Sindrom Hipersensitivitas Obat.pdf

(1)

Sindrom Hipersensitivitas Obat

Rahmat Cahyanur, Sukamto Koesnoe, Nanang Sukmana

Rahmat Cahyanur, Sukamto Koesnoe, Nanang Sukmana Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/

Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo,

Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta,Jakarta,

Abstrak

Abstrak: Sindrom hipersensitivitas obat (SHO) atau: Sindrom hipersensitivitas obat (SHO) atau Drug Drug Rash Rash Eosinophilia Eosinophilia and and SystemicSystemic Symptoms

Symptoms (DRESS) adalah suatu kondisi mengancam nyawa yang ditandai oleh ruam kulit, (DRESS) adalah suatu kondisi mengancam nyawa yang ditandai oleh ruam kulit,

demam, leukositosis dengan eosinofilia atau limfositosis atipik, pembesaran kelenjar getah

bening, serta gangguan pada hati atau ginjal. Angka kematian pada SHO dapat mencapai

10%. Sindrom hipersensitivitas obat diakibatkan oleh pajanan terhadap obat pencetus pada

individu yang memiliki kerentanan. Kerentanan individu terjadi akibat faktor keturunan

(polimorfisme genetik, jenis kelamin) serta faktor

(polimorfisme genetik, jenis kelamin) serta faktor didapat (lupus eritematosus sistemik, limfoma,didapat (lupus eritematosus sistemik, limfoma,

infeksi virus). Tata laksana SHO meliputi penghentian obat

infeksi virus). Tata laksana SHO meliputi penghentian obat tersangka sesegera mungkin, terapitersangka sesegera mungkin, terapi

suportif, serta pemberian kortikosteroid sistemik. Ter

suportif, serta pemberian kortikosteroid sistemik. Terapi suportif yang diberikan api suportif yang diberikan seperti nutrisi,seperti nutrisi,

cairan, antihistamin, atau antipiretik. Kortikosteroid sistemik diberikan dengan dosis setara

prednison 1-1,5 mg/kgBB/hari yang diturunkan secara bertahap untuk mencegah kekambuhan.

Kata

(2)

Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms Rahmat Cahyanur, Sukamto Koesnoe, Nanang Sukmana

Department of Internal Medicine , Faculty of Medicine Universit y of Indonesia/ Ciptomangunkusumo Hospital, Jakarta,

Abstract: Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) is a life threatening condition that is characterized with skin rash, fever, leukocytosis with eosinophilia or atypical lymphocyto-sis, lymphadenopathy, and liver or kidney involvement. Mortality rate in DRESS can reach 10%. Drug Rash Eosinophilia and Systemic Symptomsis is caused by exposure against triggering drugs in suspectible individual. Suspectible individual could be hereditary factors (gender, genetic polymorphism) or acquired factors (systemic lupu s erythematosus, lymphoma, viral infection). Management of DRESS are prompt withdrawal of the offending drug, supportive therapy, and

systemic corticosteroid administration. Supportive therapy including adecuate nutritional sup- port and intravenous fluid, antihistamine, or antipyretic. Systemic corticosteroid is administered

with doses 1-1,5 mg/BW/day equal of prednisone that is tapered down gradually to prevent flare up.

Keywords: drug rash eosinophilia and systemic symptoms, diagnosis, treatment, corticosteroid

Pendahuluan

Seiring dengan munculnya obat-obat baru dalam upaya diagnosis dan tata laksana penyakit, maka akan terjadi juga peningkatan angka kejadian reaksi simpang obat. Reaksi simpang obat adalah respons yang tidak diinginkan atau diharapkan pada pemberian obat dalam dosis terapi, diagno-sis, atau profilaksis.1_{Sebagian besar reaksi simpang obat}

tidak memiliki komponen alergi. Reaksi alergi obat adalah reaksi simpang obat melalui mekanisme reaksi imunologi. Diperkirakan sekitar 6-10% dari reaksi simpang obat meru-pakan reaksi alergi obat.1, 2

Reaksi alergi obat dapat muncul mulai dari yang ringan seperti eritema hingga yang berat seperti reaksi anafilaksis, Sindrom Steven-Johnson (SSJ), Nekrolisis Epidermal Toksik (NET) serta Sindrom Hipersensitivitas Obat (SHO).1, 2_Sindrom

hipersensitivitas obat adalah suatu kondisi mengancam nyawa yang ditandai oleh ruam kulit, demam, leukositosis dengan eosinofilia atau limfositosis atipik, pembesaran kelenjar getah bening, serta gangguan pada hati atau ginjal. Sindrom hipersensitivitas obat memiliki gambaran klinis yang sulit dibedakan dengan penyakit lain, oleh karena itu SHO ini memiliki banyak nama lain seperti, Drug Rash Eosino- philia and Systemic Symptoms (DRESS), Drug-Induced Dela yed Mult iorgan Hypersensitivity Syndrome

(DID-MOHS), pseudolimfoma, serta febrile mucocutaneuous syn-drome.3, 4_{Pada makalah ini selanjutnya akan digunakan istilah}

SHO.

Angka kejadian SHO diperkirakan 1:1 000 sampai 1:10 000 orang yang terpapar obat antikejang atau antibiotik golongan sulfonamida. Angka kematian berkisar 10% kasus, yang diakibatkan oleh gangguan organ sistemik yang terlibat.3,4_{Obat-obatan yang sering dikaitkan dengan SHO}

adalah obat anti kejang, sufonamid, dapson, minosiklin, serta alupurinol.5,6

Alergi obat merupakan suatu hal yang perlu dipahami oleh seorang dokter. Akibat yang ditimbulkan tidak jarang berakhir dengan kecacatan atau kematian, serta terkadang menyebabkan dokter berurusan dengan aspek medikolegal. Pengenalan dini kondisi berat dapat menurunkan angka kecacatan dan kematian. Pada makalah ini akan dibahas mengenai SHO dari aspek epidemiologi, etiologi, patogenesis, patofisiologi, diagnosis, serta tata laksana.

Epidemiologi

Hingga saat ini belum banyak data epidemiologi me-ngenai SHO. Insidens terjadinya SHO diperkirakan sekitar 1 dari 1000 hingga 10 000 pajanan terhadap fenitoin. Kejadian SHO umumnya under-diagnosis di seluruh dunia, hal tersebut disebabkan oleh bervariasinya manifestasi klinis dan temuan laboratorium yang menyebabkan pelaporan menjadi tidak akurat.6

Data mengenai SHO dari studi RegiSCAR, suatu registrasi kasus reaksi simpang obat yang berat seperti SSJ, NET, serta SHO di 6 negara Eropa sejak tahun 2003 hingga

(3)

November 2010, memperlihatkan bahwa kasus yang potensial sebagai SHO sebanyak 92 kasus, serta yang prob-able atau definite sebanyak 46 kasus.7

Etiologi dan Patogenesis

Beberapa jenis obat, seperti obat golongan anti-konvulsan, alupurinol, dan obat golongan sulfa yang terkait dengan timbulnya SHO antara lain: Anti kejang, Karba-mazepin, Fenitoin, Fenobarbital, Zonisamid, Lamotrigin, Alupurinol, Minosiklin, Dapson, Sulfasalazin, Mexiletin. Terdapat berbagai faktor yang berperan dalam terjadinya SHO, yaitu paparan terhadap obat yang berpotensi kepada individu yang memiliki kerentanan.8_{Penelitian terhadap etnis}

Han di Cina, memperlihatkan bahwa individu dengan HLA-B*5801 memiliki kerentanan untuk mengalami SHO akibat alupurinol.4_{HLA-B*5701, HLA-DR7, dan HLA-DQ3 terkait}

dengan SHO akibat abacavir.9_{Sementara itu pada populasi}

Kaukasia, minoksiklin sering menyebabkan SHO diban-dingkan dengan populasi Jepang.6

Obat-obatan lain yang menjadi penyebab terjadinya SHO juga semakin bertambah seiring berbagai laporan yang muncul. Beberapa obat yang dilaporkan menjadi penyebab terjadinya SHO berdasarkan laporan atau seri kasus adalah nevirapin,6_abacavir,6_{serta cefadroxil.}10

Patogenesis terjadinya SHO hingga saat ini belum jelas diketahui. Sebagian besar reaksi idiosinkratik yang terkait dengan obat termasuk SHO tidak sepenuhnya mengikuti klasifikasi Gell and Coombs. Terjadinya SHO memerlukan kombinasi antara pajanan terhadap obat yang berpotensi dengan individu yang memiliki kerentanan. Faktor obat yang merupakan risiko terjadinya reaksi alergi obat adalah ukuran serta kompleksitas molekul obat serta rute pemberian obat.8

Sementara itu beberapa faktor keturunan diduga berperan dalam timbulnya kerentanan individu untuk mengalami SHO. Jenis kelamin wanita, orang dewasa, riwayat alergi sebe-lumnya, serta polimorfisme genetik merupakan faktor risiko terjadinya reaksi alergi obat.8_{Faktor didapat yang diduga}

berperan adalah asma, limfoma, lupus eritematosis sistemik (LES), serta infeksi virus meliputi human herpesvirus 6 (HHV-6), virus Epstein Barr (VEB), sitomegalovirus (CMV), serta

human immunodeficiency virus (HIV).11_{Beberapa kelompok}

peneliti telah memasukkan reaktivasi HHV 6 sebagai kriteria diagnosis SHO.12,13

Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya SHO adalah defek fungsi detoksifikasi tubuh. Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa terjadi peningkatan kerentanan sel terhadap efek toksik metabolit obat yang seringkali terkait dengan SHO, seperti sulfonamid, fenitoin, fenobarbital, lamotirigin, serta karbamazepin. Fenitoin, karbamazepin, serta fenobarbital dimetabolisme oleh CYP P-450 menjadi metabolit reaktif. Metabolit tersebut akan didetoksifikasi oleh enzim epoksida hidroksilase. Akan tetapi apabila terdapat defek pada enzim tersebut, hal ini akan membuat metabolit meningkat kadarnya yang kemudian menjadi hapten dan

menimbulkan reaksi imun.9, 11

Obat sulfonamid akan dimetabolisme melalui proses asetilasi menjadi metabolit non toksik yang akan di-ekskresikan oleh ginjal. Pada individu dengan kemampuan asetilator lambat dapat mengalami metabolisme alternatif melalui enzim CYP. Melalui jalur alternatif ini akan terbentuk metabolit reaktif yaitu hidroksilamin dan senyawa nitroso yang bersifat sitotoksik. Sebagian besar individu dapat mengolah metabolit yang berbahaya tersebut. Akan tetapi pada individu dengan gangguan enzim (defisiensi glutation) dapat mengalami SHO.9

Dapson, obat yang seringkali digunakan untuk kasus kusta, mengalami metabolisme dalam tubuh melalui N-asetilasi dan N-hidroksilasi. Proses N-asetilasi dimediasi oleh N-asetil transferase tipe 2, sementara N-hidroksilasi melalui enzim CYP3A4. Melalui proses tersebut akan timbul metabolit antara yang bersifat reaktif, yaitu hidroksilamin. Metabolit inilah yang berperan dalam timbulnya SHO.9

Terdapat dua hipotesis untuk menjelaskan mekanisme defek detoksifikasi yang menimbulkan SHO, yaitu hapten hypothesis dandanger hypothesis. Menuruthapten hypoth-esis, produk reaktif obat akan berikatan dengan makromolekul jar ingan sehi ngga membentuk imunogen lengkap atau neoantigen yang akan menimbulkan reaksi imun. Sementara itu menurut danger hypothesis, kerusakan sel yang terjadi adalah akibat produk reaktif obat yang akan menghasilkan sitokin penanda kerusakan sel sehingga sistem imun akan mengeliminasi sel yang rusak dan dianggap berbahaya tersebut.11

Pada individu dengan infeksi HIV, angka kejadian reaksi alergi obat cenderung meningkat. Peningkatan tersebut terjadi akibat beberapa faktor seperti pemakaian obat dalam jangka panjang, pemakaian obat multipel, perubahan metabolism obat, peningkatan stres oksidatif (perubahan kadar thiol in-tra dan eksin-tra sel), hiperaktivasi sistem imun (peningkatan produksi sitokin, ekspresihuman leucocyte antigen [HLA]), serta adanyadanger signal. Beberapa obat yang digunakan dalam tata laksana infeksi HIV juga merupakan pencetus terjadinya SHO seperti abacavir dan nevirapin.14

Patofisiologi

Pasien yang mengalami SHO memiliki sel limfosit T yang teraktivasi dalam sirkulasinya. Sel limfosit T yang spesifik terstimulasi dengan konsep p-i ( pharmacological interac-tion with immune receptors) menghasilkan interleukin 5 (IL-5) dan interferon gamma (IFN-g). Interleukin 5 merupakan faktor kunci dalam pengaturan pertumbuhan, diferensiasi, dan aktivasi eosinofil. Sementara itu IFN-g memiliki peran dalam

up regulation major histocompatibility complex (MHC) kelas II pada keratinosit. Aktivasi MHC kelas II tersebut selanjutnya akan mempresentasikan obat ke sel T CD4+.15

Konsep p-i menjelaskan bahwa obat memiliki kesesuaian terhadap protein atau enzim tertentu sehingga mempengaruhi kerjanya. Beberapa jenis obat dapat langsung berikatan

(4)

dengan reseptor pada sel T. Interaksi antara obat dengan sel T akan mengaktifkan respon imun. Oleh karena itu terkadang reaksi yang timbul tidak mengikuti kaidah respon imun yang ada, yaitu reaksi dapat terjadi pada paparan pertama tanpa memerlukan proses sensitisasi sebelumnya.15

Penjelasan lain adalah pada reaksi eksantema maku-lopapular, reaksi yang berperan didominasi oleh aktivasi sel

T helper 2 (Th2) (reaksi hipersensitivitas tipe IV) yang terkait dengan sekresi IL-4, IL-5, serta IL-13. Selain itu juga terdapat hubungan dengan reaksi alergi tipe I, yaitu sekresi IL-4 dan IL-13 akan meningkatkan produksi IgE.15

Manifestasi klinis yang muncul pada pasien SHO baik pada kulit maupun organ terkait dengan peningkatan proliferasi klon limfosit T CD8 yang telah teraktivasi terhadap antigen virus sebelumnya oleh obat pencetus. Dugaan keterlibatan infeksi virus tersebut juga berdasarkan gambaran klinis pasien SHO yaitu adanya demam, edema pada wajah, limfadenopati, monositosis, mononukleosis, serta hepatitis yang konsisten dengan gambaran infeksi virus.16

Picardet al16_{memperlihatkan bahwa sekitar 76% pasien}

SHO mengalami reaktivasi terhadap EBV, 6, dan HHV-7. Limfosit T CD8 akan meningkat jumlahnya di dalam darah serta jaringan yang terlibat seperti kulit, hati, maupun paru. Selain itu limfosit T CD8 meningkatkan sekresi sitokin yaitu TNF-α, IL-2, dan IFN-γ . Tingginya produksi sitokin tersebut

terkait dengan gangguan organ dalam yang lebih berat. Peningkatan kadar berbagai mediator inflamasi tersebut bertahan selama kurang lebih 3 bulan. Hal tersebut mungkin menjelaskan memanjangnya periode gejala klinis yang dialami pasien SHO meskipun obat pencetus telah dihentikan. Keterlibatan paru serta hipereosinofilia yang terjadi dikaitkan dengan peningkatan transkripsi IL-17. Peningkatan aktivitas transkripsi IL-17 tersebut sedikit berbeda dengan peneliti lain yang memperlihatkan bahwa IL-5 lebih berperan dalam terjadinya hipereosinofilia.16

Pendekatan Diagnosis

Evaluasi awal dengan kecurigaan alergi obat adalah mengenali reaksi simpang obat ringan dan berat. Kecepatan dan ketepatan dalam mengenali reaksi simpang obat berat penting dalam menurunkan mortalitas dan morbiditas pasien.5

Pertama-tama kita akan bahas dahulu gambaran klinis reaksi simpang obat yang seringkali kita temukan.

Gambaran lesi erupsi obat yang seringkali ditemukan adalah jenis eksantema morbiliformis (sekitar 95%) yang umumnya tidak menimbulkan kematian atau kesakitan yang bermakna.17_{Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya,}

penting bagi dokter untuk dapat mengenali reaksi simpang obat yang berat seperti SHO, SSJ, serta NET. Terdapat beberapa parameter klinis serta laboratorium yang me-ngarahkan kecurigaan kita terhadap reaksi simpang obat yang berat.5_{Berbagai parameter tesebut terdapat dalam}

tabel 1.

Tabel 1. Kondisi-kondisi yang Mengarahkan pada Reaksi Berat5

Kulit

Eritema konfluens, Keterlibatan wajah atau edema pada wajah, Nyeri kulit, Purpura, Nekrosis kulit, Terkelupasnya epidermis, Erosi mukosa, Urtikaria, Pembengkakan lidah

Kondisi umum

Demam tinggi (>40°C), Pembesaran kelenjar getah bening, Atralgia atau artritisSesak nafas, mengi, hipotensi

Laboratorium

Hitung eosinofil >1000/mm3

Limfositosis dengan limfosit atipikal

Hasil laboratorium fungsi hati yang abnormal

Manifestasi Klinis

Sindrom hipersensitivitas obat terjadi sekitar 3 minggu hingga 3 bulan setelah pemberian obat, yang ditandai oleh demam dan munculnya lesi kulit. Gambaran klinis yang penting adalah awitan yang lambat setelah obat penyebab diberikan. Hal tersebut yang membedakan SHO dengan erupsi obat lainnya.6

Erupsi kulit yang timbul biasanya dimulai dengan bercak makula eritematosa, sedikit gatal, dan kemudian akan meluas dan menyatu (konfluensi). Kelainan kulit generalisata ditemukan pada sekitar 85% kasus.18_{Demam muncul sesaat}

mendahului ruam kulit, dengan kisaran suhu 38-40o_{C. Demam}

umumnya akan tetap berlanjut meskipun obat penyebab telah dihentikan. Lesi kulit awalnya muncul pada daerah wajah, tubuh bagian atas, serta ekstremitas atas yang kemudian diikuti oleh ekstremitas bawah. Pada wajah akan dijumpai konjungtivitis, edema periorbita, dan pustul. Telapak tangan biasanya tidak terkena, meski pada beberapa kasus dapat dijumpai lesi dalam jumlah sedikit.6,9

Limfadenopati yang nyeri dapat ditemukan pada sekitar 70% kasus. Umumnya kelenjar getah bening yang terlibat adalah kelenjar getah bening servikal. Mukosa umumnya tidak terlibat pada SHO, namun dapat ditemukan sedikit lesi di mukosa mulut dan bibir. Rongga mulut akan terasa kering akibat xerostomia berat. Hal tersebut akan menyulitkan asupan makanan pasien. Gejala dan tanda tersebut dapat mengalami perburukan 3-4 hari setelah obat pencetus dihentikan. Feno-mena paradoksikal tersebut juga menjadi salah satu karak-teristik SHO. Pada pemeriksaan fisik abdomen ditemukan hepatomegali atau splenomegali.6

Organ dalam yang seringkali terlibat pada SHO adalah hati (80%), ginjal (40%), serta paru (33%). Keterlibatan susunan saraf pusat (ensefalitis, meningitis aseptik) jarang ditemukan. Sebagian kecil pasien dapat mengalami hipotiroid akibat tiroiditis autoimun dalam waktu dua bulan setelah gejala muncul. Kolitis yang ditandai oleh diare berdarah dan nyeri abdomen juga dilaporkan meskipun jarang.9,18

Setiap obat yang mencetuskan SHO juga memiliki gambaran yang spesifik. Lamotrigin menimbulkan SHO dengan kadar eosinofilia yang lebih rendah. Sementara itu alupurinol lebih sering menimbulkan gangguan fungsi ginjal

(5)

dan minoksiklin menimbulkan limfadenopati masif dan trombositopenia.6

Pemeriksaan laboratorium yang perlu dilakukan darah perifer lengkap, enzim transaminase hati, ureum, kreatinin, dan urinalisa. Pemeriksaan lain dilakukan sesuai dengan hasil temuan pemeriksaan dan kecurigaan organ yang terlibat. Gambaran yang menonjol adalah ditemukannya leukositosis, limfositosis atipikal, serta eosinofilia pada pasien SHO. Pada beberapa kasus dapat terjadi reaksi leukemoid. Limfositosis yang terjadi disebabkan oleh peningkatan kadar limfosit T CD4 dan CD8. Eosinofilia yang terjadi ditemukan pada 60-70% kasus dengan awitan setelah 1-2 minggu gejala muncul. Kelainan hati terjadi pada sekitar 70% pasien, ditandai oleh peningkatan enzim transaminase tanpa adanya kuning. Terjadinya hepatitis berat dengan kuning menjadi penanda prognosis buruk dan terkait dengan angka mortalitas yang meningkat. Keterlibatan jaringan ginjal umumnya adalah nefritis tubulointerstisial hingga angitis nekrosis granu-lomatosa. Mortalitas SHO terkait dengan keterlibatan ginjal, dan angkanya dapat mencapai 20%.6_{Pasien dengan}

gambaran darah pansitopenia juga memiliki prognosis yang buruk.18

Pada pemeriksaan immunoglobulin serum akan dite-mukan penurunan kadar IgG, IgA, dan IgM pada awal munculnya gejala. Setelah mengalami titik terendah, kadar IgG akan mengalami lonjakan dalam 1-2 minggu dan kemudian berangsur-angsur normal seiring perbaikan klinis.6

Peningkatan kadar procaltonin dapat ditemukan pada pasien dengan SHO. Bonaci-Nicolicet al19_{melaporkan pasien}

SHO akibat karbamazepin yang mengalami peningkatan kadar

procalcitonin dan mengalami penurunan setelah meng-hentikan obat pencetus dan pemberian kortikosteroid.19

Gambaran histopatologi dari SHO adalah infiltrasi limfosit superfisial di perivaskular dengan ekstravasasi eritrosit atau eosinofil. Limfosit yang banyak menginfiltrasi adalah limfosit T CD4 dan CD8.6

Kriteria Sindrom Hipersensitivitas Obat

Terdapat beberapa kriteria diagnosis yang digunakan untuk SHO. Bocquetet al.20_{menyatakan kriteria diagnosis}

SHO adalah sebagai berikut: (1) kelainan kulit akibat erupsi obat; (2) kelainan hematologi, yaitu eosinophilia >1500/µL atau adanya limfositosis atipik; (3) keterlibatan sistemik yang ditandai oleh adenopati (diameter lebih dari 2 cm), hepatitis (nilai enzim transaminase >2x normal), nefritis interstisial, pneumonia interstisial, atau karditis. Kriteria diagnosis Bocquetet al. ini menekankan pada keterlibatan multi organ serta adanya eosinophilia.20_{Sementara itu kelompok peneliti}

Jepang menyatakan kriteria diagnosis untuk SHO adalah:3

1. Ruam makulopapular yang timbul lebih dari tiga minggu pemberian obat-obat tertentu.

2. Manifestasi klinis yang memanjang, meskipun obat penyebab telah dihentikan.

3. Demam (>38°C)

4. Gangguan hati (peningkatan SGPT >100 U/L) atau terdapat keterlibatan organ lain.

5. Abnormalitas leukosit (setidaknya ditemukan satu):

• Leukositosis (>11 000/µL) • Limfositosis atipikal (>5%) • Eosinofilia (>1 500/µL)

6. Limfadenopati

7. Aktivasi HHV-6 (pada minggu kedua atau ketiga setelah gejala muncul)

Diagnosis SHO ditegakkan apabila ketujuh kriteria tersebut dijumpai (SHO tipikal). Apabila hanya ditemukan lima kriteria saja maka disebut sebagai SHO atipikal. Apabila ditemukan gangguan ginjal, hal tersebut dapat menggantikan gangguan fungsi hati.3

Diagnosis Banding

Dengan menggunakan kriteria diagnosis yang telah disebutkan diatas, beberapa reaksi alergi obat yang lain dapat disingkirkan yaitu SSJ dan NET. Diagnosis banding yang mungkin pada kasus SHO adalah: Lupus eritematosus imbas obat, Sindrom hipereosinofilia, Mononukleosis infeksiosa, Penyakit Kawasaki, Campak, Pseudolimfoma/imunoblastik limfadenopati, Serum sickness like reaction, Staphylococ-cal toxic shock syndrome. Pada kasus pseudolimfoma imbas obat, rentang waktu antara erupsi obat dengan awal pem-berian obat sangat panjang, dapat mencapai 110 hari. Pada pseudolimfoma imbas obat tidak terdapat demam atau keterlibatan multi organ.3

Tata Laksana

Tata laksana yang dilakukan bersifat suportif yaitu antipiretik untuk menurunkan suhu, nutrisi adekuat, cairan intravena yang cukup, serta perawatan kulit. Penghentian obat tersangka sesegera mungkin merupakan tindakan pertama yang perlu dilakukan. Hingga saat ini kortikosteroi d merupakan terapi pilihan untuk SHO. Umumnya demam serta ruam kulit akan mengalami perbaikan dengan pemberian kortikosteroid sistemik. Dosis yang digunakan adalah prednison 1-1,5 mg/kgBB/hari. Pemberian kortikosteroid sistemik harus secara perlahan diturunkan, meskipun didapatkan gambaran klinis yang membaik dengan cepat. Hal tersebut dikarenakan besarnya kemungkinan terjadinya

flare up kembali pada SHO.6_{Risiko terjadinya sepsis akibat}

pemberian kortikosteroid sistemik lebih rendah apabila dibandingkan dengan kasus SSJ atau NET. Hal tersebut diakibatkan tidak adanya perubahan barier mukosa atau kulit yang signifikan.9_{Antihistamin dan kortikosteroid topikal}

dapat pula diberikan untuk mengurangi keluhan yang ada.9

Apabila tetap terjadi perburukan gejala meskipun kortikosteroid sistemik telah diberikan, maka terdapat beberapa obat lain yang dapat diberikan. Pemberian immu-noglobulin intravena dan plasma exchange dapat menjadi

(6)

alternatif.6_{Immunoglobulin intravena diberikan atas dasar}

proses reaktivasi virus dalam terjadinya SHO. Pemberian immunoglobulin intravena diharapkan dapat menekan reaktivasi virus yang terjadi.21_{Selain itu juga terdapat laporan}

kasus mengenai manfaat pemberian siklosporin pada kasus SHO persisten, yaitu steroid tidak dapat diberikan akibat efek samping yang ditimbulkannya.9, 22

Pemberian N-asetilsistein pada kasus SHO diperkirakan memberikan manfaat. Hal tersebut berdasarkan pemahaman bahwa N-asetilsistein merupakan prekursor glutation serta memodulasi produksi berbagai sitokin pro inflamasi. Meskipun demikian pemberian rutin N-asetilsistein belum direkomendasikan karena belum adanya uji klinis yang mendukung.23

Pencegahan sekunder yang dilakukan terhadap pasien adalah dengan menghindari obat tersangka di masa men-datang. Obat alternatif sebaiknya digunakan apabila memang tersedia.23

Uji Diagnostik

Upaya untuk menentukan obat penyebab seringkali sulit ditegakkan hanya berdasarkan temuan klinis. Data yang penting dikumpulkan meliputi riwayat penyakit yang lengkap, data penggunaan obat, cara pemberian obat, dosis yang diberikan, serta obat yang pernah digunakan sebelumnya.15

Uji provokasi merupakan tes baku emas dalam mendi-agnosis obat penyebab reaksi hipersensitivitas obat termasuk SHO. Uji provokasi adalah pemberian obat secara terkontrol untuk mendiagnosis reaksi simpang obat baik yang diperantarai imun maupun tidak. Dua indikasi dilakukannya uji provokasi obat adalah untuk mengeksklusi reaksi hipersensitivitas pada kondisi yang meragukan baik dari riwayat maupun tampilan klinis dan menegakkan diagnosis reaksi hipersensitivitas pada kasus yang mengarah dengan hasil pemeriksaan uji alergi lain yang inkonklusif atau negatif. Keunggulan uji provokasi obat adalah memungkinkan kita mengetahui metabolisme individu serta latar belakang imunogenetika. Akan tetapi risiko tindakan uji provokasi obat juga besar yaitu dapat memicu reaksi relaps yang berat dan tidak terkontrol. Uji provokasi dilakukan terhadap pasien yang sudah dalam kondisi stabil serta dilakukan dengan pen-dampingan oleh dokter yang berpengalaman.24

Berdasarkan pemahaman mengenai adanya limfosit T spesifik terhadap obat, yang berperan dalam terjadinya SHO maka uji diagnostik yang seringkali digunakan adalah uji tempel dan tes transformasi limfosit. Tes transformasi limfosit memiliki keamanan yang lebih baik serta risiko lebih rendah dalam mencetuskan alergi terhadap obat lain. Pada pasien SHO waktu untuk melakukan tes transformasi limfosit adalah 5-6 minggu setelah gejala muncul. Hasil positif dapat ber-langsung hingga satu tahun sesudahnya.6, 25

Prognosis

Usia terkait dengan luaran klinis. Usia tua terkait dengan

prognosis yang lebih buruk sementara usia muda atau anak-anak sebaliknya. Pada umumnya pasien SHO yang men-dapatkan tata laksana adekuat akan pulih beberapa bulan setelah munculnya gejala. Pada penelitian terhadap 38 kasus SHO angka kesembuhan mencapai 94,8% pasien.26_Kematian

yang terjadi disebabkan oleh infeksi oportunistik akibat pemberian kortikosteroid jangka panjang atau gagal organ yang berat.18_{Pasien yang mengalami SHO memiliki risiko}

yang lebih besar untuk mengalami penyakit autoimun seperti DM tipe 1, penyakit graves, dan sklerosis sistemik.6

Ringkasan

Sindrom hipersensitivitas obat merupakan salah satu reaksi simpang obat yang berat. Sindrom hipersensitivitas obat ditandai oleh ruam kulit, demam, leukositosis dengan eosinofilia atau limfositosis atipik, pembesaran kelenjar getah bening, serta gangguan pada hati atau ginjal.

Faktor yang berperan dalam terjadinya SHO adalah paparan terhadap obat yang berpotensi kepada individu yang memiliki kerentanan. Obat-obatan yang seringkali me-nyebabkan SHO adalah anti kejang, alupurinol, atau OAINS. Kerentanan individu disebabkan oleh faktor keturunan (jenis kelamin, polimorfisme genetik) maupun faktor didapat (infeksi HIV, LES, HHV-6).

Tata laksana kasus SHO meliputi tata laksana suportif serta pemberian kortikosteroid sistemik. Sebagian besar kasus SHO akan mengalami penyembuhan dengan baik. Anti-histamin serta kortikosteroid topikal dapat diberikan untuk meringankan keluhan. Pada kasus yang persisten dapat digunakan terapi immunoglobulin intravena atau siklosporin. Daftar Pustaka

1. de Swarte RD, Peterson R. Drug allergy. In: Petterson R, Grammer LC, Greenberger PA, editors. Allergic disease diagnosis and man-agement. Philadelphia: Lippincott-Raven;1997.p.317-412 2. Sundaru H. Alergi obat. In: Mansjoer A, Setiati S, Syam AF, Laksmi

PW, editors. Naskah Lengkap PIT Ilmu Penyakit Dalam 2008. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2008.p.243-52

3. Kano Y, Shiohara T. The variable clinical picture of drug-induced hypersensitivity syndrome/drug rash with eosinophilia and sys-temic symptoms in relation to the eliciting drug. Immunol Al-lergy Clin North Am. 2009;29(3):481-501.

4. Mockenhaupt M. Epidemiology and causes of severe cutaneuos adverse reactions to drugs. In: Pichler WJ, editor. Drug hypersen-sitivity. Basel: Karger; 2007.p.18-31.

5. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994;331:1272-85.

6. Shiohara T, Takahashi R, Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome and viral reactivation. In: Pichler WJ, editor. Drug hypersensitivity. Basel: Karger; 2007.p.251-66.

7. Project R. Current Status. RegiSCAR Project. [cited 2010 Nov 14]. Available from: http://regiscar.uni-freiburg.de/status/ index.html.

8. de Silva NP, Piquioni P, Kochen S, Saidon P. Risk factors associ-ated with DRESS syndrome produced by aromatic and non-aro-matic antipiletic drugs. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(5):463-70 .

(7)

Cutaneous Drug Reactions. Dermatol Clin. 2007;25:245-53. 10 . Suswardhana, Hernanto M, Yudani BA, Pudjiati SR, Indrastuti N.

DRESS syndrome from cefadroxil confirmed by positive patch test. Allergy. 2007;62:1216-7.

11 . Sullivan JR, Shear NH. The drug hypersensitivity syndrome: what is the pathogenesis? Arch Dermatol. 2001;137:357-63.

12 . Shiohara T, Inaoka M, Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome(DIHS): a reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses. Allergol Int. 2006;55:1-8.

13 . Riedl MA, Cassilas AM. Adverse drug reactions: types and treat-ment options. Am Fam Physician. 2003;68:1781-90.

14 . Pirmohamed M. HIV and drug hypersensitivity. In: Pichler WJ, editor. Drug Hypersensitivity. Basel: Karger; 2007.p.84-94. 15 . Pichler WJ. Drug hypersensitivity reactions: Classification and

relationship to T-Cell Acitvation. In: Pichler WJ, editor. Drug Hypersensitivity. Basel: Karger; 2007.p.168-89.

16 . Picard D, Janela B, Descamps V, D’Incan M, Courville P, Jacquot S, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. Sci Transl Med. 2010;2(46):46ra62.

17 . Cotliar J. Approach to the patient with a suspected drug eruption. Semin Cutan Med Surg. 2007;26(3):147-54.

18. Chen Y, Chiu H, Chu C. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study of 60 cases. Arch Dermatol. 2010;146(12):1373-9.

19 . Bonaci-Nikolic B, Jeremic I, Nikolic M, Andrejevic S, Lavadinovic L. High procalcitonin in a patient with drug hypersensitivity syndrome. Inter Med. 2009;48:1471-4.

20 . Bocquet H, Bagot M, Roujeau J. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosino-philia and Systemic Symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg. 1996;15(4):250-7.

21 . Kano Y, Inaoka M, Sakuma K, Shiohara T. Virus reactivation and intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy of drug-induced hy-persensitivity syndrome. Toxicology. 2005;209(2):165-7. 22 . Harman KE, Morris SD, Higgins EM. Persistent anticonvulsant

hypersensitivity syndrome responding to ciclosporin. Clin Exp Dermatol. 2003;28:364-5.

23 . Tas S, Simonart T. Management of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms. DRESS syndrome: an update. Derma-tology. 2003;206:352-6.

24 . Aberer W, Kranke B. Provocation tests in drug hypersensitivity. Immunol Allergy Clin N Am 2009;29:567-84.

25 . Baratawidya KG, Rengganis I. Imunologi Dasar. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2009. 26. Um SJ, Lee SK, Kim YH, Kim KH, Son CH, Roh MS. et al.

Clinical Features of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome in 38 Patients. J Investig Allergol Clin Immunol. 2010;20(7):556-62 .