SKRIPSI
DESI EKARMILA S.R
MODIFIKASI SENYAWA SALISILAMIDA
DENGAN 2,4-DIKLOROBENZOIL KLORIDA
DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIKNYA PADA
MENCIT (Mus musculus)
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2013
ii
Lembar Pengesahan
MODIFIKASI SENYAWA SALISILAMIDA
DENGAN 2,4-DIKLOROBENZOIL KLORIDA DAN
UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus
musculus)
SKRIPSI
Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang 2013 Oleh: DESI EKARMILA S.R 09040024 Disetujui oleh: Pembimbing I Pembimbing II
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt, MS. Drs.H.Achmad Inoni, Apt NIP. 195710061985031003 NIP. 0020124205
iii
Lembar Pengujian
MODIFIKASI SENYAWA SALISILAMIDA
DENGAN 2,4-DIKLOROBENZOIL KLORIDA DAN
UJI AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus
musculus)
SKRIPSI
Telah Diuji dan Dipertahankan di Depan Tim Penguji pada Tanggal 5 Juli 2013
Oleh :
DESI EKARMILA S.R NIM: 09040024
Disetujui Oleh:
Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt Arina Swastika Maulita, S.Farm., Apt
Penguji I
Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt, MS. NIP. 19571006 198503 1 003
Penguji II
Drs. H. Achmad Inoni, Apt NIP. 0020124205
Penguji III
Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt
Penguji IV
iv
KATA PENGANTAR
Bismillahirrohmanirrohim
Assalamu’alaikum warohmatullahi wabarokatuh
Puji syukur tercurahkan kepada ALLAh SWT, tuhan semesta alam karena berkat rahmad dan ridhonya, penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul
MODIFIKASI SENYAWA SALISILAMIDA DENGAN 2,4-DIKLOROBENZOIL KLORIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIKNYA PADA MENCIT (Mus musculus).
Skripsi ini diajukan untuk memenuhi syarat untuk mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Dalam penyusunan skripsi ini penulis tidak terlepas dari peranan pembimbing dan bantuan dari seluruh pihak. Oleh karena itu, dengan segala kerendahan hati, penulis ingin mengucapkan banyak terima kasih kepada :
1. ALLAH SWT, tuhan semesta alam yang memberikan rahmat, nikmat dan hidayahnya kepada umatnya, Rosulullah SAW, yang sudah menuntun kita menuju jalan yang lurus.
2. Terima kasih kepada Universitas Muhammadiyah Malang dan Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan sarana dan prasarana pendidikan yang memadai hingga penulis dapat menyelesaikan studi dan skripsi ini.
3. Ibu Tri Lestari H.M.Kep.Sp.Mat., selaku Dekan Fakultas ilmu kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan kesempatan penulis belajar di Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
4. Ibu Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt., selaku Ketua Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberi motivasi dan kesempatan penulis belajar di Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang.
5. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS., selaku Dosen Pembimbing I, disela kesibukan bapak masih bisa meluangkan waktu untuk
v
membimbing dan memberi pengarahan dan dorongan moril sampai terselesaikannya skripsi ini.
6. Bapak Drs. H. Achmad, Apt., selaku Dosen Pembimbing II yang dengan tulus dan ikhlas penuh kesabaran, membimbing, mengarahkan dan memberikan kemudahan sarana dan prasarana sehingga skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.
7. Ibu Dra. Uswatun Chasanah, M.Kes., Apt., selaku Dosen Penguji I yang telah banyak memberikan saran dan masukan demi kesempurnaan skripsi ini.
8. Ibu Arina Swastika Maulita, S.Farm., Apt., selaku Dosen Penguji II yang telah banyak memberikan saran dan motivasi demi kesempurnaan skripsi ini dan selaku Dosen Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah susah payah membantu jalanya ujian skripsi sehingga kami dapat melaksanakan ujian skripsi dengan baik.
9. Ibu Ika Ratna Hidayati, S.Farm., Apt., selaku Dosen wali. Terima kasih banyak atas arahan ibu selama ini.
10. Ibu Sovia Aprina Basuki, S. Farm, M.Si, Apt. Selaku kepala laboratorium kimia terpadu II dan sintetis, yang telah memberikan kesempatan untuk menggunakan fasilitas laboratorium dalam menyelesaikan skripsi serta memberikan bimbingan dan pengarahan dalam menyelesaikan skripsi ini. 11. Untuk semua Dosen Farmasi Universitas Muhamadiyah Malang yang
sudah memberikan waktunya untuk mengajarkan ilmu-ilmu yang sangat berguna.
12. Laboran Mbk Susi, mbk Nila, Mas Ferdy, Mas Bowo yang sudah mau membantu dalam proses praktikum di Laboratorium.
13. Mbak Yuli, Pak Agus, selaku tata usaha Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.
14. Orang Tuaku tercinta, Bapak Ajudin, dan Ibu Harmah, yang tiada hentinya memotivasi dalam segala hal, dengan sabar mendo’akan untuk kebaikan dan kesuksesan anak-anaknya. Khususnya untuk ibundaku tercinta terima kasih banyak atas didikan dan kerja keras-Mu semasa hidup, untuk membuat anak-anaknya bahagia serta mendapatkan ilmu yang bemanfaat.
vi
15. Adek-adekku Dori Kurniawan dan Doni Jundriawan terima kasih buat motivasi dan do’anya. Sehingga saya dapat menyelesaikan skripsi tepat waktu.
16. Sahabat seperjuanganku Gaya Try, Swari Parantika, Retno Ekwin, Rizal F, Nurjianti I, Eka Putri, Firdha Anita, Nur Rachmawati L, M. Mirza, Resky, Artaba M, M. Khaerani atas kebersamaan, bantuan, motivasi, semangat serta kerja samanya sehingga sekripsi ini dapat terwujud.
17. Sahabat-sahabatku Uyan Wuryani, Ogik Winarti, Nur Radiah, Nurvita Sari M, Nuraini Ramli Adzam, Nurwahdaniati, Yolanda Ervita, dan Aidha Yun S dengan keceriaan dan semangat kalian selama ini sebagai sahabat yang membantu dan mendukung saat susah maupun senang.
18. Teman serumahku Neneng Fitriani, Sarfiani (Mega), Evi afrita, dan Erry Anak Awang terimakasi atas keceriaan dan semangat kalian selama ini sebagai sebagai sahabat sekaligus saudara yang membantu dan mendukung disaat susah maupun senang.
19. Teman-teman angkatan 2009 terima kasih atas kebersamaan dan kerjasamanya selama ini.
20. Saudaraku KKN 75 tahun 2012 terima kasih atas pengalaman, keceriaan dan semangat kalian sebagai saudara baruku.
21. Sahabat terdekatku Hermawan Susanto terima kasih atas semangat, do’a dan kebersamaannya disaat susah maupun senang.
22. Terima kasih buat si trouble maker Hendra Satria Pramdana yang selalu mendukung dengan caranya yang berbeda.
23. Untuk semua pihak yang belum disebutkan namanya, penulis mohon maaf dan terima kasih yang sebesar-besarnya. Semua keberhasilan ini tak luput dari bantuan, doa yang telah kalian semua berikan.
vii
Jasa dari semua pihak yang telah membantu dalam penelitian ini, penulis tidak mampu membalas dengan apapun. Semoga amal baik semua pihak mendapat imbalan dari Allah SWT. Penulis menyadari bahwa skripsi ini jauh dari kesempurnaan, oleh karena itu penulis mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca demi kebaikan skripsi ini. Semoga penulisan ini dapat berguna bagi penelitian berikutnya, amiin.
Wassalamu’alaikum warohmatullohi wabarokatuh
Malang, 5 Juli 2013 Penyusun
viii
RINGKASAN
MODIFIKASI SENYAWA SALISILAMIDA
DENGAN 2,4-DIKLOROBENZOIL KLORIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIKNYA PADA MENCIT (Mus musculus)
Dalam usaha meningkatkan aktivitas analgesik senyawa salisilamida telah dilakukan modifikasi struktur salisilamida dengan 2,4-diklorobenzoil klorida yang menghasilkan senyaw baru yaitu N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida. Senyawa tersebut diharapkan memiliki aktivitas analgesik yang lebih tinggi dibandingkan dengan salisilamida karena senyawa tersebut memiliki sifat lipofilik yang lebih besar dibandingkan salisilamida. Untuk mengetahui apakah senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida memiliki aktivitas analgesik maka perlu dilakukan uji aktivitas dengan menggunakan Writhing test. Sebagai penginduksi nyeri digunakan asam asetat glasial dan sebagai pembanding digunakan salisilamida.
Modifikasi struktur antara salisilamida dengan 2,4-diklorobenzoil klorida dilakukan dengan reaksi asilasi menggunakan metode Schotten-Baumann yang dimodifikasi pelarutnya. Senyawa hasil modifikasi kemudian diuji secara kualitatif dengan menggunakan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan penentuan titik lebur. Untuk identifikasi struktur dilakukan dengan spektrofotometer UV, IR dan spektrometer 1H-NMR.
Senyawa hasil modifikasi berupa serbuk padat berwarna putih kekuningan dan tidak berbau. Dari data Kromatografi Lapis Tipis dan penentuan titik lebur menunjukkan bahwa senyawa hasil cukup murni. Berdasarkan UV, IR dan 1 H-NMR dapat diketahui bahwa senyawa tersebut adalah
N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida.
Untuk mengetahui aktivitas analgesik dilakukan dengan menggunakan metode Writhing test pada mencit. Senyawa uji dan senyawa pembanding dengan dosis 25, 50 dan 100 mg/Kg BB diberikan secara intraperitonael 20 menit sebelum induksi asam asetat 0,6%. Frekuensi geliat mencit sebagai respon nyeri diamati selama 30 menit setelah 5 menit pemberian asam asetat 0,6%. Aktifitas analgesik dihitung dari presentase hambatan nyeri berdasarkan frekuensi geliat.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa senyawa
N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida pada dosis 25 mg/Kg BB memiliki presentase hambatan nyeri 31,61%, dosis 50 mg/Kg BB memiliki presentese hambatan nyeri 49.19%, dan dosis 100 mg/Kg BB memiliki hambatan nyeri 71,95% dengan ED50
19,27 mg/Kg BB. Sedangkan salisilamida sebagai senyawa pembanding pada dosis 25 mg/Kg BB memiliki presentase hambatan nyeri 13,86%, dosis 50 mg/Kg BB memiliki presentese hambatan nyeri 32,26%, dan dosis 100 mg/Kg BB memiliki hambatan nyeri 50,76% dengan ED50 97,23 mg/Kg BB. Hal ini
menunjukkan bahwa senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dibandingkan dengan salisilamida.
ix
ABSTRAK
MODIFIKASI SENYAWA SALISILAMIDA
DENGAN 2,4-DIKLOROBENZOIL KLORIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGESIKNYA PADA MENCIT (Mus musculus)
Dalam rangka pengembangan obat analgesik, telah dilakukan usaha meningkatkan aktivitas analgesik salisilamida telah dilakukan modifikasi struktur salisilamida dengan 2,4-diklorobenzoil klorida yang menghasilkan senyawa baru yaitu N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida. Modifikasi struktur dilakukan dengan menggunakan metode Shotten-Baumann Uji aktivitas analgesik senyawa dilakukan dengan menggunakan metode Writhing test pada mencit dan dinyatakan dengan ED50. Senyawa hasil modifikasi kemudian diuji secara kualitatif dengan
menggunakan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan penentuan titik lebur. Untuk identifikasi struktur dilakukan dengan spektrofotometer UV, IR dan spektrometer
1
H-NMR. Untuk mengetahui aktivitas analgesik senyawa diberikan secara intraperitonael dengan dosis 25, 50 dan 100 mg/Kg BB dan sebagai control diberikan larutan CMC-Na 0,5%.
Senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida memiliki ED50 sebesar 19,27 mg/Kg BB sedangkan senyawa salisilamida memiliki ED50 sebesar 97,23 mg/Kg BB. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida memiliki aktivitas analgesic yang lebih besar dibandingkan dengan salisilamida.
Keyword : N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida, modifikasi struktur, Writhing test,
x
ABSTRACT
Modification of Salicylamide with 2,4-diklorobenzoyl chloride and it’s Analgesic Activity test in Mice (Mus musculus)
To develop the new drug of NSAID group, an effort to increase analgesic activity of salicylamide had been by structure modification of of salicylamide with 2,4-diklorobenzoyl chloride to produce a new compound N-(2,4-diklorobenzoyl)salicylamide. The structure modification applied in this research was modified Shotten-Baumann’s menthod. The analgesic activity of the compound were tested on mice using Writhing test and were represented as ED50.
The purity was analyzed by Thin Layer Chromatography and dy melting point test. The structure of the new coumpound was identified by UV Spectrophoyometry, infrared Spectrophoyometry and 1H-NMR spectrometry. The analgesic activity test of the compound was administred intraperiyoneal with dose 25, 50 and 100 mg per body weight and CMC-Na 0,5% gived as a control.
The N-(2,4-dichlorobenzoyl)salisilamide showed ED50 about 19,27 mg per
body weight where as salisilamide showed ED50 about 97,23 mg per body
weight. The result that N-(2,4-dichlorobenzoyl)salisilamide had higher analgesic activity than salicylamide.
Keyword : N-(2,4-dichlorobenzoyl)salisilamide, modification structure, writhing
xi
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
LEMBAR PENGUJIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
RINGKASAN ... viii
ABSTRACT ... ix
DAFTAR ISI ... xi
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1. Latar Belakang ... 1 1.2. Rumusan Masalah ... 5 1.3. Tujuan Penelitian... 5 1.4. Hipotesis ... 6 1.5. Manfaat Penelitian... 6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 7
2. 1. Tinjauan Tentang Nyeri ... 7
2.1.1. Klasifikasi Nyeri ... 8
2.1.2. Reseptor dan Jenis Rangsang Nyeri ... 8
2.1.3. Mediator Nyeri ... 9
2.1.4. Mekanisme Nyeri ... 10
2.1.5. Pengobatan Nyeri ... 12
2.2. Tinjauan Tentang Analgesik ... 13
2.2.1Analgesik Narkotik ... 13
2.2.2.Analgesik Non Narkotik ... 14
2.3. Tinjauan Tentang Mekanisme Kerja Obat NSAID ... 16
2.4. Tinjauan Tentang Senyawa Turunan Asam Salisilat ... 18
2.5. Tinjauan Tentang Salisilamida ... 18
xii
2.7. Tinjauan Tentang Reaksi Asilasi... 20
2.8. Tinjauan Tentang Preparasi Senyawa Turunan Salisilamida ... 21
2.9. Tinjauan Tentang Kemurnian dan Identifikasi Senyawa ... 23
2.9.1.Titik Lebur ... 23
2.9.2.Kromatografi Lapis Tipis ... 23
2.9.3.Identifikasi Senyawa dengan Spektrofotometer UV-Vis .... 24
2.9.4.Identifikasi Senyawa dengan Spektrofotometer IR ... 24
2.9.5.Identifikasi Senyawa dengan Spektrometer 1H-NMR ... 25
2.10 Tinjauan Tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgesik ... 25
2.10.1.Stimulasi Panas ... 26
2.10.2.Stimulasi Listrik ... 26
2.10.3.Stimilasi Tekanan ... 26
2.10.4.Stimulasi Kimiawi ... 27
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 28
3. 1. KerangkaKonseptual Penelitian ... 28
3. 2. Skema Kerangka Konseptual ... 30
BAB IV METODE PENELITIAN ... 31
4. 1. Bahan Penelitian ... 31
4.1.1.Bahan Untuk Modifikasi Struktur dan Analisis ... 31
4.1.2.Bahan Untuk Uji Aktivitas ... 31
4.1.3.Hewan Coba ... 31
4. 2. Alat Penelitian ... 32
4.2.1.Alat-alat Untuk Sintesis dan Analisis... 32
4.2.2.Alat-alat Untuk Uji Aktivitas ... 32
4. 3. Metode Penelitian ... 33
4.3.1.Prosedur Preparasi Senyawa N-(2,4-diklorobenzoil) Salisilamida ... 33
4.3.2.Analisis Senyawa Hasil Modifikasi ... 34
4.3.3.Identifikasi Struktur Senyawa N-(2,4-diklorobenzoil) Salisilamida ... 35
4.3.4.Uji Aktivitas Analgesik ... 35
xiii
BAB V HASIL PENELITIAN ... 41
5.1 Senyawa Hasil Modifikasi Struktur ... 41
5.2 Analisis Senyawa Hasil Modifikasi struktur ... 41
5.2.1 Pemeriksaan Organoleptis ... 41
5.2.2 Pemeriksaan Jarak Lebur ... 41
5.2.3 Identifikasi dengan KLT ... 42
5.2.4 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Modifikasi ... 43
5.3 Uji Aktifitas Analgesik... 52
5.3.1 Penentuan Frekuensi Geliat dan Perhitungan % Hambatan Nyeri ... 53
5.3.2 Analisis Data Hasil Uji Aktivitas ... 55
5.3.3 Penentuan ED50 ... 56
BAB VI PEMBAHASAN ... 59
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ... 66
7.1 Kesimpulan... 66
7.2 Saran ... 66
DAFTAR PUSTAKA ... 67
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
V.1 Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Modifikasi Struktur ... 41
V.2 Pemeriksaan Jarak Lebur Senyawa Salisilamida dan Senyawa Hasil Modifikasi Struktur ... 41
V.3 Harga Rf Senyawa Hasil Modifikasi Struktur dan Salisilamida ... 42
V.4 Karakteristik Spektra IR Salisilamida ... 46
V.5 Karakteristik Spektra IR Senyawa Hasil Modifikasi Struktur ... 48
V.6 Karakteristik Spektra 1H-NMR Salisilamida ... 50
V.7 Karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Modifikasi Struktur ... 52
V.8 Frekuensi Geliat dan % Hambatan Nyeri Pada Kelompok Uji N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida, Kelompok Pembanding Salisilamida dan Kelompok Kontrol Larutan CMC-Na 0,5% Pada Dosis 25 mg/Kg BB ... 53
V.9 Frekuensi Geliat dan % Hambatan Nyeri Pada Kelompok Uji N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida, Kelompok Pembanding Salisilamida dan Kelompok Kontrol Larutan CMC-Na 0,5% Pada Dosis 50 mg/Kg BB ... 54
V.10 Frekuensi Geliat dan % Hambatan Nyeri Pada Kelompok Uji N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida, Kelompok Pembanding Salisilamida dan Kelompok Kontrol Larutan CMC-Na 0,5% Pada Dosis 100 mg/Kg BB ... 54
V.11 Rata-Rata Presentase Hambatan Nyeri Kelompok Senyawa Uji N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida, Kelompok Pembanding Salisilamida ... 56
V.12 Nilai ED50 Senyawa Pembanding Salisilamida dan Senyawa Uji N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida ... 58
xv
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1 Skema Mekanisme Terjadinya Nyeri ... 11
2.2 Skema Mekanisme Kerja Obat NSAID ... 18
2.3 Struktur Kimia Salisilamida ... 19
2.4 Struktur Kimia 2,4-diklorobenzoil klorida ... 20
2.5 Mekanisme Reaksi Kimia Secara Umum ... 20
2.6 Mekanisme Reaksi Pembuatan Senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida ... 22
3.1 Skema Kerangka Konseptual ... 30
4.1 Modifikasi Senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida ... 34
4.2 Bagan Uji Aktivitas ... 40
5.1 Spektra UV Senyawa Salisilamida dalam Pelarut Metanol ... 43
5.2 Spektra UV Senyawa Hasil Modifikasi Struktur dalam Pelarut Metanol ... 44
5.3 Spektra IR Senyawa Salisilamida dengan Pellet KBr ... 45
5.4 Spektra IR Senyawa Hasil Modifikasi Struktur dengan Pellet KBr ... 47
5.5 Spektra 1H-NMR Senyawa Salisilamida dalam Pelarut DMSO-D6 ... 49
5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Modifikasi Struktur dalam Pelarut DMSO-D6 ... 51
5.7 Kurva Hubungan Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Salisilamida... 56
5.8 Kurva Hubungan Log Dosis dengan % Hambatan Nyeri Senyawa Hasil Modifikasi Struktur ... 57
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1. Daftar Riwayat Hidup ... 70
2. Surat Pernyataan... 71
3. Perhitungan Presentase Hasil Modifikasi Struktur Senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida ... 72
4. Hasil Perhitungan ANOVA dan LSD Antar Kelompok Kontrol CMC Na 0,5% dengan Antar Kelompok Dosis Senyawa Pembanding serta Antar Kelompok Dosis Senyawa Uji N-(2,4diklorobenzoil)salisilamida ... 73
5. Perhitungan ED50 Aktivitas Analgesik Senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)salisilamida ... 78
6. Nilai Tabel R ... 79
7. Nilai Tabel F ... 80
xvii
DAFTAR PUSTAKA
Anonim., 1995. Farmakope Indonesia. Edisi ke-4, Jakarta : Departemen Kesehatan Indonesia, hal. 753.
Anonim., 2008. Daftar Obat Esensial Nasional. Jakarta : Kepmenkes RI Anonim., 2012. (www.sigmaaldrich.com).
Asetya, D.M., 2010. Sintesis Asam 2-(2’-klorobenzoiloksi)Benzoat dan Uji
Aktivitas Analgesiknya Pada Mencit. SKRIPSI. Surabaya.
Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee,G.C., Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M., 2008.(Eds.). Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach. 7th Edition. United States of America : McGraw-Hill Companies, p.569.
Domer, F.R., 1971. Animal Experimental in Pharmacological Analysis, Springfield: Charles Thomas Publisher, pp. 275-316.
Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Diterjemahkan oleh A.H. Pudjaatmaka. Jilid I, Edisi ke-3. Erlangga, Jakarta, hal. 174, 311-363. Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Diterjemahkan oleh
A.H. Pudjaatmaka. Jilid II, Edisi ke-3. Erlangga, Jakarta, hal. 436-464. Foye, W.O., Lamke, T.L, William, D.A., 1995. Principles of Medicinal
Chemistry. 4th Edition, Philadelphia : Lippincott William & Wilkins, pp.
545-548.
Ganiswarna, S.G, 1995. Farmakologi dan Terapi. Edisi keempat, Jakarta: bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal. 207-222. Gandjar, Rohman., 2012. Kimia Farmasi Analisis. Pustaka Pelajar. Yogyakarta. Gunawan, S.G., 2007. Analgesik Opioid dan Antagonis. Dalam : Dewoto, H.R
(Eds). Farmakologi dan Terapi. Edisi kelima, Jakarta: bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal. 210-229.
Gupta at all., 2003. Studies on Antiinfammatory, Analgesic and Antipyretic
Properties of Methanol Extract Caesalpinia bonducella Leaves in Experimental Animal Models. Pharmacology and Therapeutics. Calcutta,
India: Razi institude for Drugs Research.
Guyton, AC., Hall, JE. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran edisi 11. Jakarta: EGC.
Ikawati, Z., 2011. Farmakoterapi Penyakit Sistem Syaraf Pusat. Yogyakarta : Bursa Ilmu.
xviii
Katzung, B.G., 2002. Farmakologi Dasar dan Klinik, Edisi 8, Buku 2, Jakarta: Penerbit Salemba Medika, hal. 449-460.
Mutschler, E., 1991. Dinamika Obat. Edisi kelima, Bandung : Institusi Teknologi Bandung.
Neal, M.J., 1995. Medical Pharmacology at Glance 5th Edition. London: Blackwell Scientific Publication.
Nurkholifah, 2010. Modifikasi Struktur Piroksikam Menjadi O-4-klorobenzoil
Piroksikam dan Uji Aktivitas Analgesik Pada Mencit. SKRIPSI.
Surabaya.
Pudjono dkk., 2002. Sintesis Ddibenzoil Resorsinol Dari Benzoil klorida dan
Resorsinol Melalui Modifikasi Metode Schotten-Baumann. SIGMA, Vol.5,
No.1
Purwanto., Susilowati, R. 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika. Dalam: Siswandono., Soekardjo, B (Eds.). Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press.
Siswandono dan Soekardjo, B., 2000. Metode Modifikasi Struktur Molekul Obat. Dalam : Siswandono dan B. Soekardjo (Eds). Kimia Medisinal 1. Surabaya: Airlangga University Press.
Silverstein, R.M., Kiemle, D.J., and Webster, F.X., 1981. Spectrofotometric
Identification of Organic Compound. Seventh Edition, New York : John
Willey and sons.
Silverstein, R.M., Kiemle, D.J., and Webster, F.X., 2005. Spectrofotometric
Identification of Organic Compound. Seventh Edition, New York : John
Willey and sons.
Smith, M.B., 2002. Organic Synthesis. 2nd ed, New York : McGraw-Hill Companies, pp. 93-100.
Srisafitriyani, 2008. Modifikasi Struktur Senyawa Salisilamida dan Uji Aktifitas Analgesiknya Pada Mencit. SKRIPSI. Surabaya
Tjay, T.H., dan Rahardja, K., 2002. Obat-Obat Penting. Edisi kelima. Jakarta : PT. Elex Media Komputindo, hal. 295-310.
Tjay, T.H., dan Rahardja, K., 2007. Obat-Obat Penting. Edisi keenam. Jakarta : PT. Elex Media Komputindo, hal. 310-320.
Turner, R.A., 1965. Screening Method in Pharmacology. Vok.1. New York : Academic Press, p. 100-117.
xix
Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative
Organic Analysis. 4th Ed., London: English Book Society and Longman
Green & Co Ltd.
Watson, D.G., 2009. Analisis Farmasi. Edisi kedua, Jakarta : Kedokteran Jakarta. Willmana, P.F., dan Gan, S., 2007. Analgesik-Antipiretik Analgesik
Anti-Inflamasi Nonsteroid dan Obat Gangguan Sendi Lainnya. Farmakologi
dan Terapi. Edisi kelima, Jakarta: bagian Farmakologi Fakultas
