Evidence Based Case Report in Hepatology
Manfaat Transarterial Chemoembolization (TACE)
untuk Metastasis hati pada Kanker Payudara
Oleh: dr. Rony Satrio Utomo 0906564763PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
DIVISI HEPATOLOGI ‐ DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO
JUNI 2013
I. Pendahuluan
Kanker payudara merupakan kanker yang paling sering didapatkan pada perempuan dan merupakan penyebab utama mortalitas yang berkaitan dengan kanker pada perempuan di seluruh dunia.1 Di Amerika Serikat, diperkirakan terdapat 230.000 kasus baru kanker payudara, dan sekitar 40.000 kematian berkaitan dengan kanker payudara pada tahun 2012.2 Belum ada data mengenai prevalensi maupun insidens kanker payudara di Indonesia, namun kanker payudara tampaknya merupakan salah satu kanker yang paling dominan didapat pada perempuan Indonesia.
Seperti jenis kanker lainnya, kanker payudara dapat menyebar ke berbagai organ tubuh lain. Hati merupakan tempat metastasis kedua terbanyak pada pasien dengan kanker payudara.3 Ditemukannya metastasis pada pasien dengan kanker payudara menunjukkan prognosis yang buruk, bila tidak mendapat terapi median kesintasan pasien berkisar 4‐ 8 bulan.4 Namun dalam beberapa tahun terakhir, kesintasan pasien kanker payudara dengan metastasis jauh semakin meningkat, seiring dengan ditemukannya obat‐obatan baru.5 Terapi invasif minimal seperti radiofrequency ablation (RFA), laser‐induced thermotherapy (LITT) and transarterial chemoembolization (TACE) merupakan metode yang efektif dan relatif sederhana untuk kanker payudara dengan metastasis hati.
TACE merupakan salah satu modalitas terapi lokal untuk tatalaksana metastasis hati dari kanker payudara dan telah dapat dilakukan di Indonesia. Metode ini terbukti efektif untuk tatalaksana pada karsinoma hepatoseluler maupun metastasis hati dari kanker kolorektal serta tumor neuroendokrin. Namun data yang menunjukkan manfaat dari TACE untuk metastasis hati dari kanker payudara masih sedikit. Pada makalah ini akan dibahas bukti mengenai manfaat TACE untuk metastasis hati dari kanker payudara.
II. Ilustrasi Kasus
Pasien seorang perempuan usia 45 tahun, datang dengan keluhan lemas seluruh tubuh yang memberat sejak 3 hari sebelum masuk rumah sakit. Keluhan dirasakan sejak sekitar 2 minggu sebelumnya, nafsu makan menurun, dirasakan mual, tidak ada muntah, makan hanya tiga sampai empat sendok, badan terlihat semakin kurus. Kelemahan tubuh sesisi disangkal, kelumpuhan disangkal, tidak ada sakit kepala. Pasien diketahui menderita tumor di payudara kanan sejak dua tahun yang lalu. Setelah pemeriksaan pasien dilakukan operasi pengangkatan payudara kanan sekitar 1 tahun lalu. Setelah operasi pasien menjalani kemoterapi sebanyak enam siklus, sesi kemoterapi terakhir lima bulan lalu. Selama ini pasien kontrol ke poliklinik bedah tumor. Sekitar tiga bulan lalu pasien mengeluh batuk berdahak, demam dan sesak. Dari pemeriksaan dikatakan terdapat infeksi paru dan tumor dikatakan sudah menyebar ke hati. Setelah infeksi teratasi pasien dapat rawat jalan, belum ada persiapan untuk terapi selanjutnya. Saat ini pasien mengeluh nafsu makan mulai membaik. nyeri di perut, serta sedikit mual. Riwayat penyakit dahulu dan riwayat keluarga tidak ada yang bermakna.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan, seorang perempuan tampak sakit sedang, kompos mentis, nyeri skala analog visual tiga. tekanan darah 100/60 mmHg, pernafasan 16 kali/menit, nadi 62 kali/menit, dan suhu 36.5OC, konjungtiva tidak pucat, sklera tidak ikterik. Pemeriksaan jantung dan paru tidak ditemukan kelainan bermakna. Pada pemeriksaan abdomen didapatkan terlihat massa asimetris di kuadran kanan atas abdomen, perkusi timpani serta redup di atas massa, perabaan dinding perut lemas tidak ada nyeri tekan dan nyeri lepas. Pada palpasi didapatkan hepar membesar sepuluh cm dibawah arkus kosta, berbenjol, keras, tepi tumpul, terdapat nyeri tekan, bising usus dalam batas normal. Tidak ditemukan edema perifer di keempat ekstremitas. Kelenjar getah bening tidak teraba membesar.
Dari pemeriksaan penunjang didapatkan Hb 8.4 g/dL, Ht 27%, leukosit 14010/uL, trombosit 612.000/uL. GDS 113 mg/dL, Na 134 mEq/L, K 5,04 mEq/L, Cl 107 mEq/L, ureum 17 mg/dL, kreatinin 0,6 mg/dL, bilirubin total 1,81 mg/dL, direk 0,61 mg/dL, indirek 1,2 mg/dL, SGOT 33 U/L, SGPT 16 U/L, PT 18,1 s (kontrol 12,2 s), APTT 54,1 s (kontrol 30,8 s), fibrinogen 182,1 mg/dL, D‐Dimer 1,3 mg/L, alb: 2.83 mg/dL. Dari hasil USG didapatkan multipel nodul hepar dengan asites. Dari CT scan abdomen tiga fase didapatkan hepatomegali dengan multiple lesi sugestif metastasis dengan pembesaran KGB paraaorta, hydrops kandung empedu.
Pada pasien ini ditegakkan masalah Ca mammae duktal invasif stad IV metastasis hati, Hipercoagulable state pada keganasan, hipoalbuminemia, anemia pada penyakit kronik, leukositosis reaktif.
III. Metode Penelusuran
Masalah Klinis
Apakah terdapat manfaat penggunaan TACE untuk tatalaksana metastasis kanker payudara pada hati?
Patient Intervention Comparison Outcome
Kanker payudara Metastasis hati TACE ‐ Perbaikan Kesintasan Metode penelusuran
Pencarian literatur untuk menjawab pertanyaan klinis tersebut dilakukan secara penelusuran pustaka daring dengan menggunakan mesin pencari PubMed. Kata kunci yang digunakan adalah: 1. Breast cancer AND liver metastases AND TACE AND benefit
2. Breast cancer AND liver metastases AND TACE AND improvement 3. Breast cancer AND liver metastases AND TACE AND efficacy 4. Breast cancer AND liver metastases AND TACE AND survival
IV. Hasil Penelusuran
Penelusuran dengan menggunakan dengan menggunakan empat akhiran kata kunci yang yang berbeda ditemukan 11 artikel. Satu artikel dalam bahasa Cina, satu artikel dalam bahasa Jerman. Dari 9 artikel yang ada terdapat 4 artikel yang relevan dengan permasalahan. Berikut ini pembahasan dari artikel penelitian yang dipilih.
1. Penelitian oleh Li XP, dkk. tahun 2005 bertujuan menilai penggunaan TACE sebagai terapi paliatif untuk kanker payudara dengan metastasis hati dan menilai manfaat terhadap kesintasan pasien.6 Penelitian ini melibatkan 48 pasien yang telah menjalani mastektomi radikal atau modifikasi mastektomi radikal setelah diagnosis. Metastasis hati ditegakkan dengan menggunakan pemeriksaan sitologi dari bahan yang didapat dari ultrasound‐guided transcutaneously fine‐needle aspiration pada 42 pasien, sedang yang lainnya diagnosis ditegakkan berdasar anamnesis, pemeriksaan fisik, peningkatan petanda tumor dan pemeriksaan non‐invasif lain. Sebanyak 43.8% pasien memiliki lebih dari 3 nodul metastasis, dan 60, 4% hanya terdapat metastases di hati, rerata ukuran metastasis hati 2.84±2.47 cm. Dari populasi ini sebanyak 28 pasien mendapat TACE dan 20 pasien mendapat kemoterapi sistemik. Tabel 1. menjelaskan karakteristik klinis kedua kelompok ini.
Tabel 1. Karakteristik Klinis
Prosedur TACE dilakukan dengan pemberian infus Fludrourasil atau 5‐FUDR (1.0 g), cisplatin
(40‐60 mg) diikuti embolisasi dengan menggunakan campuran minyak yodium dan doxorubisin (40‐60 mg) atau dengan partikel spons‐gelatin. Regimen kemoterapi yang diberikan sebagian besar menggunakan antrasiklin. Evaluasi respons terapi dilakukan dengan CT scan serial 4‐6 minggu setelah terapi dan selanjutnya setiap satu sampai 3 bulan. Respons terapi dinilai sesuai dengan kriteria World Health Organization. Analisis data dilakukan dengan menggunakan pola kesintasan dari Kaplan‐Meier untuk menilai angka prognostik dan masing‐masing indikator dibandingkan dengan log rank test.
Hasil studi ini memperlihatkan kelompok TACE memiliki nilai respons yang bermakna dibandingkan kelompok kemoterapi. Selain itu kelompok TACE juga memiliki angka
kesintasan yang lebih baik dibandingkan dengan kelompok kemoterapi. Angka respons terapi secara lengkap dapat dilihat di tabel 2, sedangkan kesintasan kumulatif kedua kelompok dapat dilihat di gambar 1.
Tabel 2. Perbandingan respons terapi diantara kedua kelompok
Gambar 1.kurva kesintasan Kaplan‐Meier
Efek samping yang terjadi sebagian besar ringan, efek samping terjadi karena berkaitan dengan terapi. Sindrom pasca TACE terjadi pada semua pasien yang menjalani TACE. Kematian terjadi pada dua pasien setelah TACE
Tabel 3. Efek Samping terapi
Pada analisis univariat didapatkan didapatkan perbedaan bermakna dari kesintasan pada kelompok TACE yaitu: status kelenjar getah bening, stadium metastasis hati, tingkat Child‐ pugh dan adanya penurunan berat badan. Analisis multivariat juga menunjukan hal yang sama berkaitan dengan faktor yang berkaitan dengan kesintasan pada kelompok TACE. Tabel 4.Analisis Multvariat faktor prognostik
Peneliti berkesimpulan TACE merupakan terapi yang aman, sederhana, efektif dan aman untuk metastasis hati dari kanker payudara dan merupakan alternatif pilihan terapi pada kanker payudra dengan metastasis hati.
2. Penelitian oleh Cho dkk tahun 2010 bertujuan untuk menilai peran TACE pada kanker payudara dengan metastasis hati.7 Penelitian ini melibatkan sepuluh pasien dengan desain penelitian bersifat retrospektif. Penilaian respons terapi terahadap TACE dilakukan empat sampai enam minggu pasca tindakan TACE dengan menggunakan kriteria RECIST. Analisis kesintasan dilakukan dengan pola kesintasan dari Kaplan‐Meier. Tabel 5 memperlihatkan karakteristik pasien.
Tabel 5. Karakteristik Pasien
TACE dilakukan dengan interval 6‐8 minggu, dan dilakukan sebanyak median empat siklus. Hasil dari TACE menunjukkan 5 pasien mengalami perbaikan, 3 pasien stabil, 1 pasien hanya memiliki respon parsial, satu pasien hanya mendapat satu siklus TACE.
Tabel 6. Respons tumor terhadap TACE Interval kesintasan pada pasien memimiliki nilai median 26 bulan, dengan menggunakan
analisis kesintasan Kaplan Meier, waktu median dari TACE pertama sampai kematian memiliki nilai median 12 bulan.
Gambar 3. Kurva Kesintasan Kaplan Meier pada pasien respons terhadap TACE dan tidak
Dari analisis kesintasan Kaplan Meier didapatkan perbedaan bermakna dari kesintasan dari pasien yang mendapatkan TACE dengan menggunakan adriamycin dibandingkan agen kemoterapi lain. Penelitian ini menyimpulkan TACE memiliki peranan paliatif dalam menunda progresi metastasis hati tunggal.
3. Penelitian dari Duan XF dkk. tahun 2011 bertujuan untuk menilai efisiensi terapi kombinasi
TACE dan kemoterapi sistemik pada pasien kanker payudara pasca mastektomi dengam metastasis hati.8 Penelitian ini melibatkan 87 pasien dengan pembagian 44 pasien mendapat TACE dan 43 pasien mendapatkan kemoterapi sistemik. Dengan usia median 47.5 tahun. Ukuran metastasis rata‐rata 4.6 cm.
Tabel 7. Karakteristik pasien
Terdapat perbedaan bermakna respons terapi diantara kedua kelompok yaitu 59.1% pada
kelompok TACE dan 34.5% pada kelomopok kemoterapi. Selengkapnya dapat dilihat di tabel 8.
Tabel 8. Respons terapi
Kesintasan median keseluruhan adalah 29 bulan. Secara keseluruhan kesintasan pasien dapat dilihat pada gambar 4.
Gambar 4. Kesintasan keseluruhan.
Kesintasan pada kedua kelompok dapa dilihat pada gambar 5. Terdapat perbedaan bermakna antara kelompok TACE dan kemoterapi.(p=0.027).
Gambar 5. Kesintasan antara dua kelompok
Dari analisis univariat didapatkan empat faktor yang memiliki kemaknaan terhadap kesintasan yaitu: status reseptor estrogen, interval bebas penyakit, jumlah metastasis dan modalitas terapi. Sedangkan pada analisis multivariat didapatkan variabel reseptor estrogen dan interval bebas penyakit yang memiliki kemaknaan terhadap kesintasan. Selengkapnya dapat dilihat pada tabel 9.
Tabel 9. Analisis univariat dan multivariat faktor prognostik
Penelitian ini menyimpulkan kombinasi TACE dan kemoterapi sistemik merupakan terapi
yang efektif untuk metastasis hati dari kanker payudara.
4. Penelitian oleh Vogl dkk. tahun 2010 bertujuan untuk menilai efektivitas TACE dengan menggunakan kombinasi obat yang berbeda untuk kanker hati dengan metastasis hati dalam kontrol tumor lokal dan kesintasan.9 Penelitian ini melibatkan 208 pasien dengan usia median 56.4 tahun. Pasien menjalani TACE serial dengan interval 4 minggu. Kombinasi obat kemoterapi yang digunakan berupa mitomycin‐C, mitomycin‐C dengan gemcitabine dan hanya gemcitabine, embolisasi dilakukan dengan menggunakan lipiodol dan mikrosfir pati. Respons tumor terhadap terapi dinilai dengan menggunakan MRI berdasarkan kriteria RECIST.
Pada penelitian ini sebanyak 65.87% pasien mendapat TACE untuk palliatif, 15.32% untuk simptomatik dan 18.75% neoadjuvant sebelum mendapat terapi lebih lanjut. Penelitian ini menunjukkan kontrol tumor lokal sebanyak 13% mengalami respons parsial, sebanyak 50.5% stabil dan 36.5% mengalami penyakit yang progresif. Kesintasan keseluruhan untuk 1, 2 dan 3 tahun adalah sebagai berikut: 69, 40 dan 33%. Sedangkan rerata dan median kesintasan setelah dimulai TACE sebesar 18.5 dan 30.7 bulan. Sedangkan pada pasien secara umum pasien yang tidak mendapat terapi kesintasan berkisar 0.5‐ 4 bulan.
Waktu kesintasan pasien yang menjalani TACE dengan kombinasi mitomycin dengan gemcitabine lebih baik yang bermakna secara statistik dibandingkan dengan protokol kemoterapi tunggal. Toleransi pasien terhadap TACE sebagian besar baik, tidak terdapat komplikasi mayor dari tindakan.
Gambar 6. Analisis kesintasan berbagai obat kemoterapi TACE
Penelitian ini menyimpulkan TACE merupakan salah satu terapi yang dapat dipilih untuk tatalaksana kanker payudara dengan metastasis hati, tindakan ini akan memberikan hasil yang lebih baik bila menggunakan protokol kemoterapi kombinasi.
V. Telaah Kritis
Perbandingan Penelitian
Penelitian Li, dkk Cho, dkk Duan, dkk Vogl, dkk
Judul Treatment for liver metastases from breast cancer: results and prognostic factors. Transcatheter arterial chemoembolization is a feasible palliative locoregional therapy for breast cancer liver metastases. Treatment outcome of patients with liver‐only metastases from breast cancer after mastectomy: a retrospective analysis. Transarterial chemoembolization (TACE) with mitomycin C and gemcitabine for liver metastases in breast cancer. Penulis Li XP, Meng ZQ, Guo WJ, Li J. Cho SW, Kitisin K, Buck D, Steel J, Brufsky A, Gillespie R, Tsung A, Marsh JW, Geller DA, Gamblin TC Duan XF, Dong NN, Zhang T, Li Q. Vogl TJ, Naguib NN, Nour‐Eldin NE, Eichler K, Zangos S, Gruber‐Rouh T. Publikasi World J Gastroenterol. 2005 Jun 28;11(24):3782‐ 7. Int J Surg Oncol. 2010;2010:251621. J Cancer Res Clin Oncol. 2011 Sep;137(9):1363‐ 70. Eur Radiol. 2010 Jan;20(1):173‐80. Jumlah sampel n: 48 (k: 20) n: 10 (k:6) n: 87 (k: 43) n: 208 (k: 97) Pasien Kanker payudara dengan metastasis hati telah menjalani mastektomi radikal atau modifikasi mastektomi radikal Kanker payudara dengan metastasis hati yang tidak dapat direseksi Kanker payudara dengan metastasis hati pasca mastektomi Kanker payudara dengan metastasis hati yang menjalani TACE berulang
Intervensi TACE TACE responders TACE kombinasi
dengan kemoterapi sistemik TACE dengan obat kombinasi Perbandingan Kemoterapi sistemik TACE non‐ responders Kemoterapi sistemik TACE dengan obat tunggal Keluaran Respons tumor terhadap terapi, Kesintasan Respons tumor terhadap terapi, kesintasan Respons tumor terhadap terapi, kesintasan Respons tumor terhadap terapi, kesintasan Impact Factor 2.547 N/A 2.914 3.548
Penilaian Validitas
Penelitian Li, dkk Cho, dkk Duan, dkk Vogl, dkk
Is the study prospective or retrospective?
Retrospektif Retrospektif Retrospektif Prospektif
Is the cohort representative of a defined group or
population?
Ya Ya Ya Ya
Were all important confounding factors identified?
Ya Ya Ya Ya
Were all important exposures and/or treatments, potential confounding factors and outcomes measured accurately and objectively in all members of the cohort?
Ya Ya Ya Ya
Were there important losses to follow‐up?
Tidak disebutkan 1 pasien Tidak disebutkan Tidak ada
Were participants followed up for a sufficient length of time?
> 6 bulan 1‐65 bulan Minimal 3 tahun/mati
kematian
Penilaian Kepentingan
Penelitian Li, dkk Cho, dkk Duan, dkk Vogl, dkk
Kemaknaan Respons terapi bermakna (p<0.05) Perbedaan kesintasan bermakna (p:0.02) Respons terapi bermakna (p<0.05), kesintasan bermakna (p = 0.027) Kesintasan bermakna (p:0.002)
Penilaian Penerapan
Penelitian Li, dkk Cho, dkk Duan, dkk Vogl, dkk
Kesamaan karakteristik pasien
Ya Ya Ya Ya
Keterjangkauan terapi
Ya Ya Ya Ya
Keuntungan lebih besar dari kerugian
relatif Ya Ya Ya
Resume Penelitian
Peneliti (tahun) Desain Intervensi Pembanding Hasil
Li, dkk (2005) Retrospektif n: 48 (k: 20) Lima tahun TACE Kemoterapi sistemik Terdapat perbedaan kesintasan yang bermakna diantara kedua kelompok. Faktor prognostik yang bermakna terhadap kesintasan Cho, dkk (2011) Retrospektif, kasus serial n: 10 (k:6) Sepuluh tahun TACE responders TACE non‐ responders TACE merupakan pendekatan baru untuk terapi kanker payudara dengan metastasis hati sebagai pendamping terapi sistemik dan merupakan terapi palliatif yang dapat ditoleransi dengan baik. Duan, dkk (2011) Kohort prospektif n: 87 (k: 43) Sepuluh tahun TACE kombinasi dengan kemoterapi sistemik Kemoterapi sistemik Terapi kombinasi TACE dengan kemoterapi sistemik dapat memperpanjang kesintasan pada pasien kanker payudara dengan metastasis hati setelah dilakukan mastektomi. Vogl, dkk (2010) Kohort prospektif n: 208 (k: 97) Delapan tahun TACE dengan obat kombinasi TACE dengan obat tunggal TACE merupakan salah satu pilihan teapi untuk pengobatan neo‐adjuvan, simptomatik, atau paliatif dari metastasis hati pada pasien kanker payudara
VI. Kesimpulan
Metastasis hati pada kanker payudara menunjukkan prognosis yang buruk. Pilihan terapi untuk pasien, menjadi terbatas. TACE dapat menjadi salah satu pilihan untuk tatalaksana kanker payudara dengan metastasis hati. Penelitian yang ada masih belum memiliki kualitas yang memadai mengingat terbatasnya sampel, ditambah belum adanya penelitian prospektif yang tersamar.
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai manfaat TACE untuk metastasis hati dari kanker payudara, terlebih dengan perkembangan ilmu pengetahuan seperti penggunaan drug eluting beads untuk TACE. Selain itu penggunaan kriteria respons terapi yang berkembang di mana kriteria mRECIST (The modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) yang semakin luas digunakan, dapat menilai manfaat lebih lanjut dari penggunaan TACE.
Mengingat besarnya biaya prosedur TACE serta terapi yang bersifat multi sesi, maka pemilihan modalitas terapi ini harus dilakukan dengan pertimbangan yang baik.
Daftar Pustaka
1. Hortobagyi G, Salazar JdlG, Pritchard K. The global breast cancer burden: variations in epidemiology and survival Clin Breast Cancer. 2005;6:391‐401.
2. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. Cancer J Clin 2012;62(10).
3. Hess K, Varadhachary G, Taylor S, Wei W, Raber M, Lenzi R, et al. Metastatic patterns in adenocarcinoma. Cancer. 2006;106(7):1624–33.
4. Adam R, Aloia T, Krissat J, Bralet M, Paule B, Giacchetti S, et al. Is liver resection justified for patients with hepatic metastases from breast cancer? Ann Surg. 2006;244(6):897‐907. 5. Chia S, Speers C, Dyachkova Y. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on
survival in a population‐based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer. 2007;110:973.
6. Li XP, Meng ZQ, Guo WJ, Li J. Treatment for liver metastases from breast cancer: results and prognostic factors. World J Gastroenterol. 2005 Jun 28;11(24):3782‐7.
7. Cho SW, Kitisin K, Buck D, Steel J, Brufsky A, Gillespie R, et al. Transcatheter arterial chemoembolization is a feasible palliative locoregional therapy for breast cancer liver metastases. Int J Surg Oncol. 2010;2010:251621.
8. Duan XF, Dong NN, Zhang T, Li Q. Treatment outcome of patients with liver‐only metastases from breast cancer after mastectomy: a retrospective analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2011 Sep;137(9):1363‐70.
9. Vogl TJ, Naguib NN, Nour‐Eldin NE, Eichler K, Zangos S, Gruber‐Rouh T. Transarterial chemoembolization (TACE) with mitomycin C and gemcitabine for liver metastases in breast cancer. Eur Radiol. 2010 Jan;20(1):173‐80.
