i DISERTASI
PEMBERIAN GLUTAMIN PASIEN KANKER NASOFARING YANG MENDAPAT TERAPI RADIASI
Dengan Menilai Respon Klinik Efek Samping, Penurunan Volume Tumor, dan Kadar IL6, TNFα, Limfosit T CD4, Sel NK sebagai Parameter
Rita Budianti
NIM T501108010PROGRAM STUDI DOKTOR ILMU KEDOKTERAN PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA
ii
LEMBAR PENGESAHAN
PEMBERIAN GLUTAMIN PASIEN KANKER NASOFARING YANG MENDAPAT TERAPI RADIASI
Dengan Menilai Respon Klinis Penurunan Volume Tumor, Efek samping, dan Kadar IL6, TNFα, Limfosit T CD4, Sel NK sebagai Parameter
Oleh Rita Budianti NIM T501108010
Telah disetujui untuk diuji pada ujian tertutup Tanggal
PanitiaPenguji Program Doktor Ilmu Kedokteran Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Promotor Tanda Tangan Tanggal
Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr,Sp. PD-KGH, FINASIM
NIP. 194807191976091001 ………. ………….
Ko Promotor 1
Prof. Dr. Ambar Mudigdo., dr. Sp. PA. (K).
NIP: 194903171976091001 ………. ………….
Ko Promotor 2
Prof. Dr. R. Susworo, dr. Sp. Rad (K) Onk. Rad
iii
HALAMAN PERSETUJUAN UJIAN DISERTASI
Lembar Pengesahan
DISERTASI INI TELAH DISETUJUI TANGGAL :
Oleh,
Promotor
Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr,Sp. PD-KGH, FINASIM NIP. 194807191976091001
Ko Promotor I Ko Promotor II
iv
HALAMAN PENETAPAN PANITIA UJIAN TERBUKA DISERTASI
Ketua Penguji : Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S NIP. 19570707 198103 1 006
Sekretaris Penguji : Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, MPd. ………. NIP. 19600727 198702 1 001
Anggota Penguji :
1. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp. P (K), MARS ……… NIP. 19470521 197609 1 001
2. Prof. Dr. Hartono, dr., MSi NIP. 19650727 199702 1 001
3. Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr., Sp. PD-KGH., FINASIM NIP. 19480719 197609 1 001 ……… 4. Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr., Sp. PA (K) ………
NIP. 19490317 197609 1 001
5. Prof. Dr. R. Susworo, dr., Sp. Rad (K), Onk. Rad
NIP. 19470615 197501 1 001 ……… 6. Prof. Arif Faisal, dr., Sp. Rad (K), DHSM
NIP. 19481025 197703 1 003
7. Ari Natalia Probandari, dr., MPH, Ph. D
v
PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN PUBLIKASI
Saya menyatakan dengan sebenar-benarnya bahwa:
Disertasi yang berjudul “PEMBERIAN GLUTAMIN PASIEN KANKER NASOFARING YANG MENDAPAT TERAPI RADIASI—Dengan Menilai Respon Klinis Penurunan Volume Tumor, Efek samping, dan Kadar IL6, TNFα, Limfosit T CD4, Sel NK sebagai Parameter”ini adalah karya penelitian saya sendiri dan tidak terdapat karya ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan orang lain, kecuali yang tertulis dengan acuan yang disebutkan sumbernya, baik dalam naskah karangan dan daftar pustaka. Apabila di dalam naskah dapat dibuktikan terdapat unsur-unsur plagiasi, maka saya bersedia menerima sanksi, baik disertasi beserta gelar Doktor saya dibatalkan serta diproses sesuai peraturan dan perundang-undangan yang berlaku.
Publikasi sebagian atau keseluruhan isi disertasi pada jurnal atau forum ilmiah harus menyertakan tim promotor sebagai author dan PPs UNS sebagai institusinya. Apabila saya melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi ini maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.
Surakarta, Desember 2016 Yang membuat pernyataan
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Alhamdulillahirobbil’alamin, segala puji syukur dipanjatkan kehadirat Allah
Subhanahu Wa Ta ‘alla atas segala rahmat, hidayah, dan inayah-Nya sehingga
disertasi ini dapat diselesaikan. Disertasi ini dirancang, dikerjakan, dan dapat
diselesaikan laporannya atas dukungan dari berbagai pihak. Untuk itu disampaikan
terima kasih yang sebesar-besarnya kepada berbagai pihak, sebagai berikut.
Pemerintah Republik Indonesia, dalam hal ini Kementrian Pendidikan dan
Kebudayaan, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret yang telah memberikan
kesempatan peneliti mengikuti Program Pendidikan Doktor Ilmu Kedokteran. Ucapan
terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya disampaikan kepada Prof. Dr.
Bambang Purwanto, dr. Sp. PD-KGH, FINASIM, guru besar Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret sebagai promotor yang telah
membimbing, memotivasi, dan memberi petunjuk sehingga penelitian disertasi ini
berlangsung dengan baik. Di samping itu penghargaan yang setinggi-tingginya juga
disampaikan kepada Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr. Sp. PA (K), guru besar Patologi
Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret dan Prof. Dr. R. Susworo,
dr. Sp. Rad (K) Onk. Rad., guru besar Radioterapi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia selaku kopromotor yang telah memberi petunjuk operasional penelitian
disertasi ini sehingga dapat dikerjakan dengan benar. Dari promotor dan ko
promotor itulah peneliti dapat menjalani pendidikan pada jenjang tertinggi,
vii
seharusnya seorang ilmuwan bersikap dan mengamalkan ilmunya secara bijak, tepat,
dan benar.
Ucapan terima kasih dan penghargaan tinggi disampaikan kepada Rektor
Universitas Sebelas Maret Prof. Dr. Ravik Karsidi, MS, Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret, Prof. Dr. Zaenal Arifin Adnan, dr. Sp, PD-KR, FINASIM
(Dekan periode yang lalu) dan Prof. Dr. Hartono, dr., M.Kes (Dekan sekarang), dan
Direktur Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi, Basuki Soetardjo, drg. MARS
(dulu) dan Endang AG, dr. MMRS (sekarang) yang telah memberi ijin dan fasilitas
sehingga penelitian disertasi ini dapat berlangsung dengan baik dan lancar. Terima
kasih dan penghargaan yang tinggi disampaikan pula kepada Prof. Dr. Ahmad Guntur
Hermawan, dr., Sp. PD-KPTI, FINASIM (almarhum), dan Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P
(K), MARS, Ketua Program Studi Pendidikan Doktor Ilmu Kedokteran Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret yang telah memberikan kesempatan dan
fasilitas selama pendidikan berlangsung. Kepada Prof. Arif Faisal, dr., Sp. Rad. (K),
selaku penguji, disampaikan ucapan terima kasih atas bimbingan dan masukannya.
Ucapan terima kasih disampaikan pula kepada Hendrik, dr. Sp. Rad. Onk,
MKes, dan Muhtarom, SSi, serta para staf dan radiographer radioterapi Instalasi
Radioterapi Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi yang telah membantu radiasi
pasien selama penelitian disertasi berlangsung. Juga terima kasih disampaikan kepada
Rina, dr. Sp.PK, Ichwan, dr. dan Ganda, dr, serta para sejawat dokter di Instalasi
Laboratorium Klinik Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi yang telah
viii
Rasa terima kasih yang tak terhingga disampaikan kepada para sejawat di
Laboratorium Biomedis Fakutas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Paramasari
Dirgahayu, dr, PhD dan Afiono Agung Prasetyo, dr, PhD serta para laboran yang
telah memberi petunjuk dan membantu pemeriksaan biomarker penelitian disertasi ini
sehingga dapat dikerjakan dengan baik dan benar. Demikian pula terima kasih
disampaikan kepada para sejawat Bagian Ilmu Kesehatan Masyarakat Fakultas
Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Ari Natalia Probandari, dr, MPH, PhD dan
Vitri Widyaningsih, dr, MPH yang telah membantu dalam manajemen dan
pengolahan data penelitian disertasi ini sehingga dapat dianalisis dengan benar.Tak
lupa diucapkan banyak terima kasih kepada Diding Heri Prasetyo, dr., Sp. PD.,
Msi.atas bantuannya dalam proses jurnal internasional dan kelengkapan materi
disertasi.Ucapan terima kasih juga disampaikan kepada Laboratorium Klinik Prodia
Surakarta yang telah membantu pemeriksaan laboratorium.
Ungkapan terima kasih yang tak terhingga disampaikan pula kepada suami
tersayang, Prof. Dr. Aris Sudiyanto, dr, Sp. KJ (K) yang telah mengijinkan, merestui,
bahkan mendorong semangat peneliti tiada henti sehingga penelitian disertasi ini
dapat diselesaikan. Demikian pula kepada anak-anak tercinta, Arista Adi Nugroho,
S.Psi, MM, Bayu Aristanto Kurniawan, dr. Sp THT-KL, Citra Aristasari, S.Ked, dan
Dika Arista Putra. Dorongan dan semangat yang mereka berikan betul-betul menjadi
motivasi utama sehingga penelitian disertasi ini dapat terselesaikan dengan baik.
Terima kasih juga disampaikan kepada Bapak dr. Boedi Soetjitro (almarhum) dan Ibu
ix
sayangsehingga saya dapat berhasil mengikuti pendidikan tertinggi seperti sekarang
ini. Semoga arwah beliau mendapatkan tempat yang layak di sisi Allah Subhanahu
wa taala. Dan akhirnya kepada semua pihak yang telah membantu, memberi saran,
dan petunjuk yang tidak mungkin disebutkan satu persatu dalam laporan penelitian
disertasi ini disampaikan terima kasih. Semoga Allah Subhanahu Wa Ta’alla
memberikan pahala, melimpahkan rakhmad, dan karuniaNya sesuai dengan peran
x
RINGKASAN
PEMBERIAN GLUTAMIN PASIEN KANKER NASOFARING YANG MENDAPAT TERAPI RADIASI
Dengan Menilai Respon Klinis Efek samping, Penurunan Volume Tumor, dan Kadar IL6, TNFα, Limfosit T CD4, Sel NK sebagai Parameter
Rita Budianti
Kanker nasofaring (KNF) merupakan keganasan kepala-leher tersering di
bidang penyakit telinga, hidung dan tenggorok. Di Indonesia KNF berada pada urutan
ke-4 kanker terbanyak setelah kanker leher rahim, kanker payudara, dan kanker paru
Di RS Dr. Moewardi KNF menempati urutan ke 3 setelah kanker payudara dan
kanker leher rahim. Dari tahun 2006 sampai dengan 2010 ditemukan sebanyak 368
kasus baru yang mendapat terapi radiasi. Dari tahun ke tahun, angka kejadian KNF
menunjukkan peningkatan yang bermakna. Pasien KNF biasanya datang setelah
stadium lanjut, saat sudah terjadi gangguan saraf, benjolan di leher, mimisan atau
epistaksis yang banyak, dan juga saat sudah terjadi penyebaran atau metastasis jauh.
Radioterapi adalah modalitas terapi utama KNF untuk semua stadium tanpa
metastasis jauh dengan sasaran radiasi tumor primer dan kelenjar getah bening (KGB)
leher dan supraklavikula. Masalah utama terapi radiasi KNF adalah efek samping
yang sangat berat, terutama pada rongga mulut dan sekitarnya. Efek samping tersebut
bervariasi dari ringan sampai paling berat, baik selama maupun setelah terapi radiasi.
Efek samping ini diakibatkan terpaparnya radiasi ke jaringan sehat, yaitu mukosa
xi
mukositis, ginggivitis, serostomia (mulut kering) kemudian akan mengakibatkan
nyeri telan dan kesulitan makan diikuti dengan kakheksia (kelemahan umum). Efek
samping lokal yang berat ini mengakibatkan banyak pasien yang putus pengobatan
sehingga tingkat keberhasilan pengobatan radiasi menjadi rendah.
Salah satu mekanisme radiasi dalam mematikan sel tumor adalah dengan
membentuk radikal bebas, tetapi di lain pihak terbentuknya radikal bebas
menyebabkan makrofag, sel endotel pembuluh darah dan fibroblas mengeluarkan
sitokin proinflamasi, diantaranya yaitu Interleukin (IL) 6, Cluster of Differentiation
(CD) 4, Natural Killer cell (sel NK), dan Tumor Necrotic Factor Alpha (TNFα) yang
dapat menyebabkan reaksi inflamasi akut maupun kronik yang berat di daerah radiasi
yakni pada organ-organ di sekitar nasofaring. Hal ini menimbulkan keluhan lokal
yang cukup berat sehingga sering menyebabkan pasien putus pengobatan.
Berbagai upaya telah dilakukan untuk menekan efek samping tersebut.
Kemajuan berbagai teknik radiasi dan peralatan radiasi dua dasawarsa terakhir ini
terbukti dapat mengurangi efek samping radiasi karena membatasi area radiasi di
bagian yang potensial mengandung tumor. Kendalanya peralatan mutahir tersebut
sangat mahal sehingga jarang di dapatkan di sentra pelayanan radioterapi perifer.
Keterbatasan alat radiasi yang mutakhir di sebagian besar sentra pelayanan
radioterapi di Indonesia mengakibatkan tidak dapat dilakukannya metode radiasi
tersebut. Upaya lain adalah dengan pendekatan medikamentosa, antara lain dengan
penambahan terapi Nitromidazolum dan Amifostine yang diharapkan dapat
xii
sehat terhadap radiasi pengion tetapi hasilnya belum memuaskan. Pada studi ini
dilakukan penambahan terapi Glutamin pasien KNF yang mendapat terapi radiasi
dengan tujuan untuk mengurangi efek samping radiasi disamping untuk
meningkatkan keefektifan radioterapi dalam penurunan volume tumor.
Glutamin adalah asam amino terbanyak terdapat dalam darah dan jaringan
tubuh, juga 60% total asam amino yang berada di otot skeletal. Pada kondisi stres
metabolik seperti yang terjadi pada pasien KNF yang mendapat terapi radiasi,
glutamin dilepaskan secara bebas oleh otot sehingga terjadi penurunan glutamin
intraseluler. Akibatnya terjadi penurunan respon imun karena glutamin endogen tidak
mampu mengatasi penurunan ini kemudian terjadi ketidakseimbangan sehingga perlu
penambahan glutamin dari luar. Kekurangan glutamin juga akan diikuti oleh
penurunan proliferasi limfosit secara bermakna. Glutamin merupakan salah satu
nutrien spesifik yang memiliki pengaruh terhadap parameter imunologi dan inflamasi.
Selain itu, glutamin juga berperan penting dalam transit nitrogen dan penyediaan
prekursor nitrogen untuk sintesis purin dan pirimidin. Dengan demikian diharapkan
penambahan glutamin pada pasien kanker yang mendapat terapi radiasi dapat
mengurangi efek samping radiasi dan menurunkan volume tumor melalui perubahan
kadar biomarker IL6, CD4, sel NK, dan TNFα.
Penelitian ini merupakan penelitian kuantitatif eksperimental parallel
longitudinal dengan rancangan double-blind randomized control trial (DB RCT).
xiii
kelompok kontrol dan perlakuan. Pada kelompok kontrol diberikan pengobatan
standar, yaitu terapi radiasi dengan dosis 66Gy-70Gy (Grey) selama tujuh minggu,
dan obat anti inflamasi golongan steroid dosis rendah 4 mg dua kali per hari ditambah
plasebo. Pada kelompok perlakuan diberikan terapi radiasi dan obat anti inflamasi
yang sama dengan kelompok kontrol ditambah dengan pemberian glutamin 2g/m2 per
hari.
Populasi subjek penelitian adalah semua pasien KNF yang mendapat terapi
radiasi di Instalasi Radioterapi Rumah Sakit Dr. Moewardi (RSDM) pada bulan April
2014 sampai dengan Oktober 2014. Sampel penelitian dipilih dengan teknik
consecutive sampling dan dihitung dengan menggunakan software sampsize dengan
membandingkan proporsi persentase dua kelompok perlakuan dan kontrol. Untuk
menghitung jumlah sampel dilakukan studi pendahuluan yang membandingkan efek
samping kelompok glutamin dan non-glutamin. Jumlah sampel penelitian yang
diperoleh dari perhitungan rumus untuk uji hipotesis beda proporsi dua populasi
sebesar 18 untuk masing-masing kelompok. Penelitian ini menggunakan 20 subjek
penelitian untuk masing-masing kelompok.
Analisis hasil penelitian menggunakan SPSS seri 21. Diagnosis dan
pengukuran volume tumor diperoleh dengan menggunakan pemeriksaan CT Scan
nasofaring. Efek samping radiasi ditentukan melalui pemeriksaan klinis dan
anamnesis, selanjutnya dibandingkan dengan tabel RTOG. Kadar serum IL-6 dan
TNF-α diperoleh melalui sampel darah vena pasien diperiksa dengan ELISA kit
xiv
dan sel NK diperoleh melalui sampel darah pasien dan dihitung dengan memakai
Flowcytometri yang diambil pada saat sebelum terapi dan terapi radiasi mencapai
dosis 50 Gy. Volume tumor dinilai melalui ukuran tumor yang diperoleh dari hasil
CT-Scan nasofaring yang dilakukan sebelum dan 4 minggu sesudah terapi radiasi.
Penilaian CT Scan menggunakan metode RECIST (Respons Evaluation Criterion for
Solid Tumor). Pengukuran kelenjar getah bening dengan mengukur masa yang
terpanjang serta tinggi masa (3 dimensi) dengan separator.
Dari analisis hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa pemberian
penambahan terapi glutamin pasien KNF yang mendapat terapi radiasi terbukti secara
bermakna dapat: 1) mengurangi efek samping radiasi, 2) menurunkan volume tumor,
3) menurunkan kadar IL-6 dan TNFα, dan 4) meningkatkan kadar limfosit-T CD4
dan sel NK. Disamping itu penelitian ini juga membuktikan bahwa secara sangat
bermakna penambahan glutamin efektif dapat mengurangi risiko efek samping radiasi
pada mukosa, kelenjar ludah, faring, dan esofagus melalui penurunan kadar IL-6 dan
TNF-α serta keterkaitan antara peningkatan kadar limfosit T CD-4, sel NK dan
penurunan volume tumor.
Manfaat penelitian ini disamping membawa kebaruan dalam metoda standar
terapi radiasi pasien KNF, juga meningkatan daya guna terapi radiasi melalui
pengurangan risiko efek samping dan peningkatan keefektifan terapi radiasi untuk
xv SUMMARY
GLUTAMINE SUPLEMENTATION FOR NASOPHARYNGEAL CANCER PATIENT TREATED WITH RADIATION
by Evaluating Side Effects Clinical Response, Tumor Volume Decrease and IL6, TNFα, Limfosit T CD4, NK Cell Level as Parameters
Rita Budianti
Nasopharyngeal cancer (NC) is the most occurred head and neck malignancy.
In Indonesia, NC is number 4 of the most occurred malignancy after carcinoma
cervix, breast cancer, and lung cancer (POI, 2010). In Dr. Moewardi General
Hospital, NC is number 3 of the most occurred malignancy after carcinoma cervix
and breast cancer. During year of 2006 to 2010 there were 368 new NC casestreated
with radiation found. Annually, the prevalence of NC shows a significant increase.
Patents with NC usually come in advanced stage, after symptoms of neural
disturbance, tumor in neck, large amount of epistaxis and far metastases occur.
Radiotherapy is a main modality in treating NC for all stadiums without far
metastases, in which the targets are the primary tumor and lymph nodes in neck and
supraclavicular. The main problem in radiation therapy is the side effects which are
usually severe especially in oral cavity and area around it. Side effects are various
from the most mild to the severest, during and after radiation therapy. These side
effects are mostly caused by irradiation exposure to healthy tissue such as mucous of
oral cavity, teeth, salivary and parotid glands inside the radiation field which can
xvi
while swallowing and difficulty in eating and eventually will lead to cachexia. This
severe local side effects will cause patients to drop out from the therapy, and
eventually becomes the main reason of the low success rate in irradiation therapy.
One of radiation mechanisms in killing tumor cells is by generating free
radical, but on the other side it causes macrophage, endothelial blood vessel cells and
fibroblast to produce pro inflammation cytokines, i.e. interleukin (IL) 6, cluster of
differentiation (CD) 4, natural killer (NK) cell, and tumor necrotic factor alpha
(TNF-α) which will cause severe acute and or chronic inflammatory reaction in irradiation
area, especially in organs around nasopharynx. This origins the local complaint which
is quite severe that leads to the dropout of therapy.
Numerous kinds of trial had been done to suppress these side effects. The
development of various kinds of irradiation technic and irradiation planes in the last
twenty years prove by limiting irradiation area which potentially conceives tumor
cells can decrease irradiation side effects. However, there are still limits to it in regard
to the cost which is very high, so it rarely can be obtained in peripheral medical
facility. This limit in advanced irradiation plane in most of radiation facilities in
Indonesia causes the incapacity in treatment with these methods. Other trial is by
medicinal approach, in which by adding Nitromidazolum and Amifostine therapy in
hope to help resolve irradiation side effects by adding the durability of healthy tissue
to irradiation, yet the result is not satisfying. In this study we will add glutamine
xvii
the side effects, but also increase the efficacy of irradiation in decreasing tumor
volume.
Glutamine is the most prominent amino acid in blood and body tissues and
60% structure of whole amino acid in skeletal muscles. In stress metabolic condition
such as in NC patients treated with radiation, glutamine is freely released by muscles
which can reduce the level of intracellular glutamine. In result, the immune response
is declined because endogenic glutamine cannot compensate it and eventually causes
imbalance, hence the need of additional glutamine from the outside. The lack of
glutamine will be followed by the significant decrease of lymphocyte proliferation.
Glutamine is one of specific nutrients which has influence in immunology and
inflammatory parameter. Glutamine also has important roles in nitrogen transit and in
supplying nitrogen precursor to generate purine and pyrimidine. Hopefully, by adding
glutamine in NC patients treated with radiation, it can reduce the side effects and
decrease the tumor volume by evaluating the biomarker levels such as IL-6, CD-4,
NK cells and TNF-α.
In this study we used quantitative experimental parallel longitudinal, double
blind randomized control trial design (DB RCT). Patients included in criteria
randomly divided into two groups, i.e. control and experimental groups. Control
group was given standard treatment, i.e. radiation therapy in dose 66 to 70Gy (Grey)
in seven weeks and anti-inflammatory drugs (steroid) in low dose, 4 mg twice a day
xviii
drugs (the same as control group), added with glutamine supplementation 2 g/m2 a
day.
Subject population is all NC patients treated with radiation in Radiotherapy
Department Dr. Moewardi General Hospital from April 2014 to October 2014.
Sample of this study was chosen consecutively and evaluated with software sampsize
by comparing percentage proportion of control and experimental groups. To calculate
the sample quantity, there was an initial study by comparing the side effects of
glutamine group and non-glutamine group. Sum of the sample generated from
formula for hypothetical assessment proportional difference was 18 for each group,
and in this study, we used 20 subjects for each group.
We analyze the result of this study using SPSS version 21. Diagnosis and
measuring tumor volume are done by evaluating nasopharyngeal CT-Scan. The side
effects are determined by clinical examination and anamneses, followed by
comparing them to RTOG table. Level of IL-6 serum and TNF-α was generated from
patients’ venous blood sample, evaluated with ELISA kit before and after radiation
therapy reached 50 Gy. Level of Limfosit-T CD-4 serum and NK cells was generated
from patients’ blood sample, evaluated with Flowcytometri, obtained before and after
radiation therapy reached 50 Gy. Tumor volume was evaluated by measuring the size
if the tumor through nasopharyngeal CT-Scan done before and after 4 weeks post
radiation therapy. CT-Scan evaluation used RECIST (Response Evaluation Criterion
for Solid Tumor) method. The evaluation of lymph nodes is by measuring length (the
xix
From the analysis of the result, it is concluded that glutamine supplementation
in irradiation therapy of patients with NC was provably able to significantly: 1)
reduce side effect of irradiation, 2) decrease tumor volume, 3) decrease IL-6 and
TNF-α level, 4) increase lymphocyte-T CD-4 and NK cells level. Besides, this study
also shows that glutamine supplementation can significantly reduce the risk of
irradiation side effects to mucous, salivary gland, pharynx, larynx and esophagus, by
evaluating the decreasing level of IL-6 and TNF-α and the corelation between the
increasing level of lymphocite T CD-4 and NK cells and the decrease of tumor
volume.
The benefit of this study besides bringing the novelty in standardized method
in radiation therapy of NC patients is increasing the efficiency of irradiation therapy
through the decrease of side effects and the increase of efficacy to reduce tumor
xx ABSTRAK
PEMBERIAN GLUTAMIN PASIEN KANKER NASOFARING YANG MENDAPAT TERAPI RADIASI
Dengan Menilai Respon Klinis Penurunan Volume Tumor, Efek samping, dan Kadar IL6, TNFα, Limfosit T CD4, Sel NKsebagai Parameter
Rita Budianti
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui keefektifan pemberian Glutamin mengurangi efek samping radiasi dan penurunan volume tumor pasien KNF serta untuk mengetahui perubahanIL-6, TNFα, Limfosit T CD 4,dan sel NK.
Desain penelitian kuantitatif eksperimental paralel longitudinal, double blind randomized control trial.Subjek penelitian 40 pasien KNF yang diradiasi, dibagi menjadi 2 kelompok secara acak, terdiri atas 20 pasien sebagai kelompok kontrol yang mendapat pengobatan radiasi dan 20 pasien yang mendapat pengobatan radiasi ditambah pengobatan glutamin sebagai kelompok perlakuan.
Hasil penelitian menunjukkan penambahan Glutamin pada kelompok perlakuan dapat menurunkan efek samping radiasi dan menurunkan volume tumor secara sangat bermakna dibandingkan deangan kelompok kontrol. Penurunan efek samping yang bermakna terjadi pada mukosa, ludah, dan faring esofagus, sedangkan yang tidak bermakna pada kulit, laring, gastro intestinal, dan telinga.Kadar IL6 secara sangat bermakna lebih tinggi pada kelompok kontrol dari pada perlakuan sebelum dan sesudah radiasi. Pada kelompok kontrol ada peningkatan kadar TNFα secara sangat bermakna lebih tinggi dari pada kelompok perlakuan. Ada perbedaan secara sangat bermakna kadar Limfosit T CD4 sebelum dan sesudah radiasi. Pada kelompok kontrol terjadi penurunan kadar Limfosit T CD4 dan peningkatan pada kelompok perlakuan. Ada perbedaan sangat bermakna kadar sel NK sebelum dan sesudah radiasi. Pada kelompok kontrol terjadi penurunansel NK dan peningkatan pada kelompok perlakuan. Berdasarkan derajat efek samping didapatkan perbedaan bermakna perubahan IL6, TNFα, Limfosit T CD4, sel NK dan pada kelompok pasien yang mengalami efek samping pada mukosa ringan dan sedang tetapi analisis terhahadap efek samping kulit tidak bermakna.
Simpulan penelitian pemberian glutamin dapat secara sangat bermakna mengurangi efek samping radiasi pada mukosa, kelenjar ludah, faring-esophagus,dan menurunkan volume tumor pasien KNF. Disamping itu terbukti adanya hubungan antara penurunan kadar IL-6, TNFαdan efek samping radiasi tingkat ringan dan sedang. Demikian pula terbukti ada hubungan antarakadar limfosit T CD4, sel NK dan penurunan volume tumor pasien KNF yang mendapat radiasi.
xxi ABSTRACT
GLUTAMIN SUPLEMENTATION FOR NASOPHARINGEAL CANCER PATIENTS TREATED WITH RADIATION
By Evaluating Side Effects Clinical Response Decrease in Tumor Volume and IL6, TNF-α, Lymphocyte T CD4, NK CellLevels as Parameter
Rita Budianti
This study aims to investigate the efficacy of glutamine to reduce side effects of irradiation, decrease tumor volume of nasopharyngeal cancer (NC) patients and to examine the changes of interleukin (IL) 6, tumor necrosis factor (TNF) α, Lymphocyte T CD 4, and Natural Killer (NK) Cells levels.
In this study, we use quantitative experimental parallel longitudinal, double blind randomized control trialdesign. The subjects are 40 irradiated NC patients, randomly divided into two groups, consisting of 20 patients treated with irradiation as control group and 20 patients treated with irradiation followed by glutamine supplementation as experimental group.
Result shows adding glutamine in experimental group can reduce side effects of irradiation and decrease tumor volume significantly compared to control. Side effects are significantly reduced in mucous, saliva, and pharynx-esophagus, meanwhile less significantly in skin, larynx, intestines, and ear. Interleukin 6 level is significantly higher in control group before and after irradiation. Level of TNFα is significantly higher in control group. There is significant difference in lymphocyte T CD4 and NK Cell level before and after irradiation. Lymphocyte T CD4 and NK Cells level drops in control group and increases in experimental group. By the stages of side effect, there are significant changes in IL6, TNFα, Lymphocyte T CD4, and NK Cells, in regard to patients with mild to medium side effects in mucous. However, analysis to side effects in skin remains inconsequential.
We conclude that glutamine supplementation significantly reduces side effects of irradiation in mucous, saliva, pharynx-esophagus, and decrease tumor volume in NC patients. It is also established that there is a relation between the levels of Lymphocyte T CD4, NK Cells, and the decrease of tumor volume in irradiated NC patients.
xxii 1.1 Latar Belakang Masalah 1 1.2 Rumusan Masalah 4 2.1 Anatomi, Fisiologi, dan Histologi Nasofaring 7 2.2 Epidemiologi 9
2.7.2 Kombinasi Terapi Radiasi 20 2.7.3 Aspek Biomolekular Radiasi 21
xxiii
BAB 3 KERANGKA TEORI, KONSEP, DAN HIPOTESIS
3.1 Kerangka Teoretik 41
3.2 Kerangka Konseptual 45
3.3 Hipotesis 47
BAB 4 METODE PENELITIAN
4.1 Jenis dan Rancangan Penelitian 48
4.2 Subjek dan Sampel Penelitian 49
4.2.1 Populasi 49
4.2.2 Sampel Penelitian 50
4.3 Tempat dan Waktu Penelitian 51
4.4 Variabel Penelitian 52
4.4.1 Variabel Bebas 52
4.4.2 Variabel Tergantung 52
4.5 Definisis Operasional 52
4.6 Pengumpulan Data 55
4.7 Instrumen Penelitian 55
4.7.1 Bahan dan Alat 55
4.7.2 Prosedur ELISA-kit 57
4.7.3 Prosedur Flowcytometri-kit 57
4.8 Alur Penelitian 58
4.9 Flowchart Consort 59
4.10 Pengolahan dan Analisis Data 59
BAB 5 HASIL DAN ANALISIS DATA PENELITIAN
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian 61
5.2 Efek Samping 63
5.3 Volume Tumor 64
5.4 Perbedaan Kadar Biomarker 66
5.4.1 Perbedaan kadar IL-6 dan TNF-α 66
5.4.2 Perbedaan kadar Limfosit T CD-4 dan sel NK 69 5.5 Analisis Keterkaitan Antara Biomarker dan Volume Tumor 70 5.6 Analisis Keterkaitan Antara Biomarker dan Efek Samping 73
BAB 6 PEMBAHASAN
6.1 Pendekatan Prinsip Ontologi 80
6.2 Pendekatan Prinsip Epistemologi 82
xxiv
6.5 Keterbatasan Penelitian 90
6.5.1 Keterbatasan teori-substansional 90 6.5.2 Keterbatasan operasional penelitian 90
6.5.3 Keterbatasan metodologi 92
BAB 7 PENUTUP
7.1 Simpulan 93
7.2 Saran 94
DAFTAR PUSTAKA 95
xxv
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 4.1Uji Statistik Analisis Data 53
Tabel 5.1Distribusi Frekuensi Subjek Penelitian menurut Jenis Kelamin,
Umur, Kebiasaan Merokok, dan Stadium Tumor 55
Tabel 5.2. Hasil Analisis Data Kategorik Efek Samping 57 Tabel 5.3aUji Normalitas Penurunan Kadar IL-6 dan TNF-α Sebelum
dan Sesudah Radiasi 59
Tabel 5.3bPerbedaan Kadar Interleukin 6 dan TNF-α Sebelum dan
Setelah Radiasi Berdasarkan Kelompok Penelitian 60 Tabel 5.3cUji Normalitas Kadar limfosit T CD-4 dan sel NK 63 Tabel 5.3dKadar Limfosit T CD4 dan sel NK setelah radiasi 63 Tabel 5.6Analisis Keterkaitan antara Biomarker CD-4, Sel NK dan
Volume Tumor 69
Tabel 5.7Analisis Keterkaitan Antara Biomarker IL-6, TNF-α dan Efek
samping Mukosa 70
Tabel 5.8Analisis Keterkaitan Antara Bio Marker IL-6, TNF-α dan Efek
samping Kelenjar Ludah 70
Tabel 5.9 Analisis Keterkaitan Antara Bio Marker IL-6, TNF-α dan Efek
samping Faring dan Esofagus 71
Tabel 5.10 Analisis Keterkaitan Antara Bio Marker IL-6, TNF-α dan
Efek samping Laring 71
Tabel 5.11Analisis Keterkaitan Antara Bio Marker IL-6, TNF-α dan Efek
samping Kulit 72
Tabel 5.12 Analisis Keterkaitan Antara Bio Marker IL-6, TNF-α dan
Efek samping Telinga 72
Tabel 5.13Analisis Keterkaitan Antara Bio Marker IL-6, TNF-α dan Efek
xxvi
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Mekanisme SOD Menghambat ROS 26
Gambar 2.2 Ros Memicu Proses Inflamasi dan Proliferasi Sel 28
Gambar 2.3 Formula Molekuler Glutamin 30
Gambar 3.1 Kerangka Teori
Gambar 3.2 Kerangka Konsep Penelitian 3840
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian 42
Gambar 4.2 Alur Penelitian 52
Gambar 5.1 Boksplot Perbedaan Penurunan Volume Tumor Sebelum
dan Setelah Radiasi Kelompok Perlakuan dan Kontrol 58 Gambar 5.2Boksplot Kadar IL-6 Setelah Radiasi 61 Gambar 5.3Boksplot Kadar TNF-α Setelah Radiasi 62 Gambar 5.4Boksplot Kadar CD-4 Setelah Radiasi 64 Gambar 5.5Boksplot Kadar Sel NK Setelah Radiasi 65 Gambar 5.6Boksplot Perbedaan Penurunan Kadar Limfosit T CD-4
Antara Kelompok Perlakuan dan Kontrol Sebelum dan
Setelah Radiasi 66
Gambar 5.7 Boksplot Perbedaan Penurunan Kadar sel NK Sebelum dan Setelah Radiasi Pasien KNF Kelompok Perlakuan dan
Kontrol 68
Gambar 6.1Pendekatan Filosofis dan Aktivitas Penelitian 74
xxvii
DAFTAR SINGKATAN
AJCC : American Join Committeeon Cancer AGEB : Advance Glicotation End Product ATP : Adenosine Tri Phosphate
BAX : Bcl-2 Associated X protein Bcl-2 : B-cell Lymphoma 2
CD : Cluster of Differentiated
CRP : C Reactive Protein
CT-Scan : Computed Tomography Scanning DNA : Deoxyribonucleic Acid
EBV : Epstein Barr Virus ET1 : Endotelin 1
FADD : Fas Associated Death Domain
Gy : Grey
HLA : Human Leukocyte Antigen ICAM-1 : Intra Cell Adhenosis Molecular IFN-γ : Interferon Gamma
IKB : Inhibition Kappa Beta IKK : Inhibition Kappa Kinase
IL : Interleukin
xxviii KGB : Kelenjar Getah Bening KNF : Kanker Nasofaring LPS : Lipopolysaccharide
MRI : Magnetic Resonance Imaging MMP : Matrix Metalo Proteinase
NADP : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate NF-kB : Nuclear Factor Kappa Beta
NK : Natural Killer NO : Nitric Oxide
PGE2 : Prostaglandin E2
PCR : Polymerase Chain Reaction PMN : Polymorphonuclear
POI : Perhimpunan Onkologi Indonesia RNA : Ribonucleic Acid
ROS : Reactive Oxygen Species
RTOG : Radiation Therapy Oncology Group SIRS : Systemic Inflamatory Response Syndrome SOD : Super Oxide Dismutase
Th : T-helper