Bondronat (Slide Dr.budi PIT)

(1)

Budi D. Machsoos

Sub Bagian Hematologi Onkologi Medik, Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, RSU Dr.Syaiful Anwar

Malang

Penatalaksanaan Metastase Tulang

Pada Kanker Payudara : Fokus pada

peranan Ibandronat (Bondronate)

(2)

Definisi

 Metastasis kanker adalah penyebaran sel - sel kanker

keluar dari tempat asalnya ( primary site ) ke tempat lain atau bagian tubuh yang lain.

 Metastasis dapat terjadi melalui :  Aliran darah

 Aliran limfe.

 Melalui penyebaran langsung.

 Metastase tulang merupakan penyebaran sel – sel

kanker dari kanker primernya ke tulang.

1. Roodman GD. N Engl J Med. 2005; 353:2311

(3)

Prevalensi Metastasis tulang pada

beberapa keganasan

Keganasan Prevalensi dalam 5 tahun (ribu) Incidens ( %) Median Survival (bulan) Myeloma 144 70-95 6-54 Renal 480 20-25 12 Melanoma 533 14-45 6 Bladder 1000 40 6-9 Thyroid 475 60 48 Lung 1,394 30-40 6-7 Breast 3,860 65-75 19-25 Prostate 1,555 65-75 12-53

1. Fearley J, et al. IARC GLOBOCAN 2000. Cancer incidence, mortalitiy and prevalence worldwide

2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001:27:165-176 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382 4. Rodrigues P, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7:350-354..

(4)

Distribusi Metastase Pada Tulang

Lokasi tulang yang memiliki Resikotinggi Patah tulang karena menopang berat tubuh Skull: 46% Cervical spine: 40%

Scapula and clavicle: 20% Proximal humerus: 17% Ribs: 53% Thoracal spine: 68% Lumbar spine: 65% Pelvis: 70% Proximal femur: 52%

(5)

Resiko Yang Ditimbulkan Akibat

Metastase Tulang

Pathologic Fractures 8-30% Bone pain 50% Spinal cord compression 5% Hypercalcemia 10% Decrease Quality of life and Negative impact on survival

(6)

Patofisiologi Metastase Tulang

(7)

NORMAL BREAST CANCER

Chen et al. Breast Cancer Research 2010

(8)

Efek Kanker pada Remodelling Tulang

 Osteolitik

 Penghancuran tulangBone

yang disebabkan oleh peningkatan aktivitas

osteoclast

 Osteoblastik

 Peningkatan pembentukan

tulang disebabkan oleh aktivitas osteoblasts

(9)

Breast Cancer: Targets and Therapy 2011:3 35–60, 2011

Paradigma Terbaru Penatalaksanaan Metastase

Tulang

(10)

(11)

Tujuan Pengobatan Metastase Tulang

Jangka Pendek Jangka Panjang

Mengurangi Keluhan

Nyeri

Mencegah Patah Tulang

Memperbaiki kualitas hidup Dengan efek samping minimal

(12)

Potentionsiasi Bifosfonat

(13)

Mekanisme kerja bisphosphonate

Metastase Tulang : Sel Tumor

Growth Factors _Interleukins _{Prostaglandin E} Cytokin

(PTHrP*)

Aktivitas Osteoclast Berlebihan

Komplikasi Pada Tulang Nyeri Tulang Patah Tulang Kualitas Hidup Terganggu Hyperkalcemia Mortalitas Lepasnya TGF dari Matriks tulang

TGF merangsang sel tumor menghasilkan PTHrP

Osteo lisis

Dihambat oleh bisphosphonates <<<

X

x

X

(14)

Russell et al. Bone 49 (2011) 2–19

Bisphosphonate yang mengandung nitrogen menghambat pembentukan FFP  Menghambat sintesa protein prenylated yang dibutuhkan osteoclast

(15)

Ibandronate

Mempertahankan Kualitas Hidup

1_{Diel I, et al. Eur J Cancer 2004;40:1704–12} 2_{Body JJ, et al. Pain 2004;111:306–12}

P er uba ha n P en ila ia n K u al ita s H id up (g lobal a sse ss ment , E O RT C Q LQ -C30 ) Intravena1 Tablet2 p=0.005 p=0.032 Baik Buruk 0 –10 –20 –30 –40 –50 Ibandronate Ibandronate Placebo 6mg Placebo 50mg (n=143) (n=137) (n=277) (n=287)

(16)

IBANDRONATE 6 mg intravena Mampu Mempertahankan

Keluhan Nyeri dibawah baseline selama 2 tahun

Diel I, et al. Eur J Cancer 2004;40:1704–12

Waktu (minggu) p<0.001 0.3 0.2 0.1 0 –0.1 –0.2 –0.3 –0.4 –0.5 R at a-rat a pe ruba ha n ke lu ha n nye ri da ri b as el ine 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Placebo Ibandronat 6mg 25% reduction

(17)

Ibandronate Dosis Tinggi Mengurangi Keluhan nyeri

metastase yang resisten terhadap Opioid

Mancini I, et al. J Clin Oncol 2004;22:3587–92

7 6 5 4 3 2 1 0 M ea n VA S p ai n sc or e 0 7 21 42

*

*p<0.05

Performance status (ECOG score)

3 2 1 0 0 7 21 42 Sc or e (m ea n ± SE M ) * Waktu (Hari)

*

*p<0.05 Waktu (Hari)

(18)

(19)

Keamanan terhadap ginjal Pemberian

loading-dose

IBANDRONATE

 Tidak ada efek samping pada ginjal yang dilaporkan pada penelitian fase II1–3

 Pada 24 pasien dengan

insufisiensi ginjal (penelitian fase II)

serum creatinin stabil2

 Rata-rata serum kreatinin 2.6 (1.8–4.8) mg/dL (Nilai normal <1.4mg/dL) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 0 7 14 21 28 Hari R a ta -ra ta k a da r c re a tini ne (mg/ dL ) 1

Ohlmann C, Heidenreich A. Support Care Cancer 2003;11:396

2

Heidenreich A, et al. Poster presented at CIBD 2005

(20)

Perbandingan profil keamanan

BISPHOSPHONATEs

Kandungan Rute Pemberian Toksisitas Ginjal Acute-phase reactions Keluhan

Regurgitasi Diare ONJ

Clodronate 1,500 mg i.v. + 0 0 0 0 Clodronate 800 mg Oral 0 0 + ++ 0 Clodronate 520 mg Oral 0 0 + ++ 0

Ibandronate 6 mg i.v. 0 + 0 0 +

Ibandronate 50 mg Oral 0 0 + 0 0

Zoledronic acid 4 mg i.v. ++ ++ 0 0 ++

(21)

Evaluasi terapi

Biphosphonate

 Secara Klinis, untuk mengevaluasi dan monitoring

keberhasilan terapi kita dapat menilai :

- Evaluasi Klinis Keluhan dan ROM (Range Of Movement) Pasien

- Mengukur markers dari turnover tulang

- Mengukur BMD (bone mineral density), pada lumbar spine

dan panggul (hip)

(22)

Kapan Terapi Kita dinyatakan gagal?

 Bila didapatkan patah tulang (fracture) baru selama

pengobatan lebih dari 1

 Didapatkan penurunan nilai BMD yang bermakna

setelah pemberian terapi selama 12-24

 Bila didapatkan gejala diatas, perlu juga di evaluasi : - Apakah pasien meminum obat sesuai dengan

aturan ?

(23)

Kesimpulan

 Pengobatan Metastase Tulang membutuhkan penanganan

multimodalitas

 Bisphosphonates terbukti memberikan manfaat terhadap

penanganan metastase tulang dengan menghambat aktivitas osteoclast dalam proses resorbsi

 Pemilihan Biphosphonat yang tepat harus

mempertimbangkan efikasi, keamanan dan kenyamanan pasien terutama pada kasus paliatif.

• IBANDRONATE adalah satu-satunya biphosphonat yang

dapat diberikan dengan LOADING DOSE untuk

menurunkan keluhan nyeri metastase secara cepat dan aman untuk ginjal.

(24)

(25)

Distinct Molecular Mechanisms of Action:

Both Inhibit Osteoclasts

C O N N N N OH HO O P O P P O- O O _O O- O- O- Cl Cl NH ₂

Incorporated into intracellular analogues of ATP Inhibit the prenylation and function of GTP-binding

proteins required for osteoclast formation, function, and survival

S

cdc42

Rac _S

Rho _S

Rogers MJ, et al. Cancer. 2000;88(suppl 12):2961-2978.

Non-nitrogen BPs Nitrogen-containing BPs Lining cell (osteoblast-derived) Active osteoclast Inactive osteoclast Apoptotic osteoclast BP BP BP BP BP

Clodronate, etidronate, and tiludronate Alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate, and zoledronate

(26)

Antiresorption Potency of Various

Bisphosphonates

First-Generation Agents: Relative Potency

Etidronate 1 Clodronate 10 Tilundronate 10 Second-Generation Agents: Pamidronate 100 Alendronate 1,000 Third-Generation Agents: Risedronate 5,000 Ibandronate 10,000 Zoledronate 20,000

(27)

Structure of Bisphosphonates:

Amino Versus Non-aminobisphosphonates

alendronate O O O -O -O -O -P C P OH (CH₂)₃ NH₂ incadronate H O O -O -O -O -O P C P NH neridronate O O -O -O -O -O P C P OH (CH₂)₅ NH₂ olpadronate O CH₃ O O -O -O -O -P C P OH (CH₂)₂ N CH₃ pamidronate O O -O -O -O -O P C P OH (CH₂)₂ NH2 risedronate O - _O -O OH O O- _O -P C P CH2 N zoledronate O O- _O -O OH O- _O -P C P CH₂ N N clodronate O O -O -O -O -O P C P Cl Cl ibandronate O- _OH _O -CH₃ O O- _O -O P C P (CH₂)₂ N CH₃ (CH₂)₄ Used in malignancy etidronate O O -O -O -O -O P C P OH CH₃ tiludronate O - _Cl _O -O O- _O -O P C P S

(28)