IMUNOLOGI KANKER.ppt

Pendahuluan

Tumor  penyakit yang ditimbulkan ekspansi

progresif sel asal progenitor tunggal yang dapat

melepaskan diri dari pengawasan regulator

pembagian sel & mekanisme homeostasis

normal

> 100 jenis dan subtipe tumor dpt ditemukan dlm

organ spesifik

Lebih sering terjadi pd org dengan supresi

sistem imun dibanding dengan orang normal

I. ASAL DAN TERMINOLOGI

 Terdapat keseimbangan antara jumlah sel yang diproduksi tubuh dan yang mati

diawasi sistem pengontrol

 Pertumbuhan sel yang tidak dapat dikontrol, sel membentuk klon yang berkembang dan menimbulkan tumor atau

neoplasma.

 Tumor yang tumbuhnya tidak terus menerus dan tidak menginvasi jaringan sehat sekitarnya secara luas disebut

tidak ganas (benigna).

 Tumor yang terus tumbuh dan menjadi progresif invasif disebut ganas (maligna).

 Istilah tumor adalah spesifik untuk tumor yang ganas.

 Tumor ganas cenderung bermetastasis, gerombol sel tumor kecil dapat terlepas dari tumor dan menginvasi pembuluh darah atau limfe dan dibawa ke organ lain untuk seterusnya berproliferasi

 Tumor dibagi menurut sel embrionik asalnya.

 > 80% karsinoma yaitu tumor berasal dari jaringan

endodermal atau ektodermal seperti kulit atau epitel organ intemal dan kelenjar.

 Terbanyak adalah karsinoma kolon, payudara, prostat dan paru.

 Leukemia dan limfoma adalah tumor ganas sel

hematopoietik sumsum tulang( di Amerika Serikat sekitar 9% dari kejadian tumor.

 Leukemia berproliferasi sebagai sel tunggal, sedang limfoma cenderung tumbuh sebagai masa tumor.

 Sarkoma berasal dari jaringan ikat mesodermal seperti tulang, lemak dan tulang rawan.

 Tumor lebih sering pada orang dengan supresi sistem imun dibanding dengan orang normal.

 Prevalensi tumor pada orang yang mendapat radiasi adalah 100 kali lebih besar dibanding dengan orang normal

A. Transformasi Sel Maligna

 Transformasi adalah perubahan yang diturunkan dalam sel dan dilakukan dengan manipulasi di laboratorium:

1. Transformasi limfosit, rangsangan limfosit dalam keadaan istrirahat dengan lektin, antigen atau limfokin akan

menimbulkan tansformasi yang berupa pembelahan sel, proliferasi dan differensiasi.

2. Transformasi genetik dapat dilakukan dengan DNA.

Pneumokok hidup yang non- virulen dapat dijadikan virulen dengan DNA asal pneumokok mati.

3. Sel dapat menunjukkan transformasi neoplastik dalam biakan dan memperoleh kemampuan untuk berproliferasi yang tidak terbatas.

 Morfologi dan sifat pertumbuhan sel normal dalam

biakan dapat diubah dengan bahan kimiawi karsinogen, iradiasi dan virus tertentu.

 Pada beberapa kasus, bila sel tersebut disuntikkan ke dalam hewan menunjukkan proses transformasi maligna dan sering menunjukkan sifat in vitro yang sama dengan sel tumor.

B. Tumor Penyakit Gen

 Pada keadaan normal, pertumbuhan sel dipertahankan

seimbang oleh berbagai regulator yang mengatur kecepatan sel membagi diri, differensiasi dan mati.

 Beberapa regulator adalah intrinsik sedang lainnya berhubungan dengan sinyal yang diperoleh sel dari lingkungan.

 Tumor terjadi melalui proses transformasi, bila sel mengalami perubahan genetik dan mendapat kemampuan untuk

melepaskan diri dari mekanisme regulator seperti disebut di atas.

 Proses diduga terjadi bertahap yang mengubah sel normal menjadi derivat klon yang sangat ganas.

II. ANTIGEN TUMOR

Imunitas tumor adalah: proteksi sistem imun terhadap timbulnya tumor.

Imunitas sejati hanya terjadi pada subset tumor yg mengekspresikan Ag imunologik, misalnya tumor yg diinduksi virus onkogenik yg mengekspresikan Ag virus Antigen tumor dijadikan sasaran & dikenal sistem imun untuk dihancurkan secara spesifik.

A. Tumor Specific Antigen (TSA)

 TSA  merupakan Ag sasaran ideal untuk terapi imun tumor

 Contoh: protein yg diproduksi akibat mutasi satu/lebih gen atau protein dlm kanker yg diinduksi virus

 Sampai sekarang belum memberikan keuntungan yang jelas

B. Tumor Associated Antigen (TAA)

Tumor dpt dikenal sistem imun atas dasar perubahan kuantitatif dlm ekspresi profil proteinnya.

Antigen tsb tidak tumor spesifik tetapi tumor associated antigen

1. Ag onkofetal

- gen yg diekspresikan selama embriogenesis dan perkembangan janin, namun tenang pd saat dewasa. - diduga diaktifkan kembali untuk fungsi yg sama pd kanker yg tumbuh cepat

- golongan Ag onkofetal jg diekspresikan testis normal, dikenal Ag kanker testis, paru, kepala, leher dan

kandung kencing.

- Dewasa ini dikenal lebih dari 50 jenis TAA dan banyak epitop yang sudah dapat diidentifikasi sel T.

2. Tissue-specific differentiation antigen,

protein yg diekspresikan pd sel yg mjd tumor dan

ekspresinya ditemukan terus sesudah transformasi neoplastik  menunjukkan asal jaringan tumor.

a. Melanoma differentiating antigen gp 100

menyandi protein yg berfungsi dlm jalur biosintesis melanin sel kulit & diekspresikan oleh byk tumor melanoma dgn pigmen

b. Prostate Specific Antigen ( PSA)

diekspresikan jaringan prostat normal dan dgn

tumor.

c. Carcinoembryogenic Antigen

- Kadar >2,5 mg/ml ditemukan dlm sirkulasi

penderita tumor kolon,pankreas paru,

payudara & lambung

- ditemukan pula pd nonneoplastik :

emfisema, kolitis ulseratif, pankreatiits,

peminum alkohol & perokok

d. Alfa Feto Protein (AFP)

- ditemukan tinggi pd serum fetus normal - eritroblastoma testis

III. RESPON IMUN TERHADAP TUMOR

A. Imunitas Humoral

 Imunitas selular lbh berperan, namun tbh msh membentuk Ab thd Ag tumor.

 Ab dpt mengancurkan sel kanker secara lgs/ dgn bantuan komplemen atau ADCC mll sel NK atau makrofag dg jln mencegah adhesi sel tumor.

 Ab diduga lbh berperan pd sel bebas (leukemia, metastase tumor) dibdg tumor padat

B. Imunitas selular

 Pd bbrp neoplasma infiltrat sel MN mrpkn indikator

prognosis yg baik, tp umumnya tdk ada hub infiltrasi sel dgn prognosis.

 Limfosit matang akan mengenal TAA dlm penjamu, meskipun TAA merupakan self protein yg disandi gen normal.

 Limfosit B dan T matang yg terpajan self Ag dlm sutul dan timus mengalami apoptosis.

 Banyak self Ag tdk di ekspresikan dlm sutul & timus krn

deletion sentral tdk lengkap dan limfosit self reaktif yg

mengenal Ag tdk diekspresikan dlm SST/timus shg sistem imun tdk responsif thp self Ag krn anergi.

 Limfosit anergiktdk respon thp self Ag dgn kadar yg diekspresikan pd keadaan normal oleh sel sehat tetapi responsif thd peningkatan akspresi gen pd sel tumor

1.CTL

 Tumor yg mengekspresikan Ag unik dpt memacu CTL/Tc spesifik yg dpt menghancurkan tumor

CTL mengenal peptida asal TSA yg diikat MHC-I.

2. Sel NK

Limfosit sitotoksik yg mengenal sel sasaran yg tidak Ag spesifik & jg tidak MHC dependen

Sel NK  mengekspresikan IgG-R yg dpt membunuh sel sasaran melalui ADCC & pelepasan protease,

3. Makrofag

Memiliki enzim dg fungsi sitotoksik & melepas mediator oksidatif seperti superoksid & oksida nitrit

Makrofag jg melepas TNF-alpha yg mengawali apoptosis Makrofag  memakan & mencerna sel tumor &

mempresentasikannya ke sel CD4+

Jd makrofag berfungsi sbg inisiator & efektor imun tdp tumor

IV. USAHA TUMOR MENGHINDARI

SISTEM IMUN

Kebanyakan tumor timbul pd individu yg tidak

imunokompromais berarti tumor juga memiliki mekanisme untuk menghindar dari imunitas nonspesifik & spesifik

Kebanyakan sel tumor tdk dpt dipresentasikan & diproses krn tdk memiliki molekul B7 (CD 80) dan CD86 sbg

molekul kostimulatori

Sel tumor juga tidak mengekspresikan molekul untuk

mengaktifkan sel T terutama MHC-II atau molekul adhesi ICAM-1 atau LFA3

V. KEGANASAN SISTEM IMUN

 Transformasi maligna sel dapat terjadi dgn hilangnya ekspresi MHC-I.

meningkatnya potensi metastasis

menurunkan kemungkinan sel ganas untuk dikenal sel T tetapi tidak oleh sel NK.

 60% tumor mamae dengan metastase tidak mengekspre-sikan MHC-I.

A. Penyakit limfoproliferatif

 Leukemia limfosistik kronis, limfoma, mieloma multipel, makroglobulinemia Waldenstrom dan beberapa jenis krioglobulinemia.

 Tumor sistem imun dapat dibagi menjadi:

1.Limfoma.

2.Leukemia.

 Perbedaan leukemia dan limfoma adalah bahwa limfoma berproliferasi sebagai tumor padat dalam jaringan limfoid seperti sumsum tulang,KGB atau timus.

 Leukemia cenderung berproliferasi sebagai sel tunggal dan ditemukan dari peningkatan jumlah sel dalam darah atau kelenjar limfe.

 Leukemia dapat berkembang dalam jaringan limfoid atau mieloid.

 Pada limfoma sel abnormal hanya ditemukan dalam jaringan (terutama kelenjar limfoid dan limpa)

 Namun ada tumpang tindih antara leukemia dan limfoma.

Gambar 16.10

Distribusi KGB pada limfoma

 Pada beberapa kasus teknik diagnostik histologis dan morfologis mungkin kurang adekuat untuk membedakan keduanya.

 Sistem deteksi modern yang sensitif mampu rnengenali sel abnormal dalam darah perifer pada hampir 50% penderita limfoma non Hodgkin.

1. Limfoma Hodgkin

.

 Menyerang usia muda.

 Biopsi kelenjar limfoid merupakan keharusan untuk menemukan sel Reed-Stemberg.

 Sel tersebut adalah sel B nukleat besar dengan nukleolus eosinofilik.

2. Limfoma Non-Hodgkin

 Sering ditemukan pada usia lanjut, walau dapat juga ditemukan pada anak dan dewasa.

 Diagnosis memerlukan biopsi kelenjar limfoid.

 Limfoma Non-Hodgkin dibagi sesuai asal sel (B atau T) dan fase kematangan sel.

3. Limfoma angioimunoblastik

 Sering ditemukan adanya anemia hemolitik autoimun dan hipergamaglobulinemia.

 Histologi kelenjar limfoid menunjukkan adanya infiltrat

campuran limfoid dgn pembentukan pembuluh darah kecil.

4. Limfoma/Leukemia sel T dewasa

 Sering ditemukan di Karibia dan Jepang.

 Ditimbulkan oleh virus HTCL tipe 1 yang ditandai dengan proliferasi CD4 yang aktif mengekspresikan CD25.

5. Leukemia limfositik kronis

 Tes diagnostik dengan phenotyping limfosit.

 95% kasus ditemukan sel yang berasal dari sel B (B-CLL) yang menunjukkan ekspresi CD5 yang biasa ditemukan pada antigen pan-T (CD19+_{, CD5}+_).

 Beberapa sel tersebut juga ditemukan pada neonatus dan beberapa penyakit autoimun.

6. Hairy Cell Leukaemia (HCL)

 Penyakit limfoproliferatif sel B yang lain yang cenderung ditemukan pada usia lanjut, pria >wanita.

 Sering ditemukan pansitopenia dan sel limfoid dengan penampilan "hairy" yang ditimbulkan oleh proyeksi

sitoplasma halus yang banyak.

 Dapat terjadi fibrosis sumsum tulang.

 Limfosit menunjukkan ekspresi molekul adhesi CD11c yang abnormal.

7. Common Acute Lymhoblastic Leukemia

 Berasal dr sel B yg berkembang mjd sel plasma & sangat agresif

 Tanpa terapi  dpt menimbulkan kematian dlm beberapa minggu setelah diagnosis ditegakkan

8. Mikosis fungoides

 Limfoma sel T kulit yang khas mengenai pria usia pertengahan.

 Sel ganas adalah sel T CD4 dengan nukleus yang menunjukkan gambaran yang tidak normal.

 Dapat menjadi sistemik yang ditandai dengan limfadenopati, splenomegali dan leukemia yang disebut sindrom Sezary.

9. Mieloma multipel

 Terutama usia di atas 70 tahun, pria > wanita.

 Dalam serum ditemukan paraprotein yaitu suatu

imunoglobulin abnormal yang diproduksi klon sel B yang ganas.

 Mieloma IgG merupakan yang terbanyak (31%), lgA (27%), IgD (1,5%), IgM (0,2%) dan IgE (0,1%)

10. Gamopati monoklonal

 Menggambarkan paraprotein yang tidak memiliki ciri paraprotein ganas.

 Diduga bahwa stimulasi imun menimbulkan proliferasi selektif klon sel B.

11. Makroglobulinemia Waldenstrom

 Umumnya pada usia sangat lanjut, yaitu di atas 80 - 90 tahun.

 Namun kini mulai banyak ditemukan pada usia yang lebih muda.

12. Krioproteinemia

 Krioprotein (termasuk krioglobulin dan kriofibrinogen) merupakan serum protein abnormal yang akan

diendapkan pada suhu di bawah normal.

 Protein ini selanjutnya akan membentuk kompleks imun dan secara parsial mengaktifkan jalur komplemen klasik.

 Kadar C4 serum yang rendah disertai C3 normal

merupakan temuan yang khas pada krioproteinemia yang terjadi sebagai akibat aktivasi jalur klasik yang tidak sempurna pada fase cair.

B. Keganasan yg disebabkan virus

Virus herpes dan retro menginfeksi sel tanpa menimbulkan sitolisis

EBV  menimbulkan infeksi mononuklear, limfoma & karsinoma NF

EBV  memproduksi protein yg merangsang pertumbuhan sel terinfeksi tdk terkontrol dan mencegah apoptosis.

Virus herpes 8 (VH8) menimbulkan sarkoma kaposi pd individu imunodefisiensi

VI. IMUNODIAGNOSIS

Ada 2 tujuan:

1.Menemukan Ag spesifik thd tumor.

Petanda tumor memp sifat Ag yg lemah

Adanya Ab monoklonal byk membantu dlm imunodiagnosis sel tumor dan produksinya Blm dapat digunakan untuk diagnosis dini

Mempunyai arti penting diklinik dlm memantau progres / regresi tumor ttt

VII. PENDEKATAN TERAPI PADA TUMOR

 Th/ tumor spt operasi, kemoterapi, radiasi  telah

meningkatkan masa hidup tetapi manipulasi respon imun thd tumor utk meningkatkan destruksi tumor ttp penting.

 Mengontrol tumor secara imunologis 

berperan dlm eradikasi tumor primer, metastasis, residu yg tertinggal setelah regimen th konvensional

 Hasil imunoterapi yg ideal  eradikasi spesifik tumor  kerusakan minimal thd sel normal pejamu..

 Imunoterapi efektif  perlu pengertian mengapa sistem imun gagal memberi respon thd tumor dan bgm strategi manipulasi sistem imun  dikembangkan  respon

A. Imunoterapi.

1. Ab Monoklonal

- Tidak spesifik

- Membunuh sel tumor mll apoptosis / aktivasi komplemen, ADCC / fagositosis

Contoh ; CD20 diekspresikan pd sel B normal & sel limfoma B.

- Pemberian anti CD20 (rituximab) dpt mengurangi / menyembuhkan 50 % limfoma sel B.

- Anti CD 20 jg bisa mengantar bahan radioaktif dosis tinggi

- HER 2 / Neu Trastuzumab (Herceptin R_{) utk breast}

cancer

- _{Epidermal growth factor receptor (Cetuximab/Erbitux} R₎

2. Manipulasi sinyal kostimulator untuk

meningkatkan imunitas.

 Imunitas tumor dapat ditingkatkan dengan memberikan sinyal kostimulator yang diperlukan untuk mengaktifkan prekursor CTL (CTL-Ps).

 CTL-Ps tikus diinkubasikan dengan sel melanoma in vitro, terjadi pengenalan antigen, tetapi tanpa sinyal

kostimulator  tidak berproliferasi menjadi sel efektor CTL.

 Bila sel melanoma ditransfeksi dengan gen yang

menyandi ligand B7, CTL-Ps berdiferensiasi menjadi CTL efektor.

 Hasil tersebut memberikan kemungkinan B7 sel tumor yang ditransfeksi dapat digunakan untuk induksi respons CTL in

vivo.

 Antigen melanoma memiliki berbagai tumor, diduga

dapat dibuat panel cell line melanome B7 yang ditransfeksi untuk ekspresi antigen tumor dan HLA.

 Antigen tumor yang diekspresikan tumor penderita

dapat ditentukan, selanjubrya penderita dapat divaksinasi dengan cell line B7 yang ditransfeksi dan diiradiasi yang mengekspresikan antigen tumor yang sama

3. Imunotoksin

Imunoterapi dengan mAb thd TAA dicoba bersama toksin  mencegah proses seluler

Bersama radioisotop membantu membunuh DNA & melepas partikel dg energi tinggi

4. Sitokin

 Meningkatkan respons imun terhadap tumor.

 Isolasi dan mengklon berbagai gen sitokin dapat menghasilkan sitokin dalam jumlah besar.

 Berbagai sitokin telah dievaluasi dalam terapi tumor: seperti IFN-α, IFN-β, IFN-y, IL-2, -lL-4, IL-6,IL-I2, GM- CSF dan TNF.

 Kesulitan dalam terapi dengan sitokin ini adalah jaring sitokin yang sangat kompleks yang sangat menyulitkan untuk

5. Peningkatan aktivitas APC

 Peningkatan aktivitas APC dapat memodulasi imunitas tumor.

 SD tikus yang dibiakkan dengan GM-CSF dan fragmen tumor yang diinfuskan kembali ke dalam tikus mengaktifkan sel Th dan CTL spesifik

untuk antigen tumor.

 Sejumlah ajuvan seperti M. bovis (BCG) dan K. parvum telah digunakan dalam booster imunitas tumor.

Ajuvan ini meningkatkan aktivasi makrofag ekspresi

berbagai sitokin,molekul MHC-II dan molekul kostimulator B7.

Makrofag yang diaktifkan merupakan aktivator Th yang lebih baik, sehingga secara keseluruhan meningkatkan respons humoral dan selular.

6. Vaksinasi dengan SD

 Beberapa sel dendritik imatur dapat memfagositosis antigen lebih efektif dibanding sel dendritik matang.

 Pemberian sel imatur tersebut diharapkan akan dapat menginduksi respons antitumor CTL yang lebih baik.

 Pemberian SD yang ditransfeksi dengan RNA asal sel tumor dapat menginduksi ekspansi sel T tumor spesifik.

 Cara alternatif menggunakan monosit CD4+ _{dari darah}

perifer yang menghasilkan SD atas pengaruh GM-CSF dan IL-4

.

7. Imunoterapi aktif

Mencegah anergi sel T

Anergi tjd bila Ag tumor dipresentasikan ke sel T tanpa bantuan molekul kostimulator

Cara  menginfuskan sitokin ( IL2 akan mengaktifkan sel T & sel NK secara lgs)

Pemberian IFN sistemik  meningkatkan ekspresi MHC-1

8. Imunisasi dengan antigen virus

 Imunisasi dengan antigen virus berdasarkanatas adanya beberapa jenis tumor (limfoma) yang ditimbulkan virus onkogenik.

 Pada limfoma Burkitt sudah diusahakan membuat vaksin untuk memacu sel Tc efektor.

 Pada penderita dengan tumor serviks, terhadap sel Tc yang merupakan efektor pada HPV. Vaksinasi dalam pencegahan

B. Lymphokine Activated Killer cells

CTL / Tc dpt diaktifkan di luar tubuh & kemudian diinfuskan kembali dgn / tanpa IL2.

Limfosit perifer di biakkan dgn IL-2 utk mendapatkan sel

Lymphokin antivated killer (LAK) sitotoksik yg diaktifkan

Sel tsb adlh sel NK, tidak memp spesifitas sel T  hanya membunuh sel kanker yg tdk/sedikit mengekspresikan MHC-I

C. Tumor Infiltrating lymphocyte

Terutama td atas makrofag dan limfosit yg tdd sel NK dan CTL

TIL adlh limfosit CD8+ yg diaktifkan IL2 yg diperoleh dr tumor penderita yg bbrp diantaranya spesifik untuk

D. Makrophage activated killer cells

Monosit diisolasi dr darah perifer penderita tumor,

dibiakkan invitro dg sitokin (IFN-γ) yg mengaktifkan sel & meningkatkan sitotoksisitas sblm diinfuskan kembali ke penderita

E. Terapi Gen

Tujuan : melokalisasi sitokin ke tempat yg diperlukan Cara: mengangkat sel tumor  dilkukan transfeksi dg gen sitokin  diinfuskan kembali  sel tumor akan

mensekresi sitokin spt IL2 / IFNγ  mengaktifkan sel T  sel T memberikan respons thd transfected cell & mjd sel memori  membunuh sel

The dendritic cells system in cancer patients

Tumor fosters Treg toward immunosuppresion