significant association between FokI genotype and PTB (OR 1.39, 95% CI: 0.70 - 2.77 for Ff genotype and OR 0.65, 95% CI: 0.22 - 1.86 for ff genotype). There was a significant association between bb genotype BsmI polymorphism and PTB; bb genotype was associated with a decreased risk to PTB (OR 0.22, 95% CI: 0.11 - 0.45). After adjusting for smoking and alcohol cunsuming habit, the adjusted ORs were 0.79, 95% CI: 0.29 - 2.11 for Ff genotype and adjusted OR 0.53, 95% CI: 0.14 - 2.06 for ff genotype and OR 0.31, 95% CI: 0.13 - 0.73 for bb genotype.
Conclusions: In Indonesian Batak ethnic population, there was no association between FokI polymorphism of VDR gene with host susceptibility to PTB. For BsmI polymorphism of VDR gene, bb genotype was significant associated with a decreased risk to PTB
xxviii ABSTRAK
Latar belakang: metabolit aktif dari vitamin D mengaktivasi makrofag dan membatasi pertumbuhan M. tuberculosis. Efek dari vitamin D diperoleh setelah berikatan dengan reseptor vitamin D (RVD) dan kemungkinan dipengaruhi oleh polimorfisme gen RVD.
Tujuan: untuk mengetahui peran polimorfisme FokI dan BsmI gen RVD pada kerentanan terhadap tuberkulosis (TB) paru suku Batak di Indonesia Metode: Disain penelitian adalah kasus kontrol berpasangan, dengan 76 pasien TB paru sebagai kasus dan 76 orang sehat yang tidak menderita TB paru sebagai kontrol. Polimorfisme gen RVD dianalisis menggunakan teknik PCR-RFLP. Nilai Odss Ratio didapatkan dengan menggunakan analisis Conditional logistic regression.
Hasil: Frekuensi genotip FokI adalah FF 35,5%, Ff 55,3%, ff 9,2% pada kelompok pasien TB paru dan FF 39,5%, Ff 44,7.%, 15,8% pada kelompok kontrol. Frekuensi genotip BsmI adalah BB 0%, Bb 68,4%, bb 31,6% pada kelompok pasien TB paru dan BB 2,6%, Bb 23,7% and bb 73,7% pada kelompok kontrol. Tidak ada hubungan yang bermakna antara genotip FokI dan kerentanan terhadap TB paru (OR 1,39, 95% CI: 0,70 - 2,77 untuk genotip Ff dan OR 0,65, 95% CI: 0,22 – 1,86 untuk genotip ff). Pada polimorfisme BsmI, ada hubungan yang bermakna antara genotip BsmI dan kerentanan terhadap TB paru. Genotip bb berhubungan dengan penurunan risiko terhadap terjadinya TB paru (OR 0,22, 95% CI: 0,11 - 0,45). Nilai Odss Ratio setelah mengendalikan faktor merokok dan konsumsi alkohol adalah Adjusted OR 0,79, 95% CI: 0,29 - 2,11 untuk genotip Ff, Adjusted OR 0,53, 95% CI: 0,14 - 2,06 untuk genotip ff and Adjusted OR 0,31, 95% CI: 0,13 - 0,73 untuk genotip bb. Kesimpulan: Pada populasi Indonesia etnik Batak, polimorfisme FokI gen RVD tidak berperan pada kerentanan terhadap TB paru. Pada polimorfisme BsmI gen RVD, genotip bb berhubungan dengan penurunan risiko terhadap TB paru.
xxix DAFTAR ISI
LEMBAR PRASYARAT GELAR ... i
LEMBAR PROMOTOR DAN KO-PROMOTOR ... ii
LEMBAR PERSETUJUAN ... iii
LEMBAR PENGUJI ... iv
PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH ... v
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ... vi
UCAPAN TERIMAKASIH ... vii
DAFTAR GAMBAR ………... xxxiii
DAFTAR SINGKATAN ………... xxxiv
DAFTAR LAMPIRAN ………... xxxvi
1.6. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) ... 9
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Epidemiologi ……… 10
2.2. Reaksi Imunologi Pejamu terhadap Infeksi Tuberkulosis... 11
2.3. Faktor Risiko terjadinya Tuberkulosis ………... 16
2.3.1. HIV dan tuberkulosis ……… 16
2.3.7. Faktor genetik pejamu ………... 21 2.4. Kandidat Gen yang Berhubungan dengan
xxx
2.5. Vitamin D ...……….... 24
2.5.1. Biosintesis dan degradasi vitamin D pada regulasi metabolisme kalsium, fosfor dan tulang... 24
2.5.2. Fungsi non skeletal vitamin D ... 28
2.5.3. Fungsi imunologi vitamin D terhadap tuberkulosis... 30
2.6. Reseptor Vitamin D ... 33
2.6.1. Fungsi dan struktur reseptor vitamin D ... 33
2.6.2. Polimorfisme gen reseptor vitamin D (RVD) ... 37
2.7. Cathelicidin ... 40
2.8. Suku Batak ... 41
2.9. Hubungan Polimorfisme Gen RVD dan Kerentanan terhadap TB ... 43
2.10.Kerangka Teori ………... 45
2.11. Hipotesis Penelitian ………. 46
2.12. Kerangka Konsep ………. 46
BAB III METODE PENELITIAN 3.1. Jenis dan Rancangan Penelitian ………... 49
3.2. Populasi, Sampel, Besar Sampel dan Teknik Pengambilan Sampel …………... 49
3.2.1. Populasi .………... 49
3.2.2. Sampel ...………... 50
3.2.3. Besar sampel ... 51
3.2.4. Teknik pengambilan sampel ... 52
3.3. Variabel Penelitian ...………... 52
3.4. Definisi Operasional Variabel ...………... 52
3.5. Kerangka Operasional Penelitian ... 59
3.6. Prosedur Penelitian .………... 60
3.7. Analisis Statistik ... 61
3.8. Prosedur Pemeriksaan Laboratorium ... 63
3.9. Jadwal Penelitian ... 70
3.10.Biaya Penelitian ... 70
BAB IV HASIL PENELITIAN 4.1. Karakteristik Sampel Penelitian Kasus dan Kontrol ... 74
4.1.1. Karakterisik berdasarkan umur, jenis kelamin dan etnik ... 74
4.1.2. Karakteristik kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol serta pengaruhnya terhadap TB paru ... 75
4.1.3. Karakteristik berdasarkan luas lesi dan uji tuberkulin ... 76
4.2. Pemeriksaan Faktor Genotip ... 77
4.2.1. Analisis polimorfisme FokI gen RVD ... 78
4.2.2. Analisis polimorfisme BsmI gen RVD ... 79
xxxi
4.4. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI dan BsmI
Gen RVD terhadap Kerentanan terjadinya TB paru ... 84
4.5. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI dan BsmI Gen RVD terhadap Kerentanan terjadinya TB paru Setelah Mengendalikan Faktor Merokok dan konsumsi alkohol... 86
4.6. Analisis Luas Lesi Foto Toraks berdasarkan Genotip pada Kelompok Kasus ... 87
4.6.1. Analisis luas lesi foto toraks berdasarkan Genotip polimorfisme FokI gen RVD kelompok kasus... 87
4.6.2. Analisis luas lesi foto toraks berdasarkan genotip polimorfisme BsmI gen RVD kelompok kasus ... 88
BAB V PEMBAHASAN 5.1. Karakteristik Subjek Penelitian ... 89
5.1.1. Jenis kelamin ... 89
5.1.2. Umur ... 90
5.1.3. Luas lesi pada foto toraks kelompok kasus TB .. 92
5.1.4. Hasil test tuberkulin kelompok kontrol ... 93
5.1.5. Kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol ... 94
5.2. Analisis Distribusi Alel dan Genotip Polimorfisme FokI Gen RVD ... 95
5.3. Analisis Distribusi Alel dan Genotip Polimorfisme BsmI Gen RVD ... 97
5.4. Analisis Pengaruh Polimorfisme FokI Gen RVD terhadap Kerentanan Terjadinya TB paru ... 101
5.5. Analisis Pengaruh Polimorfisme BsmI Gen RVD terhadap Kerentanan Terjadinya TB paru ... 103
xxxii
DAFTAR TABEL
Nomor Judul Halaman Tabel 2.1. Hubungan antara kandidat gen polimorfisme
dan TB pada berbagai populasi ... 23
Tabel 4.1. Karakteristik berdasarkan umur, jenis kelamin dan etnik ... 74
Tabel 4.2. Karakteristik kebiasaan merokok dan konsumsi alkohol ... 75
Tabel 4.3. Pengaruh kebiasaan merokok dan konsumsi
Alkohol terhadap TB paru ... 76
Tabel 4.4. Karakteristik berdasarkan luas lesi foto toraks dan uji tuberkulin ... 77
Tabel 4.5. Frekuensi alel dan genotip polimorfisme FokI dan
BsmI gen RVD ... 81
Tabel 4.6. Keseimbangan Hardy-Weinberg kelompok kasus
dan kontrol polimorfisme FokI dan BsmI... 83 Tabel 4.7. Analisis pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI
terhadap kerentanan terjadinya TB paru... 85 Tabel 4.8. Analisis pengaruh polimorfisme FokI dan BsmI
terhadap kerentanan terjadinya TB paru setelah mengendalikan faktor merokok dan konsumsi
alkohol... 86 Tabel 4.9. Polimorfisme FokI gen RVD berdasarkan luas lesi
foto toraks pada kelompok kasus... 87 Tabel 4.10. Polimorfisme BsmI gen RVD berdasarkan luas lesi foto toraks pada kelompok kasus... 88 Tabel 5.1. Distribusi frekuensi genotip polimorfisme FokI gen
RVD pada berbagai populasi ... 96 Tabel 5.2. Distribusi frekuensi genotip polimorfisme BsmI gen
xxxiii
DAFTAR GAMBAR
Nomor Judul Halaman
Gambar 2.1. Mekanisme respon imun terhadap infeksi
tuberkulosis ...………... 15 Gambar 2.2. Proses pembentukan vitamin D ………. 25 Gambar 2.3. Sintesis dan metabolisme vitamin D dalam
regulasi metabolisme kalsium, fosfor dan tulang.... 27 Gambar 2.4. Metabolisme 25-hidroksivitamin D menjadi 1,25-
dihidroksivitamin D dalam fungsi nonskeletal ... 29 Gambar 2.5. Mekanisme pengambilan, metabolisme dan
Reseptor Vitamin D pada makrofag ... 32 Gambar 2.6. Diagram skematik Reseptor Vitamin D ... 35 Gambar 2.7. Skema regulasi transkripsi gen RVD ... 37 Gambar 2.8. Diagram skematik gen RVD dan lokasi
polimorfisme... 40 Gambar 2.9. Kerangka Teori ... 45
Gambar 2.10. Kerangka Konsep ... 46 Gambar 4.1. Foto elektroforesis produk PCR gen RVD
polimorfisme FokI ... 78 Gambar 4.2. Foto RFLP polimorfisme FokI pada sampel
kelompok kontrol ... 79 Gambar 4.3. Foto hasil produk PCR gen RVD polimorfisme
BsmI ... 80 Gambar 4.4. Foto RFLP polimorfisme BsmI pada sampel
xxxiv
DAFTAR SINGKATAN
AIDS : Acquired Immuno Deficiency Syndrome APC : Antigen Presenting Cell
CAMP : cathelicidin antimicrobial protein CD : Cluster of Differentiation
COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease DBD : DNA Binding Domain
Depkes RI : Departemen Kesehatan Republik Indonesia DHEA : dehydroepiandrosterone
DHEAS : dehydroepiandrosterone sulphat DM : Diabetes Melitus
DNA : Deoxy Ribonucleic Acid
DOTS : Directly Observed Treatment Shortcourse DRIP : Vitamin D Receptor Interacting Protein MHC : Mayor Histocompatibility Complex MIF : Migration Inhibition Factor
MMP : Matrix Metallo Proteinase mRNA : messenger Ribo Nucleic Acid miRNAs : microRNAs
M. tuberculosis : Mycobacterium tuberculosis
xxxv NF-κB : Nuclear Factor kappa B NK : Natural Killer (cell) NO : Nitric Oxide
NOS2A : Nitric Oxide Synthase 2A
NRAMP1 : Natural Resistance Associated Macrophage Protein1 OR : Odds Ratio
PCR : Polymerase Chain Reaction PPD : Purified Protein Derivative PPOK : Penyakit Paru Obstruktif Kronik
RANKL : receptor activator of nuclear factor-κB ligand RFLP : Restriction Fragment Length Polymorphism RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar
RNA : Ribo Nucleic Acid
SNPs : Single Nucleotide Polymorphism SOD : Super Oxide Dismutase
SRC : Steroid Receptor Coactivator TB : Tuberkulosis
TFIIB : Transcription Factor IIB Th : T helper
TLR : Toll-Like Receptor
TNF α : Tumor Necrosis Factor alpha TRAP : T Receptor Auxiliary Protein
TRPV6 : transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6
1OH-ase : 25-hidroksivitamin D-1α-hidroksilase 1,25(OH)2D : 1,25 dihidroksivitamin D
xxxvi
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor Judul Halaman Lampiran 1a. Lembar penjelasan kepada calon subjek
penelitian kelompok kasus ... 133
Lampiran 1b. Lembar penjelasan kepada calon subjek penelitian kelompok kontrol ... 135
Lampiran 2. Lembar persetujuan setelah penjelasan ... 137
Lampiran 3a. Status penelitian kelompok kasus ... 138
Lampiran 3b. Status penelitian kelompok kontrol ... 141
Lampiran 4. Persetujuan komite etik tentang pelaksanaan penelitian ... 145
Lampiran 5. Data subjek penelitian ... 146
Lampiran 6. Foto dokumentasi kegiatan penelitian ... 152
Lampiran 7 Permohonan dan izin penelitian ... 154
Lampiran 8. Presentasi oral pada Kongres Internasional... 158
Lampiran 9. Presentasi oral pada Kongres Internasional ... 159
Lampiran 10. Penghargaan APSR Award atas Presentasi Internasional ... 160
Lampiran 11. Penghargaan TB Award dari PDPI... 161
Lampiran 12. Publikasi pada jurnal internasional ... 162
