PENGARUH PEMBERIAN HEPARIN INTRAVENA SEBAGAI
PROFILAKSIS DVT TERHADAP KADAR D-DIMER PLASMA
THE EFFECT OF INTRAVENOUS HEPARIN FOR PROPHYLAKSIS DVT ON D-DIMER PLASMA CONCENTRATION
LAPORAN HASIL
KARYA TULIS ILMIAH
Diajukan sebagai syarat untuk mengikuti ujian hasil Karya Tulis Ilmiah mahasiswa Program Strata-1 kedokteran umum
ERLANDO RIZKY ANUGRAH G2A008073
PROGRAM PENDIDIKAN SARJANA KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
Lembar Pengesahan Laporan Hasil KTI
PENGARUH PEMBERIAN HEPARIN INTRAVENA SEBAGAI
PROFILAKSIS DVT TERHADAP KADAR D-DIMER PLASMA
THE EFFECT OF INTRAVENOUS HEPARIN FOR PROPHYLAKSIS DVT ON D-DIMER PLASMA CONCENTRATION
Disusun oleh:
ERLANDO RIZKY ANUGRAH G2A008073
Telah disetujui:
Semarang, Juli 2012
Penguji Dosen Pembimbing
dr.Heru Dwi Jatmiko,Sp.An,KAKV,KAP Dr. dr.Moh.Sofyan Harahap,Sp.An,KNA NIP 1962 0718 198 911 1002 NIP 1964 0906 199 509 1001
Ketua Penguji
PERNYATAAN KEASLIAN PENELITIAN
Yang bertanda tangan ini,
Nama : Erlando Rizky Anugrah
NIM : G2A008073
Alamat : Jalan Mugas Barat 9 no 22
Mahasiswa : Program Pendidikan Sarjana Kedokteran Fakultas kedokteran UNDIP
Semarang.
Dengan ini menyatakan bahwa,
a) Karya tulis ilmiah saya ini adalah asli dan belum pernah dipublikasi atau
diajukan untuk mendapatkan gelar akademik di Universitas Diponegoro maupun
di perguruan tinggi lain.
b) Karya tulis ini adalah murni gagasan, rumusan dan penelitian saya sendiri, tanpa
bantuan orang lain, kecuali pembimbing dan pihak lain sepengetahuan
pembimbing
c) Dalam karya tulis ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis atau
dipublikasikan orang lain, kecuali secara tertulis dengan jelas dicantumkan
sebagai acuan dalam naskah dengan disebutkan nama pengarang dan judul buku
aslinya serta dicantumkan dalam daftar pustaka.
Semarang, 24 Juli 2012
Yang membuat pernyataan,
Erlando Rizky Anugrah
Kata Pengantar
Assalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.
Syukur Alhamdulillah ke hadirat Allah SWT atas rahmat dan hidayah-Nya
sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah ini yang diajukan guna
memenuhi tugas dan melengkapi syarat dalam menempuh program studi Program
Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro.
Pada kesempatan ini,penulis ingin mengucapkan banyak terima kasih kepada :
1. Rektor Universitas Diponegoro yang telah memberikan kesempatan kepada
penulis untuk belajar, meningkatkan ilmu pengetahuan dan keahlian.
2. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro yang telah memberikan
kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan keahlian.
3. Dr. dr. Sofyan Harahap, Sp.An-KNA selaku pembimbing yang telah memberi
petunjuk dan bimbingan dari awal hingga akhir penulisan karya tulis ilmiah ini.
4. dr. Heru Dwi Jatmiko, SpAn KAKV-KAP selaku penguji pada seminar proposal
karya tulis ilmiah ini yang telah memberikan saran dan kritiknya sehingga
penulis dapat menyelesaikan karya ilmiah ini dengan baik.
5. Dr. dr. Winarto, DMM, Sp.MK, Sp.M(K) selaku ketua penguji pada seminar
proposal karya tulis ilmiah ini yang telah memberikan saran dan kritiknya
sehingga penulis dapat menyelesaikan karya ilmiah ini dengan baik.
6. Dr. Sigit Kusdaryanto yang telah memberikan bimbingan, petunjuk dan bersedia
bekerjasama dalam melakukan penelitiannya bersama penulis sehingga penulis
dapat menyelesaikan karya tulis ilmiah ini dengan baik.
7. Kedua orangtua dan adik tercinta atas dorongan material dan doanya sehingga
karya tulis ilmiah ini dapat berjalan lancar.
8. Untuk Nurul Amalia yang selalu membantu doa, dukungan dan semangat selama
9. Untuk Angga Riskiawan, Aulia Rizki, Anugrah Danang dan Dibyo Mukti yang
telah membantu penulis selama dalam penelitian ini sehingga karya tulis ilmiah
ini dapat selesai.
10.Seluruh pasien yang telah turut serta dalam penelitian ini.
11.Semua pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan karya tulis ilmiah ini
yang tidak mungkin disebut satu persatu.
Penulis menyadari bahwa karya tulis ilmiah ini masih jauh dari sempurna. Oleh
karena itu penulis mengharapkan saran, bimbingan dan kritik guna pengembangan
pengetahuan penulis dan terwujudnya kesempurnaan dari karya ilmiah ini.
Akhir kata penulis berharap hasil dari karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi
penulis sendiri maupun pembaca dan pengembangan keilmuan.
Wassalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakaatuh.
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ………. i
LEMBAR PENGESAHAN ………... ii
PERNYATAAN KEASLIAN ………... iii
KATA PENGANTAR ………... iv
1.5 Originalitas Penelitian ……….. 3
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA ………. 5
2.1 Deep Vein Thrombosis ……… 5
2.1.1 Definisi………... 5
2.1.2 Faktor Resiko……….. 6
2.1.4 Diagnosis ………... 8
2.3.2 Struktur dan Sintesis D-dimer ………... 14
BAB 3. KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP, HIPOTESIS…… 17
3.1 Kerangka Teori……….. 17
3.2 Kerangka Konsep……….. 18
3.3 Hipotesis……….... 18
BAB 4. METODOLOGI PENELITIAN ……… 19
4.1 Ruang Lingkup Penelitian………. 19
4.β Rancangan Penelitian……….. 19
4.γ Variable Penelitian………... 19
4.3.1 Variable bebas ………. 19
4.γ.β Variable Tergantung ………... 19
4.γ.γ Definisi Operasional………... 20
4.4 Populasi dan Sampel penelitian………... 20
4.4.1 Populasi Penelitian ……….. 20
4.4.β Sampel Penelitian……….… 21
4.4.γ Kriteria Inklusi ………... 21
4.4.4 Kriteria Ekslusi ………. 21
4.4.5 Besar dan Sample Penelitian……….... 22
4.5.1 Bahan dan Alat untuk pengambilan sampel sebelum perlakuan ……..………… 23
4.5.β Bahan dan Alat selama perlakuan ………... 23
4.5.γ Bahan dan Alat untuk pengambilan sampel setelah perlakuan………... 23
4.5.4 Bahan dan Alat untuk persiapan sampel ………... 23
4.5.5 Bahan dan Alat untuk prosedur pemeriksaan d-dimer plasma ………... 24
4.6 Cara Kerja ………..……… 24
4.6.1 Cara Kerja Pemberian Heparin Intravena ………... 24
4.6.2 Cara Kerja Pemeriksaan Sampel D-dimer ………... 24
4.7 Prosedur dan Etika Penelitian………... 25
4.7.1 Jenis Data ……….……... 25
4.7.β Etika Penelitian ………... 25
4.8 Alur Penelitian ……… 26
4.9 Analisis Data ………... 27
BAB 5. HASIL PENELITIAN ... 28
BAB 6. PEMBAHASAN ……… 31
BAB 7. SIMPULAN DAN SARAN ………. 33
DAFTAR TABEL
Tabel 1. OriginalitasPenelitian ……….. 3
Tabel 2. Karakteristik umum subyek pada masing-masing kelompok ………. 27
Tabel 3. Uji normalitas kadar D-dimer ………. 28
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Kaskade Koagulasi……… 8
Gambar 2 Diagram Pendekatan Diagnosis DVT ……….. 9
Gambar 3 Struktur Kimia Heparin ……… 10
Gambar 4 Mekanisme Kerja Heparin ……….………... 11
Gambar 5 Struktur D-dimer ……….……….. 14
Gambar 6 Proses Pembentukan D-dimer ………..………. 14
Gambar 7 Degradasi Bekuan Fibrin ………..………. 16
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 : SPSS hasil penelitian
DAFTAR SINGKATAN
AT : Anti Thrombin
DIC : Disseminated Intravascular Coagulation
DVT : Deep Vein Thrombosis
FDP : Fibrinogen Degradation Product
HCU : High Care Unit
HIT : Heparin induced Thrombositemia
ICU : Intra Care Unit
IV : Intravena
DAFTAR ISTILAH
Heparin : glikosaminoglikan yang terikat dengan sulfat dalam bentuk campuran,
dikeluarkan oleh sel mast dan sel basophil darah diberbagai jaringan,
terutama dihati dan paru dan memiliki sifat antikoagulan yang kuat.
ABSTRAK
Latar Belakang Thrombosis merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak, salah satu kelainan dari thrombosis adalah thrombosis vena dalam ( Deep Vein Thrombosis / DVT ). Thrombosis vena dalam ( DVT ) merupakan suatu keadaan yang harus cepat didiagnosis dan diobati. DVT dapat menyebabkan komplikasi jika tidak ditangani dengan baik, komplikasi yang dapat terjadi berupa emboli paru, sindroma phlebitis, hipertensi thromboembolic paru kronik dan kematian. Pencegahan yang dapat dilakukan salah satunya adalah dengan pemberian heparin secara intravena. Pemberian heparin intravenadapat menurunkan angka DVT dengan meninjau penurunan kadar D-dimer. Tujuan Membuktikan pengaruh pemberian heparin intravena untuk menurunkan kadar D-dimer.
Metode Desain penelitian ini adalah eksperimental dengan rancangan penelitian pre and post test one group design. Sampel terdiri atas 10 pasien yang dirawat di ICU RSUP dr. Kariadi Semarang yang telah memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi. Pasien diberikan heparin intravena dengan menggunakan syringe pump, 1 jam sebelum dan sesudah pemberian heparin intravena dilakukan pemeriksaan kadar D-dimer. Uji hipotesis yang digunakan adalah uji Pair T-test membandingkan kadar D-dimer sebelum dan sesudah pemberian heparin intravena.
Hasil Terdapat perubahan kadar D-dimer sebelum dan sesudah pemberian heparin intravena. Hasil statistik dengan uji Pair T-test menunjukan perbedaan yang tidak bermakna dari kadar D-dimer sebelum dan sesudah pemberian heparin intravena yaitu p=0,403 ( p>0,05 ).
Simpulan Terjadi penurunan secara tidak bermakna dari kadar D-dimer setelah pemberian heparin intravena pada pasien-pasien di ICU RSUP dr. Kariadi Semarang yang beresiko DVT.
ABSTRACT
Background. Thrombosis is the most causal of death, one of the thrombosis abnormalities is deep venous thrombosis (Deep Vein Thrombosis / DVT). Deep venous thrombosis (DVT) is a condition that must be quickly diagnosed and treated. DVT can lead to complications if not treated properly, complications can occur in the form of pulmonary embolism, phlebitis syndrome, chronic pulmonary thromboembolic hypertension and death. One of the prevention which can be done is by giving heparin intravenously. The administration of heparin intravenously can reduce the number of DVT by reviewing the decreased levels of D-dimer.
Aim. This study is aimed to proof the effect of giving heparin intravenously to reduce levels of D-dimer.
Methods. The study design was experimental with the study design pre and posttest one group design. Sample consisted of 10 patients treated in the ICU department of dr. Kariadi Semarang General Hospital who have met the inclusion and exclusion criteria. Patients were given heparin intravenously using a syringe pump, 1 hour before and after administration of heparin intravenously perform examination of D-dimer levels. Hypothesis test used Pair T-test to compare D-dimer levels before and after administration of heparin intravenously.
Results. There is difference in the D-dimer levels before and after administration of heparin intravenously. The statistical results with of the Pair T-test showed no significant differences in the levels of D-dimer before and after administration of heparin intravenously, namely p = 0.403 (p > 0.05).
Conclusion. There is no significant reduction of D-dimer levels after administration of heparin intravenously on patients in the ICU department of dr. Kariadi Semarang General Hospital who are at risk of DVT.
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Thrombosis di Amerika Serikat merupakan penyebab kematian terbanyak.
Sekitar 2 juta orang meninggal setiap tahunnya baik itu karena trombosis arteri maupun
vena. Trombosis dapat menyebabkan morbiditas yang bermakna, salah satunya adalah
thrombosis vena profunda (Deep Vein Trombosis, DVT). Insiden DVT di Amerika Serikat adalah 159 per 100 ribu atau sekitar 398 ribu per tahun. Data mengenai insiden
di Asia masih terbatas, dahulu ada anggapan insiden trombosis di Asia rendah.1,2
DVT merupakan suatu kondisi dimana darah pada vena-vena pada tungkai
atau pelvis mengalami pembekuan atau trombus, akibatnya darah dari tungkai bawah
menuju ke jantung menjadi terhambat.
Faktor resiko yang dapat menyebabkan terjadinya DVT diantaranya adalah
imobilisasi, pasca bedah mayor, malignansi, pemakaian obat-obatan yang mengandung
estrogen, kelainan darah.
DVT merupakan keadaan darurat yang harus secepat mungkin didiagnosis
dan terapi. DVT dapat menyebabkan komplikasi jika tidak ditangani secara baik, 1%
sampai 8% akan berkembang menjadi emboli paru dan dapat menyebabkan
kematian,3,4,5 selain itu juga dapat menimbulkan komplikasi jangka panjang seperti
Pencegahan yang dapat dilakukan agar tidak terjadi DVT, salah satunya
adalah dengan pemberian antikoagulan heparin secara intravena. Heparin bekerja secara
tidak langsung pada system pembekuan darah intrinsik dan ekstrinsik dengan
mempotensiasi aktivitas antithrombin III dan menghambat faktor X dan XI.
Pasien dengan DVT dapat memiliki tanda dan gejala yang minimal
karenanya pemeriksaan tambahan seringkali diperlukan untuk menegakkan diagnosa.8
Pemeriksaan kadar d-dimer merupakan pemeriksaan yang dapat dilakukan, pemeriksaan
ini bersifat sensitive tapi tidak spesifik, sehingga tidak dapat dipakai sebagai tes tunggal
untuk diagnosis DVT. Pemeriksaan baku yang paling bermakna untuk diagnosis DVT
adalah angiografi.9
Pemberian heparin pada pasien DVT dapat mengurangi jumlah thrombus
yang terbentuk dengan cara mengaktivasi antithrombin III dan menginaktifasi factor IX,
X, XI, XII. Dengan berkurangnya jumlah thrombus, maka proses fibrinolisis juga akan
semakin berkurang. Akibat dari berkurangnya proses fibrinolisis, maka kadar d-dimer
akan berkurang.
Peniliti tertarik untuk melakukan penelitian ini karena angka kejadian DVT
masih cukup tinggi dan ingin mengetahui pengaruh pemberian heparin intravena sebagai
profilaksis DVT terhadap kadar d-dimer.
1.2. Perumusan Masalah
Apakah pemberian heparin intravena sebagai profilaksis DVT berpengaruh
1.3. Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Mengetahui pengaruh pemberian heparin intravena sebagai profilaksis
DVT terhadap kadar d-dimer.
1.3.2 Tujuan Khusus
a. Menilai kadar d-dimer sebelum dan sesudah pemberian heparin secara
intravena.
b. Menganalisis perbedaan kadar d-dimer sebelum dan sesudah pemberian
heparin secara intravena.
1.4. Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan dapat berguna untuk :
1. Menambah referensi mengenai manfaat pemberian heparin intavena sebagai
profilaksis DVT.
2. Sebagai alternatif cara pencegahan DVT untuk penderita beresiko.
3. Sebagai bahan acuan untuk penelitian selanjutnya.
1.5. Originalitas Penelitian
Penyempurnaan dari penelitian sebelumnya yang meneliti waktu yang
efektif untuk pemberian antikoagulan pada pasien DVT dan diagnosis pasien DVT
dengan pemeriksaan d-dimer, pada penelitian ini peneliti menggunakan obat
antikoagulan jenis heparin intravena untuk profilaksis DVT dengan melihat kadar
No Peneliti Judul Hasil
1 I A Campbell, at all, 2007
Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both
For patients in the UK with deep vein thrombosis or pulmonary embolism and no known risk factors for recurrence, there seems to be little, if any, advantage in increasing the duration of anticoagulation from three to six months. Any possible advantage would be small and would need to be judged against the increased risk of haemorrhage associated with the longer duration of treatment with warfarin.
2 Gualtiero Palareti, M.D at all,2006
d-Dimer Testing to Determine the Duration of Anticoagulation Therapy
Patients with an abnormal d-dimer level 1 month after the discontinuation of anticoagulation have a significant incidence of recurrent venous thromboembolism, which is reduced by the resumption of anticoagulation. The optimal course of anticoagulation in patients with a normal d-dimer level has not been clearly established 3 Philip S. Wells, at
all,2003
Evaluation of D-Dimer in the Diagnosis of Suspected Deep-Vein Thrombosis
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Deep Vein Thrombosis
2.1.1 Definisi
Thrombosis adalah suatu pembentukan bekuan darah (thrombus) di
dalam pembuluh darah. Bekuan darah pada keadaan normal terbentuk untuk
mencegah perdarahan. Thrombus adalah bekuan abnormal dalam pembuluh darah
yang terbentuk walaupun tidak ada kebocoran. Thrombus merupakan massa seluler
yang menjadi satu oleh jaringan fibrin. Thrombus terbagi 3 macam yaitu; merah
(thrombus koagulasi), putih (thrombus aglutinasi) dan thrombus campuran. Thrombus
merah dimana sel trombosit dan lekosit tersebar rata dalam suatu massa yang terdiri
dari eritrosit dan fibrin, biasanya terdapat dalam vena. Thrombus putih terdiri atas
fibrin dan lapisan trombosit, lekosit dengan sedikit eritrosit, biasanya terdapat dalam
arteri. Bentuk yang paling banyak adalah bentuk campuran. Thrombus vena adalah
deposit intravaskuler yang tersusun atas fibrin dan sel darah merah disertai berbagai
komponen trombosit dan lekosit. 10,11
DVT adalah suatu kondisi dimana thrombus terbentuk pada vena
dalam terutama di tungkai bawah dan inguinal. Bekuan darah dapat menghambat
2.1.2 Faktor resiko
Penyebab tromboemboli vena dikemukakan oleh Rudolph
Virchow dengan trias Virchow (stasis vena, cedera vaskular dan
hiperkoagulabilitas). Faktor risiko terjadinya tromboemboli vena dapat dibagi
menjadi 3 kelompok risiko, yaitu faktor tindakan bedah, faktor medikal dan faktor
herediter/pasien. 12
Faktor pasien
• Usia >40 thn
• Immobilisasi
• Obesitas
• Riwayat menderita DVT/Emboli Paru
• Kehamilan
• Terapi estrogen dosis tinggi
Faktor Medikal/Surgikal
• Tindakan bedah mayor
• Malignansi (khususnya pelvik, abdominal, metastasis)
• Gagal jantung kongestif
• Fraktur pelvik, ekstremitas bawah
Faktor Hiperkoagulasi
• Defisiensi Antithrombin
• Heparin induced thrombocytopenia (HIT) • Sindroma hiperviskositas
2.1.3 Patofisiologi
DVT biasanya terbentuk pada daerah dengan aliran darah lambat atau
terganggu di sinus vena besar dan kantung ujung katub vena dalam tungkai bawah
atau segmen vena yang terpapar oleh trauma langsun. Pembentukan, perkembangan
dan disolusi thrombus menggambarkan keseimbangan antara efek rangsangan
trombogenik dan berbagai mekanisme protektif. 11
Sistem koagulasi terdiri dari dua komponen, yaitu komponen
seluler dan komponen molekuler. Komponen seluler adalah trombosit, sel
endotel, monosit dan eritrosit, sedangkan komponen molekuler adalah faktor-faktor
koagulasi dan inhibitornya, faktor fibrinolisis dan inhibitornya, protein adhesif
(von Willebrand factor, vWF), protein interseluler, acute-phase
proteins, immunoglobulin, ion kalsium, fosfolipid, prostaglandins dan beberapa
sitokin lain. Meskipun begitu, protein-protein koagulasi adalah komponen inti dari
sistem hemostasis.13
Mayoritas kejadian tromboemboli vena bermula dari vena
profunda, dimana mayoritas trombosis akan menghilang spontan, sekitar 15% akan
berlanjut ke vena proksimal yang menyebabkan sumbatan dan rentan terjadi
embolisasi. Bila tidak ditata laksana, maka trombosis vena yang terjadi di atas
Gambar 1 Kaskade koagulasi
2.1.4 Diagnosis
Gejala klinis dari trombosis vena dalam bervariasi (90% tanpa gejala
klinis). Anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang yang dapat
dilakukan antara lain :15
a. Anamnesis
- Nyeri lokal, bengkak, perubahan warna dan fungsi berkurang pada anggota
b. Pemeriksaan Fisik
- Edema, eritema, peningkatan suhu lokal tempat yang terkena, pembuluh darah
vena teraba, Homan’s sign (+)
- Berdasarkan data tersebut diatas sering ditemukan negatif palsu
c. Pemeriksaan penunjang
- Prosedur diagnosis baku adalah pemeriksaan venografi
- Kadar antitrombin III (AT III) menurun (N: 85-125%)
- Kadar fibrinogen degradation product (FDP) meningkat - Titer D-dimer meningkat
Gambar 2. Diagram Pendekatan Diagnosis DVT
(+)
rendah Sedang/tinggi DVT dapat
disingkirkan
2.2. HEPARIN
Heparin adalah antikoagulan yang terjadi secara alamiah diproduksi
oleh basofil dan sel mast. Heparin bertindak sebagai sebuah antikoagulan,
mencegah pembentukan bekuan dan perpanjangan pembekuan yang ada dalam darah.
Meskipun heparin tidak memecah gumpalan yang telah terbentuk (seperti aktivator
plasminogen jaringan), hal itu memungkinkan mekanisme lisis bekuan alami tubuh
untuk bekerja secara normal untuk memecah gumpalan yang telah terbentuk. 16
Gambar 3. Struktrur Kimia Heparin
2.2.1. Farmakokinetik
Absorpsi : Heparin tidak diabsorpsi secara oral, karena itu diberikan secara Sub
kutan atau Intravena. Pemberian secara Sub kutan
bioavaibilitasnya bervariasi, mula kerjanya lambat 1-2 jam tetapi masa
kerjanya lebih lama, sedangkan secara intravena awitan kerjanya
cepat, puncaknya tercapai dalam beberapa menit, dan lama kerjanya
Distribusi : Ikatan dengan protein sangat tinggi. Heparin tidak melalui plasenta dan
tidak terdapat dalam air susu ibu.
Metabolisme : Heparin cepat dimetabolisme terutama di hati. Masa paruhnya
tergantung dari dosis yang digunakan, suntikan IV 100, 400,atau 800
unit/kgBB memperlihatkan masa paruh masing-masing kira-kira 1, 2 ½ dan
5 jam.
Eksresi : Heparin diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin
2.2.2. Mekanisme Kerja
Meningkatkan efek antitrombin III dan menginaktivasi trombin
(demikian juga dengan faktor koagulan IX, X, XI, XII dan plasmin) dan mencegah
konversi fibrinogen menjadi fibrin, heparin juga menstimulasi pembebasan lipase
lipoprotein (lipase lipoprotein menghidrolisis trigliserida menjadi gliserol dan asam
lemak bebas).
2.2.3. Indikasi
Heparin digunakan untuk antikoagulasi untuk kondisi berikut:
- Sindrom koroner akut
- Atrial fibrilasi
- Thrombosis vena dalam dan emboli paru
2.2.4. Kontraindikasi
Hipersensitifitas terhadap heparin atau komponen lain dalam sediaan.
Semua gangguan perdarahan atau risiko perdarahan : gangguan koagulasi,hemofilia,
trombositopenia, penyakit hati berat, ulkus peptikum, perdarahanintrakranial,
aneurisma serebral, karsinoma visceral, abortus, retinopati perdarahan hemoroid,
tuberculosis aktif, endokarditis.
2.2.5. Efek Samping
Efek samping serius dari heparin adalah Heparin Induced Trombositopenia (HIT). HIT disebabkan oleh reaksi imunologis yang membuat platelet target respon imunologi, mengakibatkan penurunan trombosit. Inilah
yang menyebabkan trombositopenia. Kondisi ini biasanya diatasi dengan
penghentian, dan secara umum dapat dihindari dengan penggunaan heparin sintetis.
Ada dua efek samping nonhemoragik dari pengobatan heparin. Yang
pertama adalah peningkatan kadar aminotransferase serum, yang telah dilaporkan
dalam sebanyak 80% dari pasien yang menerima heparin. Kelainan ini tidak terkait
dengan disfungsi hati, dan menghilang setelah obat dihentikan. Komplikasi lainnya
heparin, dan merupakan hasil dari penekanan aldosteron akibat induksi heparin.
hiperkalemia ini dapat muncul dalam beberapa hari setelah mulai terapi heparin.16
2.2.6 Interaksi
Dengan Obat Lain : Risiko pendarahan berhubungan dengan heparin
dapatditingkatkan dengan antikoagulan oral (warfarin), trombolitik, dekstran dan
obatyang mempengaruhi fungsi platelet (misalnya aspirin, obat antiinflamasi
nonsteroid, dipiridamo, tiklopidin, klopidogrel, antagonis IIb/IIIa.Namun
heparinmasih digunakan bersamaan dengan terapi trombolitik atau pada awal
terapidengan warfarin untuk memastikan efek antikoagulan dan melindungikemungkinan
hiperkoagulasi transien. Nitrogliserin iv mungkin menurunkan efek antikoagulan
heparin.
Dengan Makanan : teh hijau, bawang putih, ginkgo karena akan menambah
aktivitas antiplatelet.
2.3. D-Dimer
2.3.1. Definisi
D-Dimer dikenal sebagai produk degradasi cross linked yang
merupakan hasil akhir dari pemecahan bekuan fibrin oleh plasmin dalam sistem
fibrinolitik. Konsentrasi D-Dimer plasma dapat mewakili indikasi fibrinolisis. Sejak
tahun 1990, tes D-Dimer ini sangat penting dalam menentukan pasien yang dicurigai
mengalami trombosis. Suatu hasil tes yang menunjukan kadar D-Dimer dibawah nilai
hasil yang menunjukan kadar D-Dimer diatas nilai rujukan dapat menandai adanya
trombus tapi tidak dapat mengesampingkan etiologi-etiologi potensial lainnya.17
Gambar 5. Struktur d-dimer
2.3.2. Struktur dan sintesis D-Dimer
Proses pembentukan bekuan normal, bekuan fibrin terbentuk sebagai
langkah akhir dari proses koagulasi yaitu dari hasil katalisis oleh trombin yang
memecah fibrinogen menjadi fibrin monomer dengan melepaskan fibrinopeptida A
dan fibrinopeptida B (FPA dan FPB). Fibrin monomer akan mengalami polimerisasi
membentuk fibrin polimer yang selanjutnya oleh pengaruh faktor XIII akan terjadi
ikatan silang, sehingga terbentuk cross-linked fibrin. Kemudian plasmin akan
memecah cross-linked fibrin yang akan menghasilkan DDimer.18
Dikenal 3 langkah perubahan fibrinogen menjadi fibrin yaitu langkah
enzimatik, polimerisasi dan stabilisasi.
1. Langkah enzimatik,melalui peranan trombin yang merubah fibrinogen menjadi
fibrin yang larut, selanjutnya dipecah menjadi 2 fibrinopeptida A dan 2
fibrinopeptida B.
2. Langkah polimerisasi yang pertama terjadi pelepasan fibrinopeptida A yang
akan menyebabkan agregasi side to side kemudian dilepaskan fibrinopeptida B
yang mengadakan kontak dengan unit-unit monomer dengan lebih kuat
sehingga menghasilkan bekuan yang tidak stabil.
Langkah stabilisasi terjadi pembentukan fibrin tidak larut yang stabil yang
membutuhkan trombin, faktor XIIIa dan ion kalsium (Ca2+). Trombin
mengaktifkan faktor XIII yang kemudian berfungsi sebagai transaminidase
sehingga ikatan silang (cross-linked) monomer fibrin yang berdekatan melalui pembentukan ikatan kovalen yang stabil (fibrin Mesh). Kedua rantai α dan
terlibat dalam pembentukan bekuan fibrin yang stabil atau fibrin tidak larut.19,20
Fibrin cenderung menyerap plasminogen yang normal di jumpai dalam plasma.
Sekali berada dalam fibrin, plasminogen berubah menjadi plasmin oleh adanya
aktivator.18 Plasmin merupakan enzim fibrinolitik utama yang mampu memecah
baik fibrinogen maupun fibrin untuk menghasilkan bermacam macam produk
degenerasi fibrinogen / fibrin FDP. Bila plasmin melisis fibrin yang tidak larut,
kata lain adanya D-Dimer ini karena ikatan cross link tidak dapat dipecah oleh
plasmin. Jadi kalau terbentuk D-Dimer berarti yang di pecah oleh plasmin
adalah cross linked fibrin yang merupakan hasil kerja thrombin (Gambar.7).
Gambar 7. Degradasi bekuan fibrin.
Trombin terbentuk jika koagulasi teraktivasi. Dengan demikian adanya
D-Dimer menunjukan telah terjadi aktivasi koagulasi.21 D-Dimer ini telah di stabilkan
oleh faktor XIII dimana factor ini menyebabkan ikatan silang. Satu elemen-E ke dua
elemen-D dalam plasmin tidak lagi dapat memecah ikatan tersebut lebih lanjut.
Peningkatan D-Dimer dapat di jumpai pada berbagai keadaan antara lain
BAB 3
KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS
3.1 Kerangka Teori
Heparin intravena
Deep Vein Thrombosis
( DVT )
D-dimer >40 tahun
Faktor pembekuan darah
imobilisasi Pasca operasi
besar
3.2 Kerangka konsep
3.3 Hipotesis
Pemberian Heparin intavena sebagai profilaksis DVT dapat menurunkan kadar
d-dimer plasma.
BAB 4
METODE PENELITIAN
4.1.Ruang Lingkup, Waktu dan Tempat Penelitian
Ruang lingkup keilmuan : Anastesiologi, Farmakologi dan Hematologi
Ruang lingkup tempat : ICU Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Kariadi
Semarang
Ruang lingkup waktu : Penelitian berlangsung selama 4-8 minggu.
4.2. Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian dengan desain eksperimental. Bentuk
rancangan penelitian yang digunakan adalah pre test dan post test one group design.
Dalam penelitian ini, pengukuran atau observasi dilakukan di awal dan setelah
perlakuan.
4.3. Variabel Penelitian
4.3.1. Variabel bebas
Pemberian heparin intravena.
4.3.2. Variabel tergantung
4.3.3. Definisi Operasional
1. Pemberian heparin intravena
Heparin 1cc diencerkan dengan NaCl 0,9% menjadi 20cc, diberikan dengan
menggunakan syringe pump 500 unit/jam. Skala : Nominal
2. D-dimer plasma
Berupa variabel tergantung dengan skala numerik yang menunjukkan
konsentrasi d-dimer dalam plasma yang diukur pada 1 jam sebelum dan
sesudah pemberian heparin intravena dengan menggunakan Coagulometer Sysmex 1500 pada Laboratorium Patologi Klinik RSUP. Dr. Kariadi Semarang.
Skala : Numerik
4.4. Populasi dan Sampel Penelitian
4.4.1. Populasi Penelitian
Populasi Target : Semua pasien di ICU RSUP. Dr. Kariadi
Semarang
Populasi Terjangkau : Semua pasien yang memiliki resiko DVT di ICU
4.4.2. Sampel Penelitian
Semua pasien yang mendapat terapi heparin intravena sebagai prophilaksis
DVT di ICU RSUP. Dr. Kariadi Semarang.
4.4.3. Kriteria Inklusi
Usia >14 tahun
Mempunyai risiko DVT
Bersedia ikut dalam penelitian
4.4.4. Kriteria Eksklusi
Minum obat antikoagulan/KB
Riwayat DVT/PE
Keganasan
Riwayat Stroke
Hamil/menyusui
Kegemukan
Penyakit jantung
4.4.5. Besar Sampel Penelitian
Besar sampel penelitian ini ditentukan dengan menggunakan rumus besar
sampel penelitian parametrik satu kelompok berpasangan, yaitu :
N = jumlah sampel
Sd = perkiraan simpang baku = 2565 (clinical judgement)
α = tingkat kesalahan α ( tingkat kesalahan tipe 1 ) = 5%, maka Zα =
1,64
= tingkat kesalahan ( tingkat kesalahan tipe β ) = 10%, maka Z =
1,282 (power 90%)
( X1-X0 ) = perbedaan klinis yang diinginkan = 2364 (clinical judgement)
Hasil perhitungan di atas didapatkan jumlah sampel sebanyak 10 orang.
Mengingat keterbatasan waktu dan jumlah populasi, maka pemilihan sampel
4.5. Bahan dan Alat Penelitian
4.5.1. Bahan dan Alat untuk pengambilan sampel sebelum perlakuan
1. Spuit 10 cc
2. Tabung vacutainer
3. Sodium sitrat
4.5.2. Bahan dan Alat selama perlakuan
1. Mesin syringe pump
2. Spuit 20 cc
3. NaCl 0,9%
4. Extension infus
5. Three way infus
6. Heparin IV 500 unit/jam
4.5.3. Bahan dan Alat untuk pengambilan sampel setelah perlakuan
1. Spuit 10 cc
2. Tabung vacutainer
3. Sodium sitrat
4.5.4. Bahan dan Alat untuk persiapan sampel
4.5.5. Bahan dan Alat untuk prosedur pemeriksaan d-dimer plasma
1. Supernatan plasma
2. coagulometer sysmex 1500. 4.6. Cara Kerja
4.6.1. Cara Kerja Pemberian Heparin Intravena
Pasien di beritahu akan dilakukan pemasangan infuse tambahan untuk
pemberian obat menggunakan mesin
Dilakukan pengenceran heparin menggunakan NaCl 0,9% dalamspuit 20cc
Memasang extention tube pada spuit 20cc berisi pengenceran heparin
Memasang spuit pada mesin Syringe pump
Menghubungkan extention tube dengan three way tube dan di hubungkan
dengan jalur infuse
4.6.2. Cara KerjaPemeriksaanSampel D-dimer
Sampel darah diambil 1 jam sebelum dan sesudah pemberian heparin
intravena.
Sampel darah dimasukkan kedalam vacutainer yang mengandung sodium
Sampel dikirim kebagian Laboratorium Patologi Klinik RSUP. Dr. Kariadi
Semarang dan dilakukan sentrifugasi dengan kecepatan 3000 rpm untuk mengambil supernatan plasma.
Supernatan plasma diperiksa dengan menggunakan coagulometer sysmex
1500.
4.7. ProsedurdanEtikaPenelitian
4.7.1. Jenis Data
Data yang dikumpulkan pada penelitian ini diambil bersama residen anastesi
dr. Sigit Kusdaryono yang melakukan penelitian di ICU RSUP Dr. Kariadi Semarang,
karena peneliti belum diperbolehkan melakukan aktifitas klinik secara mandiri.
4.7.2. Etika Penelitian
Sebelumnya penderita atau keluarga mendapatkan penjelasan tentang prosedur
yang akan di jalani serta menyatakan secara tertulis kesediaanya dalam lembar
4.9. Analisis Data
BAB 5
HASIL PENELITIAN
Telah dilakukan penelitian tentang pengaruh pemberian heparin intravena
terhadap kadar D-dimer pada 10 sampel penderita yang dirawat di ICU setelah
memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi tertentu.
Tabel 2. Karakteristik umum subyek pada masing-masing kelompok.
Umur Frekuensi %
20 – 29 3 30,0%
30 – 39 0 0,0%
40 – 49 2 20,0%
50 – 59 3 30,0%
60 – 69 1 10,0%
70 1 10,0%
Total 10 100%
Jenis kelamin Frekuensi %
Laki-laki 3 30,0%
Perempuan 7 70,0%
Kesepuluh pasien tersebut dihitung kadar D-dimer sebelum dan sesudah
pemberian heparin intravena. Kadar D-dimer sebelum dan sesudah perlakuan
mengalami penurunan. Hasil selengkapnya disajikan dalam grafik dibawah ini.
DDmer hari ke 2
Distribusi data dilakukan dengan melihat hasil uji Saphiro-Wilk, karena jumlah sampel ≤50. Dari hasil yang ada dapat dilihat bahwa kadar D-dimer sebelum
dan sesudah pemberian heparin intravena menunjukkan nilai normal, dimana p>0,05.
Hasil selengkapnya dapat dilihat pada tabel 3.
Setelah didapat distribusi data yang normal, maka selanjutnya dilakukan uji
analisis Pair T-test. Dari hasil uji analisis Pair T-test didapatkan hasil yang tidak bermakna (p>0,05), hasil selengkapnya dapat dilihat pada tabel 4.
Tabel 4. Analisis kadar D-dimer sebelum dan sesudah pemberian Heparin
intravena
Variabel N Rerata ± SB P*
D-dimer pre 10 3093,20±1492,47
0,403 D-dimer post 10 2885,60±1423,62
BAB 6
PEMBAHASAN
Thrombosis adalah suatu pembentukan bekuan darah (thrombus) di dalam
pembuluh darah. Bekuan darah pada keadaan normal terbentuk untuk mencegah
perdarahan. Thrombus adalah bekuan abnormal dalam pembuluh darah yang
terbentuk walaupun tidak ada kebocoran. Thrombus merupakan massa seluler yang
menjadi satu oleh jaringan fibrin.10,11
Deep Vein Thrombosis ( DVT ) merupakan pembentukan bekuan darah pada lumen vena dalam ( deep vein ) yang diikuti oleh reaksi inflamasi dinding pembuluh darah dan jaringan perivena.23 DVT dibagi menjadi 2 tipe yaitu tipe sentral ( iliac
DVT dan femoral DVT ) dan tipe perifer ( DVT pada vena popliteal dan daerah distal ). DVT banyak terjadi pada orang-orang yang berusia >40 tahun,12 hal ini bisa
dilihat dari data pada penelitian ini dimana pasien-pasien yang berusia >40 tahun
berjumlah 7 pasien dan <30 tahun berjumlah 3 pasien.
Pasien dengan DVT dapat memiliki gejala dan tanda yang minimal dan tidak
khas, oleh karena itu pemeriksaan tambahan seringkali diperlukan untuk menegakkan
diagnosa.8 Pemeriksaan yang dapat dilakukan salah satunya adalah pemriksaan
D-dimer.
Marder (1983) menemukan skema pemecahan fibrin dimana fibrinogen
di rantai ß, yang selanjutnya terpecah dan membentuk fragmen Y, fragmen D dan
fragmen E. Ikatan dimer antara satu fragmen E dan dua fragmen D inilah yang
selanjutnya dikenal dengan nama D-dimer.24,25 Tes D-. dimer ini sangat penting
dalam menentukan pasien yang dicurigai mengalami thrombosis, kadar D-dimer yang
meningkat lebih dari nilai rujukan dapat dicurigai adanya thrombosis.
Heparin intravena yang pada penelitian ini dinyatakan secara tidak bermakna
p = 0.403 ( p>0,05 ) menurunkan kadar D-dimer plasma berarti sesuai dengan
penelitian-penelitian sebelumnya.,26
Pada penelitian ini sampel yang diambil dalah pasien yang mendapat terapi
heparin intravena sebagai prophilaksis DVT yang ada di ICU RSUP. Dr. Kariadi
Semarang dengan melihat kadar D-dimer plasma, hal ini berbeda dengan
penelitian-penelitian yang sudah ada dimana pada penelitian-penelitian yang dilakukan oleh Clayton JK
,dkk dan Crandon AJ ,dkk pada pasien postoperasi ginekologi didapatkan hasil bahwa
pemberian heparin dapat mengurangi insidensi DVT dilihat dari semua aspek
pembekuan darah termasuk D-dimer plasma. 27,28
Penelitian ini selain melihat perbedaan respon pemberian heparin intravena
terhadap kadar D-dimer plasma juga dapat dijadikan pertimbangan tambahan dalam
memilih obat antikoagulan terutama pada pasien-pasien yang beresiko DVT.
BAB 7
SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan
Terjadi kecenderungan penurunan dari kadar D-dimer plasma setelah
pemberian heparin intravena.
7.2 Saran
1. Heparin intravena dapat digunakan sebagai prophilaksis DVT dinilai dari
parameter kadar D-dimer.
2. Perlu penelitian lebih lanjut mengenai pengaruh pemberian heparin intravena
DAFTAR PUSTAKA
1. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, et
al.Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference
on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 (Sep);126(3
thrombosis of the lower extremities. Vasc Med 1998;3:57-60.
5. Fedullo PF, Auger WR, Channick RN, et al. Chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Clin Chest Med 2001;22:561-81.
6. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic
pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med2004;350:2257-64.
7. Kahn SR, Ginsberg JS. Relationship between deep venous thrombosis and the
postthrombotic syndrome. Arch Intern Med 2004;164:17-26.
8. Hirsh J, Lee A (2002). How we diagnose and threat deep vein thrombosis. Blood, 99:3102-3110
9. Adam S, Key N, Greenberg C (2009). D-dimer antigen: current concepts and
future prospects. Blood, 113:2878-87
10.Heit JA, Silverstein , Mohr DN, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton III LJ.
Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary
embolism: a population-based, cohort study. Arch Intern Med 1999
11.Morgan MA, Iyengar TD, Napiorkowski BE, Rubin SC, Mikuta JJ. The
clinical course of deep vein thrombosis in patients with gynecologic cancer.
GynecolOncol 2002 (Jan);84(1):67–71.
12.Agnelli G, Caprini J.A. The prophylaxis of venous thrombosis in patients
with cancer undergoing major abdominal surgery: emerging options. J
SurgOncol 2007;96:265-272.
13.Bombeli T, Spahn D.R. Updates in perioperative coagulation: physiology and
management of thrombo embolism and haemorrhage. Br J Anaesth 2004; 93:
275-87.
14.Peterson D, Harward S, Lawson J.H. Anticoagulation strategies for venous
thrombo embolism. Perspect Vasc Surg Endovasc Ther 2009; 21;125.
15. Rani AA, Soegondo, Nazir AU et al. Panduan Pelayanan Medik Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Jakarta :Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia;2006.
16.Obat anti anemia defisiensi. Available from URL :
http://www.scribd.com/doc/46065522/44/HEPARIN
17.LisyaniBS D-dimer sebagai parameter tambahan untuk trombosis, fibrinolysis
dan penyakit jantung. Dalam: MI Tjahjati, Banundari RH, Lily V, Ima AL eds.
Seminar petanda penyakit kardiovascular sebagai point care test Semarang 6 Mei
2006 : Semarang Badan Penerbit Undip; 2006.p.6-10
18.Springhouse. Coronary artery disease. Cited 2008 Oct 09. Available from URL :
http://www.wrongdiagnosis.com/c/coronary heart disease/book-diseases-7a.htm
19.Jobe MI. Mechanisms of coagulation and fibrinolysis. In: Martin EAS, Lotspeich-
Steininger CA, Koepke JA, eds. Clinical Hematology: Principles, procedures,
correlations,2nded.New York : Lippincott Co; 1998.p.612-3
21.Hardjoeno. Use of cardiac markers, in the diagnosis and management of acute
coronary syndrome. Dalam: kumpulan naskah PIT Nasional V PDS Patklin,
Semarang 1-3 Nopember 2006. Semarang : Departemen Patologi Klinik FK
Undip ; 2006: 10-13
22.Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kaeron C, Dreyer J, Dovacs G,
Mitchell M, Lawandowski B. Evaluation of D-Dimer in the diagnosis of
suspected deep vein thrombosis.N Engl J Med 2003;349:1227-35.
23.Wakefield T, Khorana A (2009). New insights into cancer-associated thrombosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 28:387-91
24.Wintrobe MM, Greer JP, Foerster J, Lukens JN. Clinical hematology. 11th ed.
Vol. 1. Baltimore, USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2003; p.722-32.
25.Yang Z, Spraggon G, Pandi L. Crystal structure of fragment D from lamprey
fibrinogen complexed with the peptide Gly-His-Arg-Pro-amide. Biochemistry.
2002;41:10218–24.
26.Burns ER, Goldberg SN, and Wenz B, "Paradoxic Effect of Multiple Mild
Coagulation Factor Deficiencies on the Prothrombin Time and Activated Partial
Thromboplastin Time,"Am J Clin Pathol, 1993, 100(2):94-8
27.Clayton JK, Anderson JA, McNicol GP. Preoperative prediction of postoperative
deep vein thrombosis. Br MedJ 1976;ii:910-2.
28.Crandon AJ, Peel KR, Anderson JA, Thompson V, McNicol GP. Postoperative
Tests of Normality
* This is a lower bound of the true significance. a Lilliefors Significance Correction
Paired Samples Statistics
207.600 748.544 236.710 -327.876 743.076 .877 9 .403
