STABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI Laju Reaksi : dinyatakan

STABILITAS KIMIA

:

MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET

DALAM BATASAN SPESIFIKASI

• Laju Reaksi : dinyatakan dalam term

pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik –1

• Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya

menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer • Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi • Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan

faktor lain thd laju reaksi

• Penguraian dan penstabilan obat • Analisis kestabilan dipercepat

ZERO-ORDER REACTION:

loss in color of a product, suspension

• - dA/dt = k₀ re orde 0 ; - dA/dt = k[A] reaksi orde 1 • Integrated between initial absorbance A₀ at t₀ and A_t,

the absorbance after t hours : _Ao ∫At _{dA = - k} 0 0∫t dt • A_t – A₀ = - k₀t • A_t = A₀ – k₀t A • t_1/2 = ½ A₀/k₀ • 50 = 100-k_ot_1/2 • k_ot_1/2=50 • t_1/2 = 50/k₀ t

FIRST-ORDER REACTION

• 2 H₂O₂ = 2 H₂O + O₂

• - dC/dt = kC; dC/C = - k dt

• Integrating between C₀ at t₀ and C at time t, giving : • _Co

∫

C dC/C = - k 0

∫

t dt • ln C - ln C₀ = - k(t-0) ln C = lnC₀ – kt log C = log C₀ – kt/2.303 • k = 2.303/t log C₀/C • C = C₀e-kt • C = C₀ 10-kt/2.303

• k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t

90 = 0,105/k

C₀ ½ C₀ C_t t_1/2 -dC/dt Time C o n c e n t r a t i o n

Log C

t

SECOND-ORDER REACTION

• A + B produk a b

• -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] • dx/dt = k(a-x)(b-x)

• Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2

• _o

∫

x dx/(a-x)2 = k

0

∫

t dt

• (1/a-x)-(1/a-0) = kt;1/a-x – 1/a = kt;

(a-a+x)/a(a-x) = kt; x/a(a-x) = kt;k= x/a(a-x) / t

• k = 1/at (x/a-x);1/mol/l.detk .

• k = l mol-1 det-1

x/a(a-x)

t

k Jika [A] = [B]

Jika [A] tidak sama dengan [B]

• Integrasi persamaan laju menghasilkan :

2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t

•

k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

log b(a-x)/a(b-x)

t

CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI

• Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut

• Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut

- Grafik orde nol : c vs t

- Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t

Lanjutan

• Dengan cara waktu paruh

• Secara umum

: t

_1/2

= 1/C

n-1

• Dilakukan 2 percobaan dengan

konsentrasi yang berbeda, maka

(

t

_1/2

)

₁

/(t

_1/2

)

₂

= [C

₂

/C

₁

]

(n-1)

log

(

t

_1/2

)

₁

/(t

_1/2

)

₂

= (n-1) log C

₂

/C

₁

n = log

(

t

_1/2

)

₁

/(t

_1/2

)

₂

/ log C

₂

/C

₁

+

1

KONDISI PENYIMPANAN

• Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius • Pengaruh kelembaban

• Pengaruh cahaya • Teori Tabrakan

• Teori Keadaan Transisi • Pengaruh pelarut

• Pengaruh kekuatan ion

• Pengaruh Tetapan Dielektrik

• Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum

PENGARUH SUHU

:

PERSAMAAN ARRHENIUS

• k = A. e-ΔE/RT

• log k = log A – ΔE/2,303 . 1/RT

• k = tetapan laju reaksi • ΔE = energi aktifasi • R = tetapan gas

• T = temperatur

• Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC

• Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k,

diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep

• Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

logk

1/T

PENGARUH KELEMBABAN

:

HIDROLISIS OBAT DAN USAHA

PENCEGAHANNYA

Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi,

isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll

• _{Hidrolisis: sediaan larutan dalam air} • Ester:etilasetat; Amida: prokainamida

hidrolisis molekuler

• Air+ion garam asam/basa lemah

hidrolisis ionik

• Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel

pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

LANJUTAN

• Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH-

katalisis asam basa spesifik:

furosemid, prokain

• Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa:

katalisis asam basa umum

• Usaha penstabilan:1)menekan harga

tetapan laju penguraian

dan

2)

konsentrasi obat yang akan terurai

PERLINDUNGAN TERHADAP

HIDROLISIS

• Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar

pada harga dimana

tetapan laju

reaksinya terkecil

• Metode kompleksasi shg

laju reaksi

turun

• Menekan kelarutan obat shg

konsentrasi obat yang terpapar pada

hidrolisis turun

: suspensi/dispersi obat

yang tidak larut

• Menghilangkan air:dry syrup

PENGARUH CAHAYA:

OKSIDASI OBAT DAN USAHA

PENSTABILANNYA

• Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari

molekul/lepasnya

hidrogen(dehidrogenasi)

• Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh

• Radikal bebas reaksi berantai

• Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan

• Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung

pada konsentrasi molekul pengoksidasi

tetapi tdk bergantung pada konsentrasi

oksigen

PERLINDUNGAN TERHADAP

OKSIDASI

• Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi

2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert

3)penambahan antioksidan

• Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C,

epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas

inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut

bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari

cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah

PENGARUH KEKUATAN ION

Reaksi antar ion :

AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB)  produk

 

Persamaan Debye-Huckel : log γ_i = - 0,51 z_i2 ˙√µ

 

Ket : A dan B = reaktan Z = muatan

γ_i = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25°C )

µ          µ     = kekuatan ion  

maka dapat ditulis : log γ_A + γ_B - γ_AB* = - 0,51 z_A2 √µ - 0,51 z B2 √µ + 0,51 (zA + zB)2 √µ   = - 0,51 √µ {z_A2 + zB2 – (zA2 + 2zAzB + zB2)}  = 0,51 . 2 z_Az_B √µ   = 1,02 z_Az_B√µ   substitusi ke persamaan :

log k = log k₀ + log γ_A + γ_B - γ_AB*

maka ; log k = log k₀ + 1,02 z_Az_B√µ  

pengecualian :

1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka z_Az_B = 0

log k = log k₀

1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan µ tertentu), maka

log k = log k₀ + bµ

ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan            

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

• Efek konstanta dielektrik terhadap

konstanta laju reaksi ionic yang

diektrapolasikan sampai pengenceran

tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan

ionnya adalah nol, sering menjadi

informasi yang diperlukan dalam

pengembangan obat baru. Salah satu

persamaan yang menentukan efek ini

adalah :

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

• Ln k = ln kє _{= ~} - NZ _AZ _B e 2 1

RTr‡ є • Dimana :

• kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas • N = bilangan avogadro

• Z_AZ_B = muatan kedua ion • e = satuan muatan listrik

LANJUTAN

• Untuk reaksi antarion dengan muatan

berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik

dari pelarut mengakibatkan penurunan

konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk

ion-ion dengan muatan yang sama terjadi

sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik

mengakibatkan kenaikan laju reaksi

PENGARUH KATALISIS

TERHADAP TETAPAN LAJU

• Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis

• _{Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air}

• Suhu kamar  lama (bisa beberapa bulan) • Namun jika hidrolisis dilakukan dalam

suasana asam (penaikkan konsentrasi ion

hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat • - Katalis : suatu zat yang dapat

mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi

PENGURAIAN OBAT PADA

SUHU YANG DINAIKKAN

40O 50O 60O 70O KONSENTRASI WAKTU

KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

LOG K 1/T X 106 2900 3100 3300 70o_C 60o_C 50o_C 40o_C 30o_C 25o_C 20o_C 3500

KONDISI IKLIM DUNIA

Zona Iklim Tempat Suhu rata2

tahunan Kelembab an udara Kondisi Penyimpana n I. Temperate climate/Sedang Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia < atau = 15o_C Tanpa batas 21oC/45%RH II.Mediteranean dan subtropik Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat 15-22o_{C Tanpa} batas 25o_C/60%RH III.Panas dan kering Sahara,Arab Saudi, Australia >22oC <60% 30oC/35%RH IV.Panas dan lembab Afrika Tengah, Indonesia, Filipina >22o_{C < atau =} 60% 30o_C/70%RH

SOAL 1

• Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml

• KELARUTAN ASPIRIN PD 25Oc 0.33 g/100 ML.

pH 6

• Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 –6 detik-1

• Hitung k orde 0, t₉₀ RO 0, t₉₀ RO 1 • ko = k [aspirin dlm lar]= 4,5 x 10 –6 x 0,33g/100 ml = 1.485 x 10 –6 g/100 ml.detik-1 • [A] = [Ao] – k_ot • 0.9[Ao] = [Ao] – k_ot₉₀ • k_ot₉₀ = 0,1[Ao]

SOAL 2

K1 orde 1= 2x10

-7

det

-1

, ampisilin pada 35

o

C

dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1g/100 ml.

Dibuat suspensi mengandung 125 mg

ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml.

a) ko=k[ampisilin]

b) Berapa t

₉₀

(shelf life)suspensi pada 35

o

C

Soal 3

• Penguraian katalitis orde 1 dari H

₂

O

₂

dpt

diikuti dengan mengukur volume oksigen

yang dibebaskan. Volume H

₂

O

₂

yang

masih ada setelah 65 menit adalah 9,60

ml . Volume awal 57,90 ml. a) Hitung k b)

Berapa H

₂

O

₂

yang tinggal setelah 25 menit

• k = 2,303/t. log a / a-x = 0,027 ment

-1

• H

₂

O

₂

yang tinggal setelah 25 menit:29,02

Soal 4

• Larutan obat mengandung 500 unit ketika

dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis

kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300

unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada

orde 1, berapa lama obat akan terurai

sampai konsentrasi tinggal setengah dari

konsentrasi awal ?

• k = 2,303/t log a / a-x = 0,012 /hari

• t1/2 = 57,7/hari

Soal 5

• Penyabunan etil asetat pada 25oC

• Etilasetat + NaOH → Naasetat + alkohol

• Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH

sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi

• k = 1/at . [x/a-x] = 0,299 l/mol .menit-1

Soal 6

• A→B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A

Waktu (jam) Konsentrasi pd

50oC Konsentr. Pd 60oC Konsent. Pd 70oC 0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M 10 0,49 -0,3098 0,48 0,45 30 0,47 -0,3279 0,46 0,43 60 0,43 -0,3665 0,42 0,38 90 0,40 -0,3979 0,37 0,30 120 0,35 --0,4559 0,32 0,25