PERAN KARAKTERISTIK PASIEN
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
KANKER PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL
Prof. dr. I
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
KARAKTERISTIK PASIEN DAN TUMOR
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
KANKER PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL STADIUM
AWAL
Oleh:
I Made Wirya Sastra
Pembimbing:
I Gusti Alit Artha, MS, Sp.PA(K), MIAC
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
DENPASAR
2017
1
TUMOR PADA
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA
STADIUM
C
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1
PATOLOGI ANATOMI FK UNUD/RSUP SANGLAH
2
PERAN KARAKTERISTIK PASIEN DAN TUMOR PADA
METASTASIS SENTINEL KGB PADA PENDERITA KANKER
PAYUDARA SUB TIPE LUMINAL STADIUM AWAL
Abstrak
Memprediksi faktor risiko metastasis kelenjar getah bening penting untuk pengambilan keputusan klinis pada stadium awal kanker payudara. Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi karakteristik tumor payudara stadium awal pada pasien dengan metastasis sentinel lymph node (SLN), dengan fokus pada subtipe
luminal. Penelitian observasional ini pada wanita yang mendapat pengobatan untuk early breast cancer (EBC) dari tahun 2005 sampai 2013. Analisis regresi digunakan
untuk menilai hubungan antara metastasis SLN dan usia, status menopause, ukuran tumor, derajat grade histologis, adanya komponen karsinoma in situ yang luas, invasi limfovaskular (LVI) dan ekspresi Ki-67, reseptor hormon dan HER-2. Dari 345 wanita, 84 (24,3%) memiliki setidaknya satu metastasis SLN; 63,1% yang berupa makrometastase. Di antara semua pasien, 31,6% dengan LVI. Dalam analisis univarian, ukuran tumor, derajat grade histologis dan LVI dikaitkan dengan metastasis SLN. Model multivariat hanya mengkonfirmasi hubungan antara status
LVI dan SLN (OR 3,27, 95% CI 1,85-5,68; p <0,0001). Subtipe luminal terdeteksi
pada 86,1% wanita. Dalam subkelompok ini, model multivariat memberikan informasi mengenai hubungan yang signifikan antara status LVI dan SLN (OR 3,47, 95% CI 1,90-6,33; p <0,0001). Karena penilaian histopatologis LVI yang tepat tidak mungkin dilakukan sebelum operasi, faktor ini tidak dapat digunakan untuk memandu keputusan dalam melakukan biopsi SLN. Meskipun demikian, bila biopsi
SLN tidak dapat dilakukan atau dikontraindikasikan, penilaian LVI pada biopsi eksisi
tumor dapat dipergunakan untuk penentuan prognosis dan terapi.
Latar Belakang
Early breast cancer (EBC) terbatas pada payudara dengan atau tanpa
keterlibatan kelenjar getah bening regional (NHSBSP dan RCPath 2005). Di negara maju, EBC diobati dengan operasi, iradiasi lokal, dan terapi sistematik ajuvan, bila diperlukan. Pengobatan ini memberikan ketahanan hidup jangka panjang pada lebih dari 80% wanita yang didiagnosis dengan EBC (Coleman et al 2008).
3
Dalam pengobatan EBC, sentinel lymph node dissection (SLND) merupakan pilihan yang lebih baik dibandingkan axillary lymph node dissection (ALND) pada pasien yang sentinel lymph node (SLN) bebas dari metastasis (Veronesi et al., 2003). Sebenarnya, walaupun ALND dianggap metode yang paling akurat untuk menilai penyakit yang menyebar ke kelenjar getah bening, gangguan anatomis yang disebabkan oleh ALND menyebabkan komplikasi dan efek samping yang signifikan yang dapat membahayakan fungsionalitas dan kualitas hidup (Lyman et al., 2005). Baru-baru ini, akumulasi bukti telah menunjukkan bahwa ALND juga dapat dihindari pada pasien dengan EBC dengan keterlibatan SLN mulai dari mikro hingga makro-metastasis (Galimberti et al 2013) pada sampai dua kelenjar getah bening (Giuliano et al 2011). Selain itu, analisis multivariat telah menunjukkan dengan jelas bahwa hanya grade tumor (diukur dengan skor histologis Bloom-Richardson yang dimodifikasi) dan usia dikaitkan secara signifikan dengan angka kekambuhan (Giuliano et al., 2010) dan bahwa ukuran tumor dan grade tumor dapat memprediksi secara signifikan bebas penyakit (DFS), terlepas dari dilakukannya ALND (Giuliano et al 2011). Menurut hasil tersebut, dalam waktu dekat, prognosis dapat diprediksi lebih akurat dengan alternatif yaitu fitur tumor biologis intrinsik , yang diperoleh dengan karakterisasi histopatologis konvensional, imunohistokimia, atau biologi molekuler, yang dapat menilai potensi agresifitas tumor lokal dan sistemik. Pendekatan ini mungkin lebih informatif daripada T (ukuran tumor), klasifikasi N (keterlibatan kelenjar getah bening) dan M (metastasis) yang konvensional untuk keputusan mengenai pilihan optimal perawatan lokal - regional dan sistemik. Dengan demikian, alat untuk mengidentifikasi pasien dengan EBC yang dapat diobati dengan aman tanpa prosedur invasif dan pembedahan, berdasarkan parameter klinis pasien dan fitur biologis yang intrinsik pada tumor semakin dibutuhkan.
Tujuan penting untuk kategori pasien ini adalah untuk menentukan risiko adanya metastasis nodul ke aksila, berdasarkan fitur tumor. Sebenarnya, beberapa penelitian telah berusaha untuk mencapai tujuan ini sampai saat ini, namun hasilnya sedikit berbeda, dan terkadang saling bertentangan (Gill et al 2006; Gonzalez-Vela et al., 1999; Rivadeneira et al., 2000; Viale et al. 2005; Yoshihara et al 2013). Dalam penelitian ini, kami meninjau serangkaian kasus pasien dengan EBC dengan tujuan untuk mengidentifikasi karakteristik tumor primer utama dan gambaran klinis pasien yang mungkin mempengaruhi metastasis SLN, dengan fokus khusus pada subtipe
4
luminal kanker payudara. Peneliti mendiskusikan hasil penelitian dari perspektif
implikasi klinis yang potensial, berdasarkan literatur terbaru.
Metode
Penelitian observasional ini mencakup wanita yang diobati untuk EBC di Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli dan Oftalmico di Milan, Italia. Protokol studi tersebut menganut prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki dan telah disetujui oleh Institutional
Review Board. Data ditangani menurut undang-undang Italia saat ini mengenai studi
observasional.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi hubungan antara karakteristik pasien dan tumor pada diagnosis dan berkembangnya metastasis pada
SLN. Tujuan sekunder adalah untuk mengevaluasi asosiasi tersebut di subkelompok
pasien dengan subtipe luminal EBC dan untuk mengevaluasi pengaruh karakteristik pasien dan tumor terhadap kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) dan kelangsungan hidup keseluruhan (OS).
Pasien
Wanita dengan EBC yang menjalani operasi payudara (mastektomi, lumpektomi, atau kuadranektomi) dan biopsi SLN (SLNB) dianggap memenuhi syarat.
Kriteria inklusi meliputi data secara histologis, kanker payudara invasif; ukuran tumor, kurang dari 5 cm; dan bukti klinis / ultrasound keterlibatan metastasis nodul aksila. Kriteria eksklusi adalah: gender laki-laki; kanker payudara sebelumnya (baik invasif atau "in situ"); presentasi inflammatory breast cancer ; kemoterapi neoadjuvant sebelumnya atau terapi hormon; metastasis sinkronus pada saat diagnosis; kanker payudara bilateral atau tumor multisenter.
Patologi
Pemeriksaan patologis SLN dilakukan pasca operasi pada saat potong parafin permanen dalam semua kasus. Segera setelah eksisi, SLN yang masih segar segera dikirim ke laboratorium, kemudian segera difiksasi, tanpa diiris, dengan buffer 4% formaldehida. Setelah 2-4 jam fiksasi, nodul dipotong menjadi beberapa iris, ketebalan 1 mm, difiksasi semalaman, dan proses embedding dalam parafin, sesuai dengan protokol rutin. Untuk evaluasi mikroskopis, potongan parafin dikumpulkan pada interval 200 mikron sampai pemeriksaan dari irisan kelenjar getah bening lengkap. Pada setiap level, satu slide dibiarkan tidak dipulas dan disediakan untuk
5
imunostain bila diperlukan sewaktu-waktu, berdasarkan pemeriksaan mikroskopik rutin sesuai hematoxylin dan eosin
Semua tumor payudara banyak diambil sampelnya di National Health
Services Royal College of pahologist Recommendation Protocol (NHSBSP and RCPath 2005). Ukuran tumor dinilai berdasarkan diameter terbesar (mm) pada
komponen invasif. Tipe histologis tumor dikategorikan sebagai duktal, lobular dan campuran. Kategori campuran termasuk tubular murni, koloid murni (mucinous), tipe karsinoma meduler, dll. Grade secara mikroskopis dinilai menurut Nottingham modifikasi sistem Bloom-Richardson (Ellis dkk 2006). Karsinoma lobular dinilai derajat intinya menurut sistem Fisher (Fisher dkk. 1986). Invasi limfovaskular (LVI) dicatat ketika sekurangnya ada satu trombus neoplastik terdeteksi pada sebuah pembuluh limfatik peritumoral, namun luasnya tidak di grade. Komponen duktal atau lobular dari karsinoma "In situ" diklasifikasikan sebagai "luas" bila mewakili > 25% tumor. Status Estrogen Receptor (ER) dan Progesteron Reseptor (PgR) dievaluasi dengan standar teknik imunohistokimia dan paling tidak, pewarnaan nukleus 1 % diminta untuk mempertimbangkan spesimen positif. Kompartemen proliferatif sel tumor diukur secara semi kuantitatif, berdasarkan pengecatan immuno untuk Ki-67. Antibodi primer spesifik untuk mendeteksi ER, PgR, dan Ki-67 diwarisi masing-masing dari klon SP1, 1E2, dan 30-9 (Ventana MedicalSystems Inc. Tucson, AZ, AS). Pemeriksaan HER2 itu dilakukan secara imunohistokimia dengan antibodi primer berasal dari kloning CB11 (Cell Marque Corp.,Rocklin, Ca, USA) dan ketika sampel dengan skor 2+, peneliti lakukan hibridisasi in situ fluoresensi, menurut pedoman American Society of Clinical Oncology / College Patolog Amerika (Wolff dkk 2007). Subtipe molekular tumor diklasifikasikan menurut Maisonneuve dkk. Khusus untuk tumor seperti luminal A adalah ER-positif dan HER2-negatif, dengan ekspresi Ki-67 rendah (<14%) atau menengah (14-19%), dan tingkat PgR yang tinggi (≥ 20%). Tumor seperti luminal B (HER2-negatif) adalah ER-positif dan HER2-negatif, dengan Ekspresi intermediet Ki-67 antara (14-19%) dan kadar PgR rendah (<20%) atau dengan ekspresi Ki-67 yang tinggi (≥ 20%) (Maisonneuve dkk. 2014). Namun, Maisonneuve dkk. tidak menyediakan modifikasi untuk subtipe kanker payudara "luminal B (HER2-positif)", "HER2-positif", atau "triple-negative" subtipe; oleh karena itu, kami mengklasifikasikan kasus-kasus ini sesuai dengan Konsensus St. Gallen (Goldhirsch dkk 2013).
6
Analisis statistik
Karakteristik pasien dan tumor dinyatakan dengan frekuensi absolut dan relatif untuk variabel kategori. Mereka dinyatakan sebagai mean, standar deviasi (SD), nilai minimum dan maksimum untuk variabel kontinu.
Model regresi logistik dilakukan untuk mengevaluasi apakah status SLN dipengaruhi oleh usia, status menopause, jumlah nodul sentinel yang dieksisi, ukuran tumor, subtipe molekuler (termasuk evaluasi kuantitatif dari ekspresi Ki-67, ER, PgR, dan HER2), grade histologis, LVI dan adanya komponen karsinoma "in situ" yang ekstensif. Pertama kali, peneliti menggunakan model univariat untuk mengidentifikasi variabel independen, kemudian kami menggunakan model multivariat yang menyertakan variabel-variabel dari analisis univariat yang terkait (p <0,10) terhadap status SLN. Hasilnya dinyatakan sebagai odds ratio (OR) dengan
confident interval masing-masing 95%. DFS dan OS dijelaskan dengan metode
Kaplan-Meier.
Pengaruh karakteristik pasien dan tumor pada DFS dianalisis dengan model regresi proportional-hazard Cox. Pertama, peneliti melakukan analisis univariat, lalu kami membangun model multivariat dengan pendekatan titik akhir primer yang sama. Hasil dinyatakan sebagai rasio hazard (HR) dan konfiden interval relatif 95%. Analisis dilakukan dengan perangkat lunak statistik SAS (versi 9.4).
Hasil
Karakteristik Pasien dan Tumor
Peneliti mengevaluasi 505 pasien consecutive untuk studi inklusi. Semua pasien telah menjalani operasi payudara dan SLNB antara 1 Januari 2005 dan 30 September 2013. Dari jumlah tersebut, 160 dikeluarkan karena alasan berikut: in situ karsinoma (67 kasus); kanker payudara sebelumnya (19 kasus); metastasis sinkronus (6 kasus); kanker payudara bilateral (5 kasus); kemoterapi neoadjuvant sebelumnya (4 kasus); papilomatosis (3 kasus); laki-laki (1 kasus) dan kehilangan follow up setelah operasi (55 kasus).
Peneliti melibatkan 345 wanita yang memenuhi syarat dengan umur rata-rata 61 tahun (SD 11.3, range 29.9-87.7). Disini, 78.8 % adalah postmenopause dan 84.6 % telah quadrantectomy. Sebagian besar wanita ( n = 227, 65.8%) hanya satu mengangkat SLN, tetapi rata-rata keseluruhan jumlah SLN yang diangkat adalah 1.5 (range 1-7). Dari total 884 pasien (24.3 %) terdapat sekurangnya satu positif SLN, termasuk 63.1 % macrometastase dan 36.9 % micrometastase (Tabel 1).
7
Sebagian besar pasien (n= 261, 75.7%) terdapat tumor kecil (<20 mm); Ukuran rata-rata tumor adalah 15.7 mm (range 1.0 -50.0 mm). Histologi menunjukkan bahwa 57.4% tumor menunjukkan ekpresi rendah Ki-67 (range 0-13) dan 70.7% menunjukkan low grade secara histologi (grade 1 atau grade 2). LVI terdeteksi pada 31.6 % dari seluruh pasien. Sub tipe luminal terdeteksi pada 297 wanita (86.1%) (Tabel 2).
Pasca operasi, 83.5% pasien mendapat terapi endokrin, 30.4% menjalani kemoterapi, 9.3% mendapat immunotherapy dengan Trastuzumab dan 76.2 % menjalani radioterapi.
Hubungan antara karakteristik pasien/tumor dan status SLN pada seluruh populasi
Analisis univariat menunjukkan ukuran tumor. Grade histologi dan LVI dihubungkan dengan adanya metastase SLN. Model multivariate mengkonfirmasi bahwa hanya
LVI mempunyai prognostik negative secara signifikan berhubungan dengan status SLN. Bandingkan hal ini tanpa LVI, pada wanita dengan LVI yang mempunyai resiko
tiga kali lipat lebih tinggi terhadap terjadinya metastasis SLN. (OR 3.27, 95% CI 1.85-5.68; p< 0.0001). Tabel 3 menunjukkan hasil dari model logistik.
Hubungan antara karakteristik pasien/tumor dan status SLN pada luminal (A/B) subgroup
Analisis ini termasuk 297 wanita yang didiagnosa dengan luminal (A atau B) kanker payudara. Diantara semua kasus luminal, analisis univariat yang menunjukkan SLN
positif adalah signifikan berhubungan dengan ukuran tumor. (OR untuk setiap 10
mm meningkat : 1.71, 95 % CI 1.19–2.45; p = 0.004), grade histologi (Grade 2 vs. Grade 1: OR 2.67; 95 % CI 1.18–6.01; p = 0.018; Grade 3 vs. Grade 1: OR 3.08, 95 % CI 1.23–7.68; p = 0.016), dan LVI (OR 4.21; 95 % CI 2.40–7.36; p < 0.0001). Model multivariate menunjukkan bahwa hanya adanya LVI secara signifikan mepengaruhi status SLN (OR 3.47, 95 % CI 1.90–6.33; p < 0.0001; Tabel 3).
Analisa Keangsungan Hidup (Survival)
Peneliti menganalisa survival pada seluruh sampel dan pada subgroup luminal.(Gambar. 1)
8
Min – Max minimal dan nilai maksimal a
65 pasien yang mengalami diseksi aksila Tabel 2 Karakteristik tumor
Histologi-N (%) Ductal Lobular Campuran Lainnya
Ukuran tumor rata-rata (mm) Mean (SD) 199 (57,7) 56 (16.2) 56 (16.2) 34 (9.9) 15.66 (7.90) Pasien-N %
Usia saat operasi, tahun Mean (SD) Min-max Status Menopause -N (%) Pre Post Jenis operasi- N (%) Mastektomi Quadranektomi Nodulektomi
Jumlah nodul sentinel yang dieksisi per pasien Mean (SD)
Min-max
Jumlah nodul sentinel yang dieksisi, distribusinya N (%) 1
2 3 4 ≥ 5
Jumlah nodul sentinel positif per pasien Mean (SD)
Min-max
Status Nodul Sentinel
Pasien dengan nodul sentinel negatif-N (%) Sel tumoral terisolasi
Tidak ada sel tumoral terisolasi
Pasien dengan nodul sentinel positif-N (%) Mikrometastasis
Macrometastasis Diseksi aksila-N (%) a
Jumlah nodul yang direseksi per pasien Mean (SD)
Min-max
Jumlah nodul positif per pasien Mean (SD) Min-max 345 (100.0) 61,0 (11,3) 29,9-87 73 (21,2) 272 (78,8) 44 (12,8) 292 (84,6) 9 (2.6) 1.5 (0,9) 1-7 227 (65.8) 77 (22,3) 28 (8,1) 8 (2,3) 5 (1,4) 1.2 (0.5) 1-4 261 (75,7) 33 (12,6) 228 (87,4) 84 (24,3) 31 (36,9) 53 (63,1) 65 (18,8) 15,4 (5,5) 1-31 1,8 (3,5 ) 0-18 Tabel 1. Karakteristik Pasien
9
Min-max
Ukuran tumor, distribusi – N % T < 20 mm 20 mm <T ≤ 50 mm Tempat tumor –N% QII QSI QSE PUSAT Ki-67 - (ekspresi%) Mean (SD) Min-max
Distribusi tingkat ekspresi Ki-67-N (%) Rendah (0-13% dari sel)
Intermediate (14-9% sel) Tinggi (≥ 20% sel)
Pasien dengan ER positif-N (%) ER positif per pasien - (ekspresi% ) Mean (DS)
Min-max
Pasien dengan tingkat keparahan positif PGR-N (%) PgR ≥20% ekspresi
PgR positif per pasien - (ekspresi%) Mean (SD)
Min-max
Pasien dengan positif HER2-N (%) Distribusi nilai histologis-N (%) Grade 1
Grade 2 Grade 3
Subtipe tumor-N (%)
Pasien dengan subtipe luminal luminal A
luminal B
Pasien dengan subtipe HER 2
Pasien dengan subtype triple negative Pasien dengan LVI-N (%)
Pasien dengan DCIS / LCIS ekstensif
1.00-50.00 261 (75.7) 84 (24.3) 21 (6.1) 46 (13.3) 225 (65.2) 8 (2.3) 15.02 (10.18) 5.00-80.00 198 (57,4) 60 (17,4) 87 (25,2) 297 (86,1) 65,23 (33,35) 0.00-100.00 275 (79,7) 238 (69,0) 50,83 (36,59) 0.00-100.00 45 (13,0) 69 (20.0) 17 5 (50,7) 101 (29,3) 297 (86,1) 225 (75,8) 72 (24,2) 21 (6.1) 27 (7.8) 109 (31,6) 98 (28,4)
Min-max minimum dan nilai maksimum, LVI LymphoVascular Invasion, DCIS
10
a
11
Median follow up dari keseluruhan populasi (n = 345) adalah 5,4 tahun (kisaran interkuartil 3,3- 7,2 tahun). Pada saat analisis, 38 (11,0%) perempuan relaps dan 16 (4,6%) meninggal; sebanyak 42 (12,2%) pasien relaps atau meninggal. Untuk pasien dengan kanker payudara luminal (n = 297), angka tersebut masing-masing 21 (7,1%), 8 (2,7%), dan 24 (8%).
Analisis univariat terhadap keseluruhan sampel menunjukkan bahwa DFS dipengaruhi oleh usia, ukuran tumor, grade histologis Grade 3 vs Grade 1), subtipe molekuler (HER 2 vs luminal A; triple negative vs luminal A), dan LVI. Dalam model regresi proportional-hazard multivariat Cox, satu-satunya variabel yang dikonfirmasi berperan dalam prognosis pasien adalah subtipe triple negative. Pasien dengan tumor triple negative memiliki risiko relaps atau kematian enam kali lipat lebih tinggi dibandingkan pasien dengan tumor luminal A (HR: 5,94, 95% CI 2,09-16,85; p = 0.0008; Tabel 4). Analisis univariat pada sub kelompok luminal juga menunjukkan bahwa prognosis pasien dikaitkan dengan SLN positif untuk metastasis dan variabel yang disebutkan di atas, yang diidentifikasi untuk keseluruhan sampel. Model multivariat tidak dilakukan, karena rendahnya jumlah kejadian yang diamati ( 24 relaps atau meninggal).
Diskusi
Memprediksi risiko keterlibatan metastasis SLN merupakan aspek penting dalam pengambilan keputusan klinis dalam menentukan EBC.
Sebuah tinjauan sistematis sebelumnya dari literatur, yang mencakup 290 makalah, difokuskan pada faktor prognostik keterlibatan kelenjar getah bening
12
aksila. Mereka gagal menemukan hubungan antara status nodal dan ukuran tumor, grading, multifokalitas, LVI, neoangiogenesis, status reseptor hormon, atau protein dan penanda genetik yang dipilih. Namun, para penulis tersebut menekankan keterbatasan temuan mereka: banyak penelitian yang disertakan bersifat retrospektif, memiliki ukuran sampel yang kecil, dan tidak menerapkan pendekatan statistik yang
memadai (Patani et al 2007).
Penelitian ini dilakukan dengan serangkaian pasien dengan EBC. Kami menemukan bahwa LVI adalah faktor risiko independen untuk keterlibatan metastasis SLN. Hubungan antara LVI peritumoral dan kejadian keterlibatan metastasis SLN telah dianalisis dalam penelitian sebelumnya. Viale dkk. (Viale et al 2005) melaporkan bahwa kehadiran LVI dikombinasikan dengan ukuran tumor yang besar, histotipe duktus, adanya multifokalitas, dan ekspresi PgR yang tinggi dapat memprediksi keterlibatan metastasis SLN. Aitken dkk. (Aitken dan Osman 2010) menemukan bahwa metastase kelenjar getah bening paling diprediksi oleh ukuran tumor> 50 mm (OR 2.33), diikuti oleh adanya LVI (OR 1,33). Sebaliknya, data kami menunjukkan bahwa hanya LVI peritumoral yang dikaitkan dengan SLN metastasis. Perbedaan ini sebagian dapat dijelaskan oleh perbedaan populasi yang diteliti, terutama pada makalah yang disebutkan di atas, yang mencakup tumor lebih besar dan stadium penyakit yang lebih maju daripada yang ada dalam penelitian ini.
Dalam penelitian lain, Yoshihara dkk. mengevaluasi pasien dan faktor tumor yang terkait dengan metastasis kelenjar getah bening aksila pada kanker payudara invasif cT1-T2 tanpa analisis spesifik pada metastasis SLN. Pada kohort 1300 pasien, keterlibatan nodul dikaitkan dengan kehadiran LVI (p <0,0001), ukuran tumor besar (p <0,0001), ALND (p = 0.0003), tumor berlokasi di retroareolar dan lateral payudara (p = 0,0019 ), dan adanya fokus multiple (p = 0,0155) (Yoshihara et al 2013). Baru-baru ini, masalah staging aksila telah dibahas dari sudut pandang lain; yaitu memprediksi risiko kekambuhan lokoregional, berdasarkan karakteristik tumor dan pasien. Galimberti dkk. menyatakan bahwa ukuran tumor dan grade tumor adalah prediktor DFS, namun diseksi aksila versus tanpa diseksi aksila bukanlah faktor signifikan (Galimberti et al 2013). Giuliano dkk., mendemonstrasikan dalam penelitian mereka bahwa ALND dapat dihindari pada pasien tertentu dengan SLN positif. Mereka mengidentifikasi faktor-faktor (selain status SLN) yang dapat memprediksi rekurensi locoregional, termasuk grade histologis berdasarkan Bloom-Richardson yang dimodifikasi dan usia (Giuliano et al., 2010). Data kami juga
13
memberikan bukti lebih lanjut bahwa LVI dapat memprediksi risiko tinggi metastasis SLN pada luminal. Temuan ini mendukung penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa LVI, dikombinasikan dengan ukuran tumor dan grade tumor, mempengaruhi keterlibatan kelenjar getah bening aksila (Bevilacqua et al 2007; Klar dkk., 2009); LVI juga telah terbukti dapat memprediksi risiko tinggi metastasis bersamaan pada kelenjar getah bening non-sentinel (Kwon et al 2011; Liu et al., 2014). Terlebih lagi, kehadiran LVI peritumoral terbukti berperan dalam prognosis pasien kanker payudara, terlepas dari status SLN. Selanjutnya, pada pasien dengan tumor T1, risiko kematian akibat karsinoma payudara atau kekambuhan tumor kira-kira dua sampai tiga kali lipat lebih tinggi pada wanita dengan emboli limfatik dibandingkan wanita tanpa emboli peritumoral limfatik (Bettelheim et al 1984; Rosen et al. 1981; Roses et al 1982).
Ketika kita mempertimbangkan subtipe kanker payudara luminal, kami menemukan bahwa hanya pendeteksian LVI peritumoral yang dapat memprediksi probabilitas keterlibatan SLN; grade histologis maupun ukuran tumor nampaknya tidak mempengaruhi risiko metastasis. Namun, mendeteksi LVI peritumoral memerlukan pemeriksaan histopatologis tumor secara keseluruhan (yaitu, pada sampel biopsi eksisi). Sayangnya, sampel core biopsi bukanlah prosedur optimal untuk mengidentifikasi atau mengeksklusi dengan pasti adanya LVI peritumoral, karena daerah peritumoral tidak diambil sampelnya, dan hanya sebagian kecil tumor yang diperiksa. Akibatnya, data kami provokatif pada seting EBC tipe luminal, diagnostik kerja pra operasi konvensional mungkin tidak memberikan penilaian LVI yang andal, sehingga tidak memiliki peran dalam memprediksi risiko metastasis SLN Pernyataan terakhir ini mengkonfirmasi kesimpulan Jones et al., yang mempelajari peran prognostik kanker payudara. subtipe dalam keterlibatan nodal; Mereka menemukan hubungan yang signifikan antara subtipe kanker payudara yang berbeda dan usia, stadium tumor, histologi, metode pendeteksian dan ras, namun tidak ada hubungan dengan keterlibatan nodal. Penulis ini menyimpulkan bahwa subtipe kanker payudara mungkin bukan faktor prognostik yang berguna untuk keputusan mengenai pengelolaan regional EBC (Jones et al 2013). Bagaimanapun, masalah membingungkan yang kontroversial ini akan segera menjadi usang, karena data disediakan oleh studi SOUND yang sedang berlangsung. Penelitian tersebut sedang dilakukan untuk mengevaluasi hasil pada pasien yang tidak menerima prosedur aksila, kecuali pemeriksaan ultrasound, dengan atau tanpa aspirasi jarum halus
14
(Gentilini dan Veronesi 2012). Tujuan penelitian ini, yang notabene mungkin didukung oleh pengamatan kami saat ini, adalah untuk mengevaluasi hasil pasien tanpa adanya pemeriksaan SLN; Dengan demikian, mereka menantang paradigma untuk memeriksa SLN pada semua pasien dengan EBC.
Akhirnya, analisis kelangsungan hidup kami menunjukkan bahwa pasien dengan tumor triple negative memiliki risiko relaps atau kematian enam kali lipat lebih besar dibandingkan pasien dengan tumor luminal A. Pengamatan ini mengkonfirmasi data yang diketahui yang menunjukkan besarnya risiko prognosis buruk bagi pasien ini (Foulkes et al., 2010). Namun, tidak seperti populasi keseluruhan, di sub kelompok luminal, metastasis SLN tampaknya mempengaruhi DFS; kehadiran metastasis SLN melipatgandakan risiko kambuh atau kematian dibandingkan dengan luminal EBC tanpa metastasis SLN.
Kesimpulannya saat ini, metastasis kelenjar getah bening aksila adalah faktor prognostik terpenting dalam EBC. Hasil yang disajikan di sini mungkin berguna untuk mengelola kelompok pasien tertentu, karena komorbiditas atau penolakan, menghindari intervensi bedah pada aksila. Pengetahuan tentang status aksila dapat mempengaruhi ahli onkologi dalam memilih dan meresepkan terapi sistematik adjuvant (Montemurro et al 2012). Dengan demikian, informasi yang diberikan oleh penelitian kami dapat digunakan untuk memberitahu keputusan pengobatan; misalnya, dalam mendiskusikan pasien dengan manfaat kemoterapi ajuvan dalam kasus kanker payudara luminal dengan LVI, terlepas dari status aksila.
Selain itu, temuan kami menunjukkan bahwa tidak ada keputusan akhir mengenai pengelolaan aksila harus didasarkan hanya pada diagnosa core biopsi tumor primer, karena keterbatasan kemampuan untuk menilai LVI. Studi ini semakin menegaskan pentingnya informasi biologis dalam penelitian untuk mencari prosedur berefeksamping rendah. Hasil penelitian ini menggaris bawahi kebutuhan untuk meningkatkan akurasi tes diagnostik yang ada dan kebutuhan untuk mengeksplorasi strategi baru dengan akurasi tinggi berdasarkan mekanisme yang terlibat dalam berkembangnya kanker payudara.
