Susceptibility of Schistosoma japonicum to Praziquantel in Napu and Lindu, Central Sulawesi,
Indonesia
Anis Nurwidayati1*, Triwibowo AG2, Phetisya PFS1, Risti1
1
Balai Penelitian dan Pengembangan Pengendalian Penyakit Bersumber Binatang Donggala Jalan Masitudju No 58 Labuan Panimba, Labuan, Donggala, Sulawesi Tengah, Indonesia
2
Balai Besar Penelitian dan Pengembangan Vektor dan Reservoir Penyakit, Salatiga *E_mail: anisnurw21@gmail.com
Received date: 08-01-2016, Revised date: 27-04-2016, Accepted date: 20-06-2016
ABSTRAK
Schistosomiasis di Indonesia hanya ditemukan di Dataran Tinggi Napu, Lindu dan Bada, Sulawesi Tengah. Penyakit ini disebabkan oleh cacing Schistosoma japonicum. Schistosomiasis masih menjadi masalah kesehatan di daerah endemis dengan prevalensi yang meningkat setiap tahun. Penggunaan obat secara luas dengan pengobatan massal menggunakan praziquantel untuk mengurangi prevalensi schistosomiasis telah dilakukan sejak tahun 1980-an. Tujuan penelitian untuk mengidentifikasi perkembangan ke arah resistensi cacing S. japonicum terhadap praziquantel. Penelitian dilakukan pada bulan April-November 2011 di daerah endemis Napu Kabupaten Poso dan Lindu Kabupaten Sigi, Provinsi Sulawesi Tengah. Sejumlah 80 sampel positif schistosomiasis di Napu dan 60 sampel positif schistosomiasis di Lindu diberikan obat praziquantel dosis tunggal 60 mg/kg berat badan. Pada minggu ketiga, keenam, kesembilan, dan kedua belas setelah pengobatan pertama, dilakukan pemeriksaan tinja kembali. Hasil pemeriksaan menunjukkan pada minggu ketiga, keenam, kesembilan, dan kedua belas setelah pengobatan pertama, tidak ditemukan lagi telur S. japonicum pada tinja sampel. Hasil tersebut menunjukkan angka kesembuhan praziquantel di daerah tersebut adalah 100 %. Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan tidak ditemukan bukti adanya penurunan kerentanan cacing S. japonicum terhadap praziquantel meskipun sudah digunakan lebih dari 20 tahun.
Kata kunci: kerentanan obat, praziquantel, schistosomiasis
ABSTRACT
Schistosomiasis in Indonesia is found in Napu, Lindu and Bada highland, Central Sulawesi. This disease is caused by Trematode worm, Schistosoma japonicum. Mass chemotherapy using praziquantel was done to reduce the prevalence of schistosomiasis since 1980’s. The objective of this study was to identify the development of resistance in S. japonicum to praziquantel in endemic areas. Field study was conducted in endemic areas Napu and Lindu in April –November 2011. All of the 80 stool-positive subjects in Napu and 60 stool-positive subjects in Lindu, were treated with a single dose of 60 mg/kg of praziquantel. On three, six, nine, and 12 weeks after treatment, all of the subjects were examined again using the same stool examination. The results showed that on three weeks examination after treatment, stool-negative results were found in all subjects which represents a 100 % parasitological cure rate. All stool samples were re-examined six, nine, and 12 weeks after the first treatment and no stool-positive subjects were found. The results indicate that there was no evidence for reduced susceptibility of S. japonicum to praziquantel despite its extensive use in the endemic areas of Napu and Lindu for more than 20 years.
Keywords: susceptibility, praziquantel, schistosomiasis
PENDAHULUAN
Schistosomiasis atau penyakit demam keong di Indonesia diketahui terdapat di Dataran Tinggi Lindu, Dataran Tinggi Napu, dan Dataran Tinggi Bada Sulawesi Tengah. Kasus penyakit ini pertama kali ditemukan oleh Muller dan Tesch
(1937). Hospes perantara schistosomiasis
ditemukan tahun 1971 dan diidentifikasi sebagai
Oncomelania hupensis lindoensis.1
Sampai saat ini schistosomiasis masih menjadi masalah kesehatan masyarakat di ketiga wilayah endemis tersebut dengan prevalensi yang berfluktuatif setiap tahunnya, bahkan pada beberapa tahun terakhir ini justru cenderung meningkat. Pada tahun 2004, prevalensi pada
manusia sebesar 0,52 %, pada tahun 2005,
prevalensi infeksi manusia mengalami
peningkatan menjadi 1,03 %. Pada tahun 2008 prevalensi schistosomiasis di Dataran Tinggi Napu dan Lindu meningkat sampai di atas 2 %. Prevalensi di daerah endemis baru Dataran Tinggi
Bada mencapai diatas 2 %. Prevalensi
schistosomiasis pada tahun 2010 di Napu mencapai 4,78%, sedangkan di Lindu mencapai 3,22 %.2
Upaya kuratif yang dilakukan sejak tahun
1978 dalam upaya menurunkan kasus
schistosomiasis pada manusia di Indonesia adalah dengan melakukan pengobatan selektif maupun
massal dengan menggunakan praziquantel.
Praziquantel adalah obat pilihan dan kemungkinan merupakan satu-satunya obat yang efektif yang tersedia saat ini untuk mengobati schistosomiasis pada manusia.3,4
Penggunaan praziquantel yang berlangsung
lama dan terus menerus sebagai obat
schistosomiasis dikhawatirkan akan dapat
meningkatkan sistem kekebalan tubuh pada
Schistosoma japonicum dan sensitifitasnya akan
menurun, atau bahkan dapat menimbulkan resistensi obat. Resistensi terhadap praziquantel telah dilaporkan sehingga perlu dilakukan penelitian untuk penemuan obat baru.5,6
Di Indonesia belum pernah dilakukan penelitian kerentanan cacing S. japonicum terhadap praziquantel. Oleh karena itu perlu dilakukan kajian terhadap obat tersebut pada S.
japonicum untuk mengetahui sensitifitasnya
setelah pemakaiannya di Indonesia sejak tahun 1980-an sampai dengan saat ini. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kerentanan cacing
Schistosoma japonicum di Indonesia, mengingat
schistosomiasis di Indonesia hanya ditemukan di Sulawesi Tengah, terhadap praziquantel dengan studi di lapangan, yaitu dengan pemeriksaan ada/tidak telur S. japonicum pada tinja sampel, pada minggu ketiga, keenam, kesembilan, dan kedua belas setelah pengobatan pertama setelah pemberian praziquantel.
METODE
Penelitian uji kerentanan praziquantel
dilaksanakan di daerah endemis schistosomiasis Napu dan Lindu pada bulan April-November
2011. Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif observasional. Populasi penelitian adalah seluruh penduduk di daerah endemis schistosomiasis Napu dan Lindu. Penentuan sampel dilakukan dengan purposive sampling, yaitu sampel penelitian adalah semua penderita schistosomiasis di daerah endemis schistosomiasis Napu dan Lindu, terdiri atas semua golongan umur. Pada penelitian ini tidak dilakukan pembatasan umur penderita yang masuk sebagai sampel penelitian. Jumlah sampel penelitian ini adalah 91 orang di Napu dan 63 orang di Lindu.
Bahan
Bahan penelitian ini adalah tinja sampel, kotak stool untuk pengumpulan tinja sampel, kardus, kawat kassa untuk katto-katz, malachit
green, glyserin, celophan tape, gelas benda.
Cara Kerja
Dilakukan pendataan sampel yang positif schistosomiasis untuk diberi perlakuan pemberian
praziquantel dosis tunggal 60 mg/Kg berat badan.
Sebelum penduduk yang termasuk ke dalam sampel diberi praziquantel, dibagikan kotak tinja untuk dikumpulkan dan diperiksa dengan metode
kato-katz, untuk mengetahui kepadatan telur pra
pemberian praziquantel. Pada tiga minggu setelah pemberian praziquantel yang pertama, kotak tinja dibagikan ke penduduk yang termasuk ke dalam sampel untuk diisi tinja, selama tiga hari berturut-turut (tiga kali). Setiap sampel dibagikan tiga kotak tinja. Semua sampel kemudian diperiksa kembali tinjanya pada minggu ketiga, keenam, kesembilan, dan kedua belas setelah pengobatan pertama setelah pemberian obat pertama untuk
mengetahui apakah masih ditemukan telur.7,8
Sediaan diperiksa di bawah mikroskop compound untuk mengetahui adanya telur S. japonicum dan dihitung kepadatan telur (egg per gram/epg) setelah pemberian praziquantel pertama.
HASIL
Pada penelitian ini sampel yang positif telur
S. japonicum dan diberi pengobatan praziquantel
adalah sebanyak 91 sampel dari Napu dan 63 sampel dari Lindu. Penduduk yang menjadi sampel adalah penduduk yang ditemukan telur S.
japonicum pada tinja sebelum pemberian
Pada seluruh sampel di Napu maupun di Lindu yang diberi praziquantel dan diperiksa lagi pada minggu ketiga, keenam, kesembilan, dan kedua belas setelah pemberian praziquantel
ternyata tidak ditemukan lagi telur S. japonicum pada tinjanya. Hasil pemeriksaan sampel pada setiap tiga minggu dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Rerata Kepadatan Telur Cacing S. japonicum Sebelum dan Setelah Pemberian Praziquantel (60mg/kg) pada Sampel Penderita di Napu dan Lindu, Sulawesi Tengah
Wilayah Desa Jumlah sampel
Rerata kepadatan telur sebelum pengobatan
(egg per gram)
Rerata kepadatan telur setelah pengobatan dengan praziquantel (egg per gram) 3 minggu 6 minggu 9 minggu 12 minggu
Napu Mekarsari 28 1,61 0 0 0 0 Tamadue 32 2,31 0 0 0 0 Dodolo 11 1,91 0 0 0 0 Watumaeta 4 1,75 0 0 0 0 Sedoa 7 1,29 0 0 0 0 Banyusari 4 1,5 0 0 0 0 Kaduwaa 5 1 0 0 0 0 Lindu Puroo 17 2,53 0 0 0 0 Langko 15 1 0 0 0 0 Tomado 19 2,32 0 0 0 0 Anca 12 1,58 0 0 0 0 PEMBAHASAN
Pengobatan dengan praziquantel merupakan
salah satu dari upaya pengendalian
schistosomiasis yang terintegrasi, yang meliputi pengendalian siklus penularan, hewan reservoir, perbaikan infrastruktur dan pendidikan kesehatan
yang terbukti efektif dalam mengontrol
schistosomiasis di Cina.5,9,10
Praziquantel yang digunakan di daerah
endemis schistosomiasis saat ini diproduksi oleh Merck, Jerman. Obat ini memiliki spektrum luas melawan cacing trematoda dan cestoda. Target penyakit dari obat ini meliputi schistosomiasis,
clonorchiasis dan opisthorchiasis, paragonimiasis, heterophyidiasis, echinostomiasis, fasciolopsiasis, neodiplostomiasis, gymnophalloidiasis, taeniases, diphyllobothriasis, hymenolepiasis, dan
cysticercosis.3
Praziquantel memiliki efikasi yang tinggi,
efek samping ringan, pemberian mudah, harga terjangkau, tidak beracun bagi hewan, sehingga menjadi obat pilihan (drug of choice) untuk schistosomiasis.4,7,11,12
Praziquantel diserap dengan cepat melalui
usus dan mencapai konsentrasi plasma maksimal pada 1-2 jam setelah pemberian secara oral. Metabolisme praziquantel terjadi di hati oleh sistem cytochrome p450. Ekskresi praziquantel terjadi melalui urin (60-80 %), empedu dan feses
(15-35 %), dan terjadi 24 setelah jam
pengobatan.3,13
Praziquantel adalah obat yang aman digunakan, baik pada orang dewasa, anak-anak maupun wanita hamil. Sejak tahun 1980an
praziquantel merupakan obat pilihan yang
digunakan untuk pengobatan schistosomiasis di daerah endemis Napu dan Lindu, Sulawesi
Tengah Indonesia. Angka kesembuhan
schistosomiasis karena S. japonicum dengan pemberian praziquantel menurut WHO adalah di atas 90 %.14
Penelitian sebelumnya mengenai kemoterapi pada manusia menunjukkan bahwa dosis 40 atau 50 mg/kg dapat mencapai angka kesembuhan 97,6–100 %.5,15 Beberapa penelitian terdahulu menunjukkan bahwa peningkatan dosis dan pembagian dosis tidak menghasilkan perbedaan yang signifikan pada angka kesembuhan.5,12,16
Penelitian menunjukkan tingkat kesembuhan akibat S. haematobium tiga minggu setelah pengobatan dengan praziquantel berkisar antara
49,9-98,4 % di Nigeria Barat. Tingkat
kesembuhan akibat S. mansoni setelah pemberian
praziquantel di negara tersebut berkisar 51,7-60,2
%.17 Penelitian di Sinegal menujukkan tingkat kesembuhan (cure rates) akibat S. haematobium berkisar (38-96 %) dengan Egg Reduction Rates (ERRs) (97-99 %).11 Pada sebuah penelitian di
Uganda, efikasi praziquantel terhadap S.
haematobium masih bagus dan hampir sama
antara praziquantel bentuk sirup maupun tablet yang digerus.18 Sebuah penelitian meta analisis menyatakan bahwa praziquantel masih efektif untuk pengobatan schistosomiasis dan dosis yang
dinaikkan akan meningkatkan efikasi
praziquantel, baik terhadap cacing S. haematobium, S. japonicum maupun S. mansoni.6,7,11,12
Penelitian terhadap pasien schistosomiasis di Kenya, Etiopia dan Uganda menunjukkan bahwa pemberian praziquantel mengurangi pembentukan jaringan ikat/fibrosis pada jaringan hati. Hal tersebut dapat dijelaskan karena praziquantel membunuh cacing dewasa sehingga mengurangi jumlah telur cacing yang terperangkap di jaringan hati. Selain itu akhir-akhir ini diketahui bahwa
praziquantel selain sebagai anti cacing, juga
memiliki kemampuan sebagai anti-inflamasi. Dengan demikian, praziquantel tidak hanya mengeliminasi cacing, tetapi mempengaruhi respon imun tubuh inang.19,20
Penelitian di Cina menunjukkan efikasi
praziquantel terhadap S. japonicum masih bagus
meskipun sudah digunakan lebih dari tiga dekade. Penelitian tersebut juga menyatakan tidak ditemukan bukti adanya resistensi praziquantel pada S. japonicum.10,13,8 Penelitian serupa yang dilakukan juga di Cina menunjukkan rendahnya kegagalan pengobatan dengan praziquantel. Dengan demikian, praziquantel masih efektif sebagai obat terhadap schistosomiasis karena S.
japonicum pada manusia di Cina.7,8 Sebuah penelitian di laboratorium Cina menunjukkan adanya potensi resistensi S. japonicum terhadap
praziquantel pada mencit yang disebabkan
pemberian praziquantel yang lebih rendah dari dosis yang seharusnya dan secara terus menerus.21
Penelitian secara molekuler menyebutkan bahwa resistensi obat pada cacing dapat disebabkan oleh peran pompa efflux (efflux pump)
seperti protein ATP-binding, termasuk
P-glycoprotein dan famili protein yang berhubungan
dengan resistensi obat. Kombinasi praziquantel dengan senyawa Pgp modulator alami atau sintetis dapat menjadi strategi efektif untuk pengobatan pada kasus infeksi S. mansoni yang terkonfirmasi resisten terhadap praziquantel.22,23
Prevalensi schistosomiasis di Indonesia sejak penggunaan praziquantel sebagai kemoterapi yang diberikan secara massal menunjukkan angka penurunan, akan tetapi prevalensi kembali meningkat sejak tahun 2004 sampai dengan tahun 2010. Peningkatan kembali prevalensi tersebut mungkin disebabkan karena schistosomiasis di Indonesia disebabkan oleh S. japonicum yang sifatnya zoonosis sejati. Beberapa hewan mamalia seperti tikus, kerbau, babi, anjing, sapi dan sebagainya diketahui sebagai hospes reservoir S.
japonicum di wilayah endemis Napu dan Lindu,
Sulawesi Tengah.
Prevalensi schistosomiasis pada ternak di daerah endemis Lindu masih di atas 1 %. Penelitian tahun 2011 menunjukkan angka prevalensi schistosomiasis pada hewan mamalia di empat Desa Lindu, yaitu kerbau (36,4-47,5 %), sapi (16,7-33 %), dan babi (8,3-20 %).24
Pengendalian schistosomiasis pada ternak mamalia selama ini dilakukan oleh Dinas Peternakan dan Kesehatan Hewan baik Provinsi Sulawesi Tengah maupun Kabupaten Poso dan Sigi. Akan tetapi, pengendalian tersebut masih terbatas pada ternak mamalia yang dipelihara, dengan pemberian praziquantel. Penanganan belum dilakukan pada hewan mamalia liar, seperti tikus, babi hutan, kerbau dan sapi liar yang masih banyak berada di dalam kawasan hutan. Keberadaan hewan tersebut menyebabkan siklus penularan schistosomiasis dapat terus berlangsung melalui siklus silvatik.
Dengan demikian pemberantasan
schistosomiasis tidak dapat hanya pada sektor kesehatan manusia saja, melainkan juga sektor lingkungan meliputi mengurangi fokus keong perantara maupun penanganan hewan mamalia yang dapat menjadi reservoir.
Penduduk yang menjadi sampel dalam penelitian ini merupakan penduduk yang menetap
di daerah endemis untuk waktu yang lama, sehingga mereka selalu mendapatkan obat
praziquantel saat dilakukan pengobatan massal
schistosomiasis. Dengan demikian, kemungkinan mulai berkembangnya resistensi S. japonicum terhadap obat praziquantel dapat saja terjadi.
Hasil pemeriksaan tinja pada Tabel 1.
menunjukkan belum adanya penurunan
kerentanan S. japonicum terhadap praziquantel di daerah endemis Napu dan Lindu meskipun penggunaan praziquantel telah berlangsung lama dan dalam skala yang luas. Mekanisme kerja
praziquantel diketahui melalui saluran ion
kalsium sehingga merusak tegumen cacing dewasa.25,26 Cacing Schistosoma diketahui muda kurang rentan terhadap praziquantel.5,7
Pada Tabel 1 juga dapat dilhat terjadi penurunan jumlah sampel yang mengumpulkan tinja, meskipun angka kesembuhan dari sampel yang terkumpul masih menunjukkan 100 %. Penurunan tersebut dapat disebabkan karena faktor kejenuhan penduduk untuk menyetor tinjanya setiap tiga minggu untuk diperiksa, meskipun sampel sudah menyetujui informed
consent untuk pemeriksaan tinja.
Berdasarkan hasil penelitian, dapat dilihat bahwa praziquantel masih efektif digunakan sebagai obat schistosomiasis di daerah endemis Napu dan Lindu. Pemberian dosis 60mg/kg berat badan menunjukkan angka kesembuhan sebesar 100 %.
KESIMPULAN
Praziquantel masih rentan dalam membunuh
cacing dewasa S. japonicum di Indonesia.
SARAN
Pengobatan schistosomiasis masih dapat dilakukan dengan praziquantel dan evaluasi penggunaan obat praziquantel di daerah endemis perlu dilakukan secara berkala.
UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti mengucapkan banyak terimakasih kepada Prof. DR. M. Sudomo atas diskusi dan banyak masukan, Bapak Arwin, Bapak Amos dan Bapak Pinus di Laboratorium Schistosomiasis Lindu, Bapak Kaleb di Lab. Schistosomiasis Napu atas bantuan teknis yang diberikan dan anggota
tim penelitian, serta semua pihak yang telah membantu terlaksananya penelitian ini.
DAFTAR PUSTAKA
1. Hadidjaja P. Schistosomiasis di Indonesia. Jakarta: UI Press; 1985.
2. Dinas Kesehatan Provinsi Sulawesi Tengah. Laporan Schistosomiasis Sulawesi Tengah 2015; 2015.
3. Chai J-Y. Praziquantel treatment in trematode and cestode infections: an update. Infect Chemother. 2013;45(1):32-43. doi:10.3947/ic.2013.45.1.32.
4. Cleland CR, Tukahebwa EM, Fenwick A, Blair L. Mass drug administration with praziquantel reduces the prevalence of Schistosoma mansoni and improves liver morbidity in untreated preschool children. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2014;108(9):575-81. doi:10.1093/trstmh/tru097.
5. Olveda RM, Acosta LP, Tallo V, et al. Efficacy and safety of praziquantel for the treatment of human schistosomiasis during pregnancy: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. November 2015. doi:10.1016/S1473-3099(15)00345-X.
6. Sousa-Figueiredo JC, Betson M, Atuhaire A, et al. Performance and safety of praziquantel for treatment of intestinal schistosomiasis in infants and preschool children. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(10):e1864.doi:10.1371/journal.pntd.00018 64.
7. Wang W, Dai J-R, Li H-J, Shen X-H, Liang Y-S. The sensitivity of Schistosoma japonicum to praziquantel: a field evaluation in areas with low endemicity of China. Am J Trop Med Hyg. 2012;86(5):834-6. doi:10.4269/ajtmh.2012.11-0701.
8. Wu W, Huang Y. Application of praziquantel in schistosomiasis japonica control strategies in China. Parasitol Res. 2013;112(3):909-915. doi:10.1007/s00436-013-3303-9.
9. Hong Q, Yang K, Huang Y, et al. Effectiveness of a comprehensive schistosomiasis japonica control program in Jiangsu province, China, from 2005 to 2008. Acta Trop. 2011;120 Suppl :S151-S157. doi:10.1016/j.actatropica.2010.11.006.
10. Li H, Dong G-D, Liu J-M, et al. Elimination of schistosomiasis japonica from formerly endemic areas in mountainous regions of southern China using a praziquantel regimen. Vet Parasitol. 2015;208(3-4):254-8.
11. Webster BL, Diaw OT, Seye MM, et al. Praziquantel treatment of school children from single and mixed infection foci of intestinal and urogenital schistosomiasis along the Senegal River Basin: monitoring treatment success and re-infection patterns. Acta Trop. 2013;128(2):292-302. doi:10.1016/j.actatropica.2012.09.010.
12. Van den Broeck F, Volckaert F, Polman K, Huyse T. Impact of treatment with PZQ on the evolution of the human parasite Schistosoma mansoni.
Available from:
https://lirias.kuleuven.be/handle/123456789/4002 21. Accessed on April 27, 2016.
13. Ezeamama AE, McGarvey ST, Hogan J, et al. Treatment for Schistosoma japonicum, reduction of intestinal parasite load, and cognitive test score improvements in school-aged children. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(5):e1634. doi:10.1371/journal.pntd.0001634.
14. WHO. Schistosomiasis fact sheet. Available from: http://www.who.int. Accessed on April 27, 2016.
15. Olliaro PL, Vaillant M, Diawara A, et al. Toward measuring schistosoma response to praziquantel treatment with appropriate descriptors of egg excretion. McCarthy JS, ed. PLoS Negl Trop Dis. 2015;9(6):e0003821.
doi:10.1371/journal.pntd.0003821.
16. Tukahebwa EM, Vennervald BJ, Nuwaha F, Kabatereine NB, Magnussen P. Comparative efficacy of one versus two doses of praziquantel on cure rate of Schistosoma mansoni infection and re-infection in Mayuge District, Uganda. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2013;107(6):397-404. doi:10.1093/trstmh/trt024.
17. Garba A, Lamine MS, Barkiré N, et al. Efficacy and safety of two closely spaced doses of praziquantel against Schistosoma haematobium and S. mansoni and re-infection patterns in school-aged children in Niger. Acta Trop. 2013;128(2):334-44.
doi:10.1016/j.actatropica.2012.08.008.
18. Navaratnam AMD, Sousa-Figueiredo JC, Stothard JR, Kabatereine NB, Fenwick A, Mutumba-Nakalembe MJ. Efficacy of praziquantel syrup versus crushed praziquantel tablets in the treatment of intestinal schistosomiasis in Ugandan preschool children, with observation on compliance and safety. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2012;106(7):400-7. doi:10.1016/j.trstmh.2012.03.013.
19. Mwangi IN, Sanchez MC, Mkoji GM, et al. Praziquantel sensitivity of Kenyan Schistosoma mansoni isolates and the generation of a laboratory strain with reduced susceptibility to the
drug. Int J Parasitol Drugs drug Resist. 2014;4(3):296-300.
doi:10.1016/j.ijpddr.2014.09.006.
20. Muhumuza S, Olsen A, Katahoire A, Nuwaha F. Reduced uptake of mass treatment for schistosomiasis control in absence of food: beyond a randomized trial. BMC Infect Dis. 2015;15(1):423. doi:10.1186/s12879-015-1158-7.
21. Wang W, Li H-J, Qu G-L, et al. Is there a reduced sensitivity of dihydroartemisinin against praziquantel-resistant Schistosoma japonicum? Parasitol Res. 2014;113(1):223-8. doi:10.1007/s00436-013-3647-1.
22. Pinto-Almeida A, Mendes T, de Oliveira RN, et al. Morphological characteristics of Schistosoma mansoni PZQ-resistant and -susceptible strains are different in presence of praziquantel. Front
Microbiol. 2016;7.
doi:10.3389/fmicb.2016.00594.
23. Pinto-Almeida A, Mendes T, Armada A, et al. The role of efflux pumps in Schistosoma mansoni praziquantel resistant phenotype. PLoS One. 2015;10(10):e0140147.
doi:10.1371/journal.pone.0140147.
24. Gunawan, Hayani Anastasia, Phetisya Pamela F.S R. Kontribusi hewan mamalia sapi, kerbau, kuda, babi dan anjing dalam penularan schistosomiasis di Kecamatan Lindu Kabupaten Sigi Propinsi Sulawesi Tengah Than 2013. Media Litbangkes. 2014;Vol. 24(4):209-14.
25. You H, McManus DP, Hu W, Smout MJ, Brindley PJ, Gobert GN. Transcriptional responses of in vivo praziquantel exposure in Schistosomes identifies a functional role for calcium signalling pathway member camKII. PLoS Pathog. 2013;9(3):e1003254. doi:10.1371/journal.ppat.1003254.
26. Zheng Y, Dong L, Hu C, et al. Development of chiral praziquantel analogues as potential drug candidates with activity to juvenile Schistosoma japonicum. Bioorg Med Chem Lett. 2014;24(17):4223-6.
