1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dlm tanaman yg secara empirik tlh digunakan utk pengobatan 2. Sintesis struktur analog dari btk dsr seny.

(1)

KIMIA MEDISINAL

Penyaji Kuliah : Penyaji Kuliah :

Prof.Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt. Prof.Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt.

(2)

Definisi Kimia Medisinal

Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengem Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengem bangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa bangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. KM melibatkan biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. KM melibatkan studi identifikasi, sintesis produk, metabolisme obat dan studi identifikasi, sintesis produk, metabolisme obat dan senyawa yg berhubungan (IUPAC 1974)

senyawa yg berhubungan (IUPAC 1974)

Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan

efek menguntungkan dlm sistem kehidupan, melibatkan efek menguntungkan dlm sistem kehidupan, melibatkan studi hub strukt kimia senyawa dgn aktivitas biologis dan studi hub strukt kimia senyawa dgn aktivitas biologis dan model kerja senyawa pd sistem biologis, dlm usaha men model kerja senyawa pd sistem biologis, dlm usaha men dapatkan efek terapetik obat yg maksimal dan memper dapatkan efek terapetik obat yg maksimal dan memper kecil efek samping yg tdk diinginkan (Taylor dan

kecil efek samping yg tdk diinginkan (Taylor dan Kennewell 1981)

(3)

Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang ilmu kimia yg bertujuan utk menemukan, ilmu kimia yg bertujuan utk menemukan, merancang dan mengembangkan senyawa merancang dan mengembangkan senyawa kimia terapetik untuk digunakan dalam

kimia terapetik untuk digunakan dalam

klinik atau untuk obat hewan (Burger 1983) klinik atau untuk obat hewan (Burger 1983)

(4)

Ruang lingkup KIMED menurut Burger: Ruang lingkup KIMED menurut Burger:

1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dlm tanaman yg secara empirik tlh digunakan utk pengobatan

2. Sintesis struktur analog dari btk dsr seny. yg memp. aktivitas pengobatan potensial

3. Mencari strukt induk baru dgn cara sintesis senyawa organik, dgn/tanpa berhubungan dgn zat aktif alamiah

4. Menghubungkan strukt kimia obat dgn cara kerjanya

5. Mengembangkan rancangan obat

6. Mengembangkan hub strukt kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dgn bantuan statistik

(5)

Kimia Medisinal sering disebut :

Medicinal Chemistry Medicinal Chemistry Pharmaceutical Chemistry Pharmaceutical Chemistry Pharmaco Chemistry Pharmaco Chemistry Therapeutical Chemistry Therapeutical Chemistry Therapeutical Chemistry Therapeutical Chemistry Arzneimittelsforschung Arzneimittelsforschung

(6)

Hubungan Kimia Medisinal dgn

cabang ilmu lain :

Kimia Kimia Medisinal Kimia Biokimia Biologi Mikrobiologi Farmakologi Farmasetika Biofarmasi Toksikologi Patologi Kedokteran Farmakologi _Kedokteran

(7)

Berdasarkan sumbernya Obat :

1.

1. Alamiah Alamiah _{: Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman,}_{: Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman,}

kuinin dan atropin; pada hewan, m. ikan dan hormon; kuinin dan atropin; pada hewan, m. ikan dan hormon; pada mineral, Sulfur dan KBr.

pada mineral, Sulfur dan KBr.

2.

2. Semisintetik Semisintetik _{: Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya}_{: Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya}

berasal dari bahan obat yg terdapat di alam; morfin berasal dari bahan obat yg terdapat di alam; morfin menjadi kodein; diosgenin menjadi progesteron

menjadi kodein; diosgenin menjadi progesteron menjadi kodein; diosgenin menjadi progesteron menjadi kodein; diosgenin menjadi progesteron

3.

3. Sintetik murniSintetik murni _{: Obat yg bahan dasarnya tdk}_{: Obat yg bahan dasarnya tdk}

berkhasiat, stlh disintesis didapatkan senyawa dgn berkhasiat, stlh disintesis didapatkan senyawa dgn

khasiat farmakologis tertentu; obat golongan analgetik, khasiat farmakologis tertentu; obat golongan analgetik, antipiretik, antihistamin dan diuretika

(8)

Obat berasal dari alam sudah

banyak yang disintesis :

Metil salisilat Metil salisilat Kamfer Kamfer Mentol Mentol Asam amino Asam amino Asam amino Asam amino

(9)

Obat yg tdk dpt dibuat secara

sintetis atau biaya produksi mahal

Maka diisolasi dari sumber alam Maka diisolasi dari sumber alam Glikosida jantung Glikosida jantung Kuinin Kuinin Atropin Atropin Atropin Atropin insulin insulin

(10)

Dewasa ini diperkirakan:

5 juta seny kimia yg sdh diidentifikasi 5 juta seny kimia yg sdh diidentifikasi Tiap tahun bertambah

Tiap tahun bertambah 100.000 seny baru100.000 seny baru 63.000 tlh digunakan secara umum

63.000 tlh digunakan secara umum 4.000 sbg obat

4.000 sbg obat 4.000 sbg obat 4.000 sbg obat

4.000 sbg bahan tambahan makanan 4.000 sbg bahan tambahan makanan 1.500 sbg peptisida

(11)

252 obat essensial (WHO 1985),

sumber obat dpt dibagi :

1.

1. Sintesis kimiaSintesis kimia 48%48% 2.

2. SemisintetikSemisintetik 9,5% 9,5% 3.

3. MikroorganismeMikroorganisme 6,4% Kimed6,4% Kimed 4. 4. VaksinVaksin 4,3%4,3% 4. 4. VaksinVaksin 4,3%4,3% 5. 5. SeraSera 2%2% 6. 6. MineralMineral 9,1%9,1% 7.

7. TumbuhTumbuh--tumbuhantumbuhan 11,1% Farmakog11,1% Farmakog 8.

(12)

Pengembangan Obat baru :

Dulu Universitas 50% Dulu Universitas 50%

Skrg industri 90%, Universitas 9%, Skrg industri 90%, Universitas 9%, lembaga riset pemerintah 1%

(13)

Biaya pengembangan obat baru :

Sangat mahal Sangat mahal

1 jenis obat sampai dpt dipasarkan 1 jenis obat sampai dpt dipasarkan dibutuhkan

dibutuhkan 20 s/d 200 milyar rupiah20 s/d 200 milyar rupiah Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas, disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas, toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik dan uji klinik, kemungkinan hanya satu yg dan uji klinik, kemungkinan hanya satu yg secara klinik dpt digunakan sbg obat.

(14)

Setelah ilmu pengetahuan

berkembang, diketahui :

Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan sifat

sifat--sifat obatsifat obat Unit

Unit--unit struktur atau gugusunit struktur atau gugus--gugus mole gugus mole kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis nya

(15)

Senyawa dgn ggs fungsional sama

dan memp aktivitas biologis sama :

1.

1. Turunan fenol : heksaklorofen, kresol, Turunan fenol : heksaklorofen, kresol, eugenol dan timol contain ggs hidroksil eugenol dan timol contain ggs hidroksil fenol berkhasiat sbg antibakteri

fenol berkhasiat sbg antibakteri

2.

2. Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta

2.

2. Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta zin, S.guanidin dan S. nilamid contain zin, S.guanidin dan S. nilamid contain ggs sulfonamida berkhasiat sbg anti ggs sulfonamida berkhasiat sbg anti bakteri

(16)

Senyawa dgn strukt kimia berbeda

ttpi aktivitas biologisnya sama :

1.

1. Obat anestesi sistemik : eter, halotan, Obat anestesi sistemik : eter, halotan, siklopropan dan tiopental

siklopropan dan tiopental

2.

2. Obat analgesik antipiretik : metampiron, Obat analgesik antipiretik : metampiron, asetosal, asam mefenamat dan

asetosal, asam mefenamat dan asetosal, asam mefenamat dan asetosal, asam mefenamat dan asetaminofen

(17)

Senyawa dgn unit strukt sama, ttpi

aktivitas biologis bermacam

aktivitas biologis bermacam--macam

macam

Sulfonamida sebagai Sulfonamida sebagai

Antibakteri : ftalazol & S.metoksazol Antibakteri : ftalazol & S.metoksazol

Diuretik : asetazolamid & hidroklorotiazid Diuretik : asetazolamid & hidroklorotiazid Antilepra : dapson & asetosulfon

Antilepra : dapson & asetosulfon Antilepra : dapson & asetosulfon Antilepra : dapson & asetosulfon Antimalaria : sulfadoksin

Antimalaria : sulfadoksin Urikosurik : probenesid Urikosurik : probenesid

Antidiabetes : tolbutamid & klorpropamid Antidiabetes : tolbutamid & klorpropamid

(18)

SKF merupakan dasar menjelaskan

aktifitas biologis obat, karena :

1.

1. Memegang peran penting dlm pengang Memegang peran penting dlm pengang kutan obat untuk mencapai reseptor

kutan obat untuk mencapai reseptor

2.

2. Hanya obat mempunyai struktur ke Hanya obat mempunyai struktur ke khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi dgn reseptor biologis

(19)

Sifat kimia fisika yg berhub dgn

aktivitas biologis :

-- Kelarutan Kelarutan -- Koefisien partisiKoefisien partisi

-- Adsorpsi Adsorpsi -- Aktivitas permukaanAktivitas permukaan -- Derajat ionisasi Derajat ionisasi -- IsosterismeIsosterisme

-- Ikatan kimia Ikatan kimia -- ikatan kovalenikatan kovalen -- Ikatan ionIkatan ion -- ikatan hidrogenikatan hidrogen -- Ikatan ionIkatan ion -- ikatan hidrogenikatan hidrogen

-- Ikatan dipolIkatan dipol--dipol dipol -- ikatan Van der Waalsikatan Van der Waals -- Ikatan hidrofobIkatan hidrofob

-- Jarak antar atom dgn gugus fungsionalJarak antar atom dgn gugus fungsional -- Gugus fungsional Gugus fungsional -- Potensial redoksPotensial redoks

-- Pembtkan kelat Pembtkan kelat -- kofigurasi molekul dlm ruangkofigurasi molekul dlm ruang -- pKapKa -- lipofilisitaslipofilisitas

(20)

Proses distribusi obat, penembusan mb

terutama dipengaruhi :

Sifat lipofil molekul obat : kelarutan dlm Sifat lipofil molekul obat : kelarutan dlm lemak/air

lemak/air

Sifat elektronik obat : derajat ionisasi, Sifat elektronik obat : derajat ionisasi, suasana pH

suasana pH suasana pH suasana pH

(21)

Proses interaksi obat dgn reseptor

khas dipengaruhi oleh :

Tipe ikatan kimia Tipe ikatan kimia Interaksi hidrofob Interaksi hidrofob Kerapatan elektron Kerapatan elektron Ukuran molekul obat Ukuran molekul obat Ukuran molekul obat Ukuran molekul obat Efek stereokimia

Efek stereokimia

Sehingga sifat lipofil, sifat elektronik dan Sehingga sifat lipofil, sifat elektronik dan

sifat sterik molekul obat sangat menunjang sifat sterik molekul obat sangat menunjang proses interaksi obat.

(22)

Quantitative Structure

Quantitative Structure--Activity

Activity

Relationships (QSAR)

Sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu Sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu

gugus atau senyawa dpt dinyatakan dlm gugus atau senyawa dpt dinyatakan dlm berbagai macam parameter sifat kimia berbagai macam parameter sifat kimia fisika

fisika fisika fisika

Parameter tsb digunakan utk menghubung Parameter tsb digunakan utk menghubung kan secara kuantitatif struktur kimia dan

kan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (Hubungan

aktivitas biologis obat (Hubungan

Kuantitatif Struktur Aktivitas = HKSA) Kuantitatif Struktur Aktivitas = HKSA)

(23)

QSAR

Merupakan bagian penting dari kimia medi Merupakan bagian penting dari kimia medi sinal dlm usaha mendapatkan suatu obat sinal dlm usaha mendapatkan suatu obat baru :

baru :

dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki dengan aktivitas yang dikehendaki dengan biaya yg lbh ekonomis

(24)

Hub strukt, SKF, dgn proses ADE

Obat

mb mb mb mb mb mb

O O O O+R (OR) Respons biologis O O O O+R (OR) Respons biologis

+ + + + + + P P P P P P

(OP) (OP) (OP) (OP) (OP) (OP)

CIV CI.stial CIS CIV CI.stial CIS

Gambar 1. Proses penyerapan & distribusi obat Gambar 1. Proses penyerapan & distribusi obat

(25)

Permukaan sel hdp dikelilingi cairan sel bsft Permukaan sel hdp dikelilingi cairan sel bsft polar

polar

Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb tdk dpt Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb tdk dpt

diangkut sec efektif ke permukaan reseptor shg diangkut sec efektif ke permukaan reseptor shg tdk dpt menimbulkan respon biologis

tdk dpt menimbulkan respon biologis

Oki mol obat need bbrp modifikasi kimia & Oki mol obat need bbrp modifikasi kimia & enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.

enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s. enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s. enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.

Terpenting adalah hrs ada mol obat yg tetap Terpenting adalah hrs ada mol obat yg tetap utuh/tdk terdisosiasi reseptor & jmlnya utuh/tdk terdisosiasi reseptor & jmlnya cukup utk menimbulkan respon biologis

(26)

3 cara menetukan terjadinya

aktivitas biologis

1.

1. Fase farmasetisFase farmasetis_{, meliputi proses pabrikasi,}_{, meliputi proses pabrikasi,}

dosis, formulasi, btk sediaan, pemecahan btk dosis, formulasi, btk sediaan, pemecahan btk sediaan, tlrtnya obat aktif. Fase ini berperan sediaan, tlrtnya obat aktif. Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuh dlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuh

2.

2. Fase farmakokinetikFase farmakokinetik_{, meliputi proses ADME.}_{, meliputi proses ADME.}

Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk

2.

2. Fase farmakokinetikFase farmakokinetik_{, meliputi proses ADME.}_{, meliputi proses ADME.}

Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk mencapai jaringan sasaran atau reseptor shg mencapai jaringan sasaran atau reseptor shg dpt menimbulkan respons biologis

dpt menimbulkan respons biologis

3.

3. Fase farmakodinamikFase farmakodinamik_{, fase terjadinya}_{, fase terjadinya}

interaksi obat

interaksi obat--reseptor dlm jaringan sasaran. reseptor dlm jaringan sasaran. Fase ini berperan dlm timbulnya respons

Fase ini berperan dlm timbulnya respons biologis

(27)

Stlh obat bebas msk ke peredaran Stlh obat bebas msk ke peredaran

darah, kemungkinan mengalami proses : darah, kemungkinan mengalami proses :

1.

1. Disimpan dlm depo jaringanDisimpan dlm depo jaringan

2.

2. Terikat dgn protein plasma, terutama Terikat dgn protein plasma, terutama albumin

albumin

3.

3. Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.

3.

3. Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.Aktif berinteraksi dgn reseptor r.b.

4.

4. Mengalami metabolisme :Mengalami metabolisme : a. mula

a. mula--mula tdk aktif metabolisme mula tdk aktif metabolisme seny aktif interaksi dgn reseptor seny aktif interaksi dgn reseptor rb (

(28)

b. aktif metabolisme metabolit yg lbh polar & tdk b. aktif metabolisme metabolit yg lbh polar & tdk aktif diekskresikan (

aktif diekskresikan (bioinaktivasibioinaktivasi₎₎

c. aktif metabolisme metabolit yg bsift toksik c. aktif metabolisme metabolit yg bsift toksik ((biotoksifikasibiotoksifikasi₎₎

5. Dlm btk bebas lgsg diekskresikan 5. Dlm btk bebas lgsg diekskresikan

Hanya sbgn kecil mol obat yg utuh reseptor Hanya sbgn kecil mol obat yg utuh reseptor

Sbgn besar obat berubah atau terikat pd biopolimer Sbgn besar obat berubah atau terikat pd biopolimer Tempat dimana obat berubah atau terikat shg tdk dpt Tempat dimana obat berubah atau terikat shg tdk dpt mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss) mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss) Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgtg dr SFK Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgtg dr SFK

mol obat, spt : mol obat, spt : a. klrtn dlm lemak/air a. klrtn dlm lemak/air b. derajat ionisasi b. derajat ionisasi c. Kekuatan ikatan O c. Kekuatan ikatan O--RR d. Kekuatan ikatan O

d. Kekuatan ikatan O –– sisi kehilangansisi kehilangan e. Sifat R atau sisi kehilangan

(29)

Contoh sisi kehilangan : Contoh sisi kehilangan :

Protein darah Protein darah

Depo penyimpanan Depo penyimpanan

Sistem enzim metabolisme obat aktif Sistem enzim metabolisme obat aktif tidak aktif

tidak aktif

Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh metabolisme

(30)

Depo penyimpanan : sisi kehilangan yg Depo penyimpanan : sisi kehilangan yg berfungsi sbg tempat penyimpanan obat berfungsi sbg tempat penyimpanan obat sblm berinteraksi dengan reseptor

sblm berinteraksi dengan reseptor Ikatan Obat

Ikatan Obat –– depo penyimpanan bsft depo penyimpanan bsft terpulihkan (reversible), bila kadar obat terpulihkan (reversible), bila kadar obat dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas dlm darah menurun maka obat dilepas kembali ke cairan darah. Contoh depo kembali ke cairan darah. Contoh depo

penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal dan otot

(31)

Hub strk, SKF dgn proses penyerapan obat Hub strk, SKF dgn proses penyerapan obat Cara pemberian obat melalui :

Cara pemberian obat melalui : Oral

Oral

Sublingual Sublingual

Rektal melibatkan proses penyerapan obat Rektal melibatkan proses penyerapan obat Intradermal yang berbeda

Intradermal yang berbeda--bedabeda Intramuskular Intramuskular Subkutan Subkutan Intraperitonial Intraperitonial

Intra vena tidak melibatkan proses penyerapan. Intra vena tidak melibatkan proses penyerapan. Intra arteri obat langsung ke peredaran darah

Intra arteri obat langsung ke peredaran darah Intra spinal reseptor

Intra spinal reseptor Intra serebral Intra serebral Inhalasi Inhalasi Kulit Kulit mata mata

(32)

Proses penyerapan merupakan dasar Proses penyerapan merupakan dasar penting dalam menentukan aktivitas penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obat

farmakologis obat

Kegagalan atau kehilangan obat selama Kegagalan atau kehilangan obat selama proses penyerapan akan mempengaruhi proses penyerapan akan mempengaruhi aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan aktivitas obat & menyebabkan kegagalan pengobatan

(33)

Penyerapan obat melalui saluran cerna

Faktor yg berpengaruh : Faktor yg berpengaruh :

A. bentuk sediaan kecepatan penyerapan intensitas r.b.o. A. bentuk sediaan kecepatan penyerapan intensitas r.b.o. B. Sifat Kimia Fisika Obat

B. Sifat Kimia Fisika Obat Bentuk : Bentuk : --asamasam --BasaBasa -- Ester Ester -- Garam Garam

-- Kompleks dari bahan obat, mempengaruhiKompleks dari bahan obat, mempengaruhi

-- Hidrat kelarutan & proses penyerapan obatHidrat kelarutan & proses penyerapan obat -- KristalKristal

-- PolimorfPolimorf -- Klrtn o/wKlrtn o/w

(34)

C. Faktor Biologis

-- Variasi keasaman (pH) saluran cernaVariasi keasaman (pH) saluran cerna

-- Sekresi cairan lambungSekresi cairan lambung

-- Gerakan saluran cernaGerakan saluran cerna

-- Luas permukaan saluran cernaLuas permukaan saluran cerna

-- Waktu pengosongan lambungWaktu pengosongan lambung

-- Waktu transit dlm ususWaktu transit dlm usus

(35)

D. Faktor lain

Umur Umur Diet (makanan) Diet (makanan) Interaksi Obat

Interaksi Obat –– senyawa lainsenyawa lain Adanya penyakit tertentu

Adanya penyakit tertentu Adanya penyakit tertentu Adanya penyakit tertentu