ABSTRAK
Sediaan obat bentuk tablet saat ini masih meru-pakan bentuk sediaan yang paling banyak dihasil-kan oleh industri farmasi dan paling luas diguna-kan di masyarakat. Dalam perkembangannya, metode pembuatan sediaan tablet menuntut adanya bahan-bahan tambahan yang lebih fungsional. Salah satu metode pembuatan ta-blet yang relatif banyak digunakan adalah me-tode kempa langsung. Syarat bahan tambahan untuk dapat digunakan pada metode kempa langsung adalah memiliki sifat alir dan kom-paktibilitas yang baik. Sukar untuk memper-oleh satu bahan tambahan dengan karakteristik yang ideal dan memiliki banyak fungsi, oleh karena itu, saat ini, berkembang dengan pesat pembuatan bahan tambahan dalam bentuk ba-han ko-proses, yaitu menggabungkan dua atau lebih macam bahan tambahan dengan proses yang sesuai, yang dapat menghasilkan bahan tambahan dengan sifat unggul dibandingkan dengan sifat fisik masing-masing komponen. Saat ini telah banyak dikenal bahan ko-proses untuk pembuatan tablet dengan metode kem-pa langsung, dan perkembangan bahan ko-proses masih sangat diperlukan untuk menca-pai efisiensi dan efektivitas pembuatan sediaan tablet di industri farmasi.
Kata kunci: tablet, kempa langsung, bahan ko-proses
Bahan Ko-Proses Dalam
Metode Kempa Langsung
Lannie HadisoewignyoDosen Tetap Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya
ABSTRACT
Tablet is the most widely used solid dosage form. Direct compression (DC) is by far the sim-plest method of tablet production. DC formula-tions can be developed with minimal numbers of excipients. These materials will be responsi-ble for flow and compaction properties. It is dif-ficult to find a kind of excipient with ideal char-acteristic and a lot of functions. Co-processing of excipient is an novel method used in the preparation of tablet dosage forms, in which only physical modification of excipients is done without changing its chemical nature. the aim of this technique is improving the properties of the excipients compared to those with indi-vidual physical mixture. This is turn has lead to an increase research in co-processed excipients development.
Key words: tablet, direct compression, co-pro-cessed excipient.
PENDAHULUAN
Perkembangan teknologi dan formulasi sediaan solida, menghantarkan tablet sebagai bentuk sediaan yang paling umum dan paling banyak digunakan oleh masyarakat. Keuntungan sedi-aan tablet antara lain:1 tablet dapat diproduksi dalam skala besar dengan kecepatan produksi yang sangat tinggi sehingga harga relatif lebih murah; tablet memiliki ketepatan dosis dalam tiap tablet atau tiap unit pemakaian; tablet lebih stabil dan tidak mudah ditumbuhi mikroba ka-rena berada dalam bentuk kering dengan kadar air yang rendah; tablet dapat dibuat produk untuk berbagai profil pelepasan; tablet bukan merupakan produk steril (kecuali tablet implan dan tablet hipodermik) sehingga penanganan selama produksi, distribusi, dan pemakaian lebih mudah; tablet mudah dalam pengemasan (blister atau strip) dan transportasi; tablet dapat dibawa dengan mudah oleh pasien; bau, rasa, dan warna yang tidak menyenangkan pada tablet dapat ditutupi melalui penyalutan tablet; tablet dapat dengan mudah diidentifikasi ngan memberi tanda/logo pada punch atau de-ngan printing pada tablet; tablet tersedia dalam berbagai tipe tablet antara lain kunyah, isap, efervesens, bukal, dan sublingual; tablet dapat dengan mudah digunakan sendiri oleh pasien tanpa bantuan tenaga medis; dan dibanding-kan dengan kapsul, tablet lebih tamperproof (sulit dipalsukan).
Sediaan tablet dalam formulanya terdiri atas bahan aktif dan bahan tambahan. Bahan tam-bahan dalam formula tablet terdiri atas tam-bahan pengisi (filler); bahan pengikat (binder); bahan penghancur (disintegrant); bahan pelicin (lubri-cant), pelincir (glidant), anti-adheren; dan dapat juga ditambahakan pewarna (colouring) dan perasa (flavouring).1
METODE KEMPA LANGSUNG DALAM PEM-BUATAN TABLET
Berdasarkan sifat alir dan kompaktibilitas bahan aktif, dikenal ada dua macam metode pembua-tan tablet, yaitu metode kempa langsung dan metode granulasi. Metode granulasi ada dua macam, yaitu metode granulasi kering dan
me-tode granulasi basah. Meme-tode kempa langsung adalah metode pembuatan tablet tanpa proses granulasi, dan memerlukan bahan tambahan yang sesuai sehingga memungkinkan untuk dikempa secara langsung. Bahan aktif maupun bahan tambahan (semua komponen tablet) harus memenuhi persyaratan, antara lain:1 (1) sifat alir yang baik; (2) kompaktibilitas yang baik; (3) kapasitas yang tinggi, yang menggambarkan kemampuan untuk menahan sifat-sifat kom-paksinya ketika dicampur dengan bahan aktif; (4) memiliki distribusi ukuran partikel yang baik, untuk menghindari terjadinya segregasi; (5) memiliki densitas ruahan yang tinggi; dan (6) reprodusibel dalam produksi baik, untuk memi-nimumkan keragaman antar-batch.
Keuntungan metode kempa langsung adalah1 (1) Metode kempa langsung merupakan tahap produksi tablet yang paling singkat; (2) Keperlu-an akKeperlu-an alat, ruKeperlu-angKeperlu-an, waktu, dKeperlu-an daya mKeperlu-anusia lebih sedikit dibandingkan metode granulasi; (3) Dapat meningkatkan disintegrasi zat aktif (waktu hancur tablet menjadi lebih cepat) ka-rena tablet langsung mengalami disintegrasi menjadi tablet; serta (4) Metode kempa lang-sung dapat mengeliminasi panas dan lembap, yang terjadi pada proses pembuatan dengan granulasi basah; dan mengelieminasi terjadinya tekanan tinggi seperti yang terjadi pada proses pembuatan dengan metode granulasi kering. Di sisi lain, keterbatasan metode kempa lang-sung adalah1 (1) Harga bahan tambahan yang dibutuhkan cukup mahal karena membutuhkan eksipien yang memiliki sifat alir, kompresibilitas, serta ikatan antarpartikel yang baik; (2) Bahan aktif dan bahan tambahan harus memiliki uku-ran partikel yang mirip agar tablet yang dihasil-kan mempunyai keseragaman dihasil-kandungan yang baik; dan (3) Kesulitan untuk mendistribusikan zat aktif berdosis kecil serta sulit dilakukan untuk zat aktif yang berdosis tinggi dengan kompresi-bilitas buruk.
Terdapat tiga tahap dalam pembuatan tablet dengan metode kempa langsung yaitu (1) Pe-nimbangan bahan (bahan aktif dan bahan tam-bahan); (2) Pencampuran bahan aktif dengan se-mua bahan tambahan; dan (3) Kompresi tablet.
BAHAN KO-PROSES
Saat ini telah banyak tersedia bahan tambahan dalam bentuk bahan ko-proses. Bahan ko-proses adalah bahan yang diperoleh dari menggabungkan dua atau lebih macam bahan tambahan dengan proses yang sesuai, yang dapat menghasilkan bahan tambahan dengan sifat unggul dibandingkan dengan sifat fisik masing-masing komponen. Tujuan utama pembuatan bahan ko proses adalah untuk mendapatkan produk dengan nilai tambah yang terkait dengan perbandingan antara fung-sionalitas dan harga.2 Perkembangan bahan tambahan tentunya tidak sama dengan perkembangan produk obat. Urutan perkembangan bahan tambahan baru dapat dilihat pada Gambar 1.3
KEUNTUNGAN DAN KETERBATASAN BAHAN KO-PROSES
Menurut Chougule et al.3 menggunakan bahan ko proses memberikan beberapa keuntungan pada sediaan, antara lain: (1) meningkatkan sifat alir, dengan adanya kontrol ukuran partikel yang opti-mal serta distribusi ukuran partikel yang merata, memastikan bahwa sifat alir menjadi lebih unggul dengan menggunakan bahan ko proses, (2) meningkatkan kompresibilitas bahan, (3) potensi dilusi (kemampuan bahan untuk mempertahankan kompresibilitasnya bahkan ketika bahan tersebut di-encerkan dengan bahan lain) yang baik. Kebanyakan bahan aktif memiliki kompresibilitas yang jelek, dan sebagai hasilnya bahan tambahan harus memiliki kompresibilitas yang lebih baik dari bahan ak-tif, (4) variasi berat yang lebih kecil, dan (5) mengurangi sensitivitas lubrikan. Selain itu, pembuatan bahan ko-proses juga disenangi karena hanya terjadi modifikasi secara fisika dan tidak mengubah struktur kimia.4
Keterbatasan bahan ko-proses karena rasio dari bahan yang digunakan dalam campuran adalah tetap, tetapi rasio tetap ini mungkin tidak menjadi pilihan yang optimal untuk active pharmaceutical ingredients (API) dan dosis per tablet yang sedang dikembangkan. Selain itu bahan ko-proses belum banyak dituliskan dalam farmakope.
METODOLOGI PROSES PEMBUATAN BAHAN KO-PROSES
Proses untuk mengembangkan bahan ko-proses secara umum, melibatkan langkah-langkah seba-gai berikut,6 dengan skema umum seperti pada gambar 2.7
1. Mengidentifikasi kelompok bahan tambahan untuk dibuat menjadi bahan ko-proses, mempela-jari karakteristik dan persyaratan fungsi.
3. Menentukan ukuran partikel yang diper-lukan untuk bahan ko-proses. Hal ini sa-ngat penting pada saat pembuatan ba-han ko-proses yang melibatkan salah satu komponen diproses dalam fase terdispers. Ukuran akhir partikel bahan ko-proses diten-tukan oleh ukuran partikel bahan awal. 4. Memilih proses pengeringan yang sesuai ,
misalnya semprot kering (spray drying). 5. Pengembangan parameter untuk kontrol
produksi dalam mengendalikan variasi antar batch.
METODE PEMBUATAN BAHAN KO-PROSES
Beberapa metode yang digunakan pada pem-buatan bahan ko-proses antara lain:7
Gambar 2. Skema pembuatan bahan ko-proses7
1. Semprot kering (spray drying), teknik ini melibatkan atomisasi larutan atau dispersi homogen dari bahan-bahan tambahan yang akan dibuat bahan ko-proses dalam bentuk tetesan. Peningkatan luas permu-kaan tetesan dan temperatur menyebabkan terbentuknya partikel yang sferis.
2. Fluid bed spray granulation, melibatkan pe-nyemprotan larutan dari salah satu bahan tambahan pada bahan tambahan yang lain, pengeringan, dan pengayakan untuk men-dapatkan ukuran granul yang diinginkan. 3. Granulasi basah (wet granulation),
merupa-ka cara yang sederhana, dimana campuran bahan-bahan yang akan dibuat bahan ko-proses ditambah dengan cairan pem-bentuk granul, pengayakan massa basah, pengeringan, dan akhirnya pengayakan granul kering. Metode ini termasuk me-tode yang relatif murah untuk pembuatan bahan ko-proses dan dapat menggunakan peralatan pada umumnya.
4. Granulasi kering (dry granulation/roller compaction), pada metode ini campuran bahan-bahan yang akan dibuat bahan ko-proses ditekan dengan tekanan tert-entu menggunakan roller compactor untuk menghasilkan suatu lembaran dari massa yang kompak, kemudian dihalus untuk menghasilkan granul. Metode ini sesuai untuk bahan yang sensitif terhadap panas dan lembap.
5. Granulasi pelelehan (melt granulation), melibatkan campuran antara bahan-bahan yang akan dibuat bahan ko-proses dengan suatu pengikat yang meleleh (pada tem-peratur kamar berada dalam bentuk padat, tetapi pada temperatur 50-80°C akan mele-leh). Campuran dipanaskan sehingga ter-bentuk agglomerate, yang kemudian didin-ginkan pada temperatur kamar, dan pada akhirnya diayak untuk mendapatan ukuran granul yang sesuai. Metode ini mengelemi-nasi penggunakan air atau pelarut, dan proses pengerjaannya relatif singkat de-ngan peralatan yang sederhana.
6. Penggilingan (milling/dry grinding), metode ini dapat dilakukan dengan menggunakan peralatan seperti roller mill, ball mill, bead mill, millstone mill, jet mill, dan hammer mill.
Tabel 1. Bahan Ko-proses untuk digunakan dalam metode Kempa Langsung Komponen Bahan
Tambahan Ko-Proses Nama Dagang Pabrik Pembuat Keuntungan Bahan Ko-Proses
93,4% α-laktosa monohidrat, 3,2 % kollidon 30, dan 3,4% kollidon CL
Ludipress® BASF
Kompresibilitas yang setara dengan Avicel PH 200
Kecepatan alir lebih baik dibanding dengan Avicel PH 101
Higroskopisitas rendah
Kekerasan tablet yang tidak tergantung dengan kecepatan mesin
Menghasilkan tablet dengan bobot yang konstan
75% α-laktosa monohidrat dan 25% selulosa
Cellactose® Meggle Gmbh
Sifat alir baik
Kompaktibilitas yang baik karena efek sinergis dari konsolidari secara fragmentasi dari laktosa dan deformasi plastik oleh selulosa
Waktu hancur tablet menjadi lebih cepat dengan
menurunnya tekanan kompresi
Memberikan rasa nyaman di mulut
Proses pentabletan dengan biaya rendah
Dekstrin sukrosa 3% Di-Pac® Domino Untuk kempa langsung 98% mikrokristalin
selulosa,
dan 2% silikon dioksid koloidal
ProSolv® JRS
Sifat alir dan kompresibilitas yang lebih baik dari Avicel PH 101
Menghasilkan tablet dengan kekerasan yang baik
Mengurangi kerapuhan tablet 70% kalsium karbonat
dan 30% sorbitol Formaxx
® Merck Distribusi ukuran partikel yang merata
Mikrokristalin selulosa
dan laktosa Microlela® Meggle Gmbh
Sesuai untuk formulasi tablet dengan dosis tinggi dan untuk tablet kecil dengan bahan aktif bersifat alir buruk
95% β-laktosa, dan 5% laktitol anhidrat
Pharmatose® DCL
40 DMV
Memiliki bentuk partikel sferis, sehingga sifat alir bagus
Penyerapan air yang rendah pada kelembapan tinggi
Sensitivitas yang rendah terhadap lubrikan
Kompresibilitas yang tinggi 85% Laktosa
monohidrat dan 15% amilum jagung
StarLac® Roquette Pharma
Memiliki sifat alir yang baik karena pembuatan melalui metode spray drying 85-95% Amilum jagung
dan 5-15% amilum tergelatinisasi
StarCap1500® Colorcon Disintegrasi dan disolusi tablet tidak tergantung pada pH 98% Xilitol
dan 2% CMC Na Xylitab
BAHAN KO-PROSES UNTUK METODE KEMPA LANGSUNG
Bahan ko-proses dapat dibuat untuk tujuan tertentu dalam formulasi. Pada pembuatan tablet de-ngan metode kempa langsung (direct compression), diperlukan bahan tambahan yang memiliki sifat alir dan kompaktibilitas yang baik. Seringkali bahan tambahan tunggal atau campuran fisika dari be-berapa bahan tambahan tidak memiliki kedua sifat yang diperlukan untuk pembuatan secara kempa langsung. Memanfaatkan adanya pembuatan bahan tambahan secara ko-proses dapat diperoleh suatu bahan tambahan yang sebenarnya merupakan penggabungan beberapa bahan tambahan dengan metode pembuatan tertentu, yang memiliki sifat sesuai untuk metode kempa langsung. Beberapa contoh bahan ko-proses yang digunakan untuk metode kempa langsung dapat dilihat pada Tabel 1. 23,4,8
KARAKTERISASI BAHAN KO-PROSES
Bahan ko-proses yang dihasilkan, perlu dikarakterisasi,9 dengan menggunakan (1) Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) untuk mengetahui ada tidaknya perubahan kimia atau adanya interaksi yang terjadi akibat proses pembuatan bahan ko-proses; (2) Differential scanning calorimetry (DSC), untuk mengetahui terjadinya transisi panas endotermik dan eksotermik; (3) X-ray Diffractometry (XRD), untuk mengetahui sifat-sifat kristalinitas bahan ko-proses yang terbentuk; dan (4) Scanning electron microscopy (SEM), untuk mengetahui morfologi, bentuk, dan ukuran partikel.
PROSPEKTIF MASA DEPAN BAHAN KO-PROSES
Bahan ko-proses bukan merupakan bahan baru secara proses pembuatan dan campuran bahan. Hal baru pada bahan ko-proses adalah perluasan fungsi tanpa adanya perubahan secara kimia, yang menyebabkan bahan ko-proses dapat masuk ke dalam pasar farmasi dengan sangat cepat. Sejalan dengan perkembangan teknologi dalam industri farmasi, saat ini, bahan ko-proses memainkan pe-ranan penting dalam inovasi farmasetika.
KESIMPULAN
Keberhasilan setiap bahan tambahan farmasi tergantung pada kualitas, keamanan, dan fungsionali-tasnya. Oleh karena itu, peluang untuk meningkatkan fungsi bahan tambahan melalui pembuatan bahan ko-proses masih perlu dikembangkan. Keuntungan dari bahan ko-proses sangat banyak, teta-pi eksplorasi ilmiah lebih lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme yang mendasari kinerja bahan ko-proses.
1. Hadisoewignyo, L. dan Fudholi, A., 2013, Sediaan Solida, Pustaka Pelajar, Yogyakarta.
2. Block, L.H., et. al., 2009, Co-processed Excipients, Pharma-copeial Forum. 35(4): 1026-8.
3. Chougule, A. S., Dikpati, A, and Trimbake, T., 2012, Formu-lation Development Techniques of Co-processed Excipi-ents, Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences, 2(2), 231-249.
4. Gohel, M.C., 2005, A Review of Co-Processed Directly Com-pressible Excipients, J Pharm Pahrmaceut Sci, 8(1): 76-93. 5. Kumari, M.S., Prasanthi, C.H., Bhargavi, C.H.S., Kumari, M.P,
and Ushasri, S., 2013, Reassessment of Novel Co-Processed Multifunctional Excipients, Int. Res J Pharm. App Sci, 3(4): 122-128.
daftar pustaka
6. Marwaha, M., Sandhu, D., and Marwaha R.K., 2010, Coprocessing of Excipients: A Review on Excipient De-velopment for Improved Tabletting Performance, Inter-national Journal of Applied Pharmaceutics, 2(3): 41-47. 7. Nachaegari, S. and Bansal, A.K., 2004, Coprocessed
Ex-cipients for Solid Dosage Form, Pharmaceutical Tech-nology, Januari 2004, 52-64.
8. Mroz, C., 2009, Co-Processed Excipients: Regulatory Challenges, 2nd PharmSciFair, Nice, France.
9. Gangurde, A., Patole, R.K., Sav, A.K., and Amin P.D., 2013, A Novel Directly Compressible Co-Processed Excipient for Sustained, Journal of Applied Pharmaceutical Sci-ence, 3(9), 89-97.
