1 BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hati adalah organ metabolisme terbesar dalam tubuh dengan berat rata-rata 1.500 gram atau 2% dari berat badan orang dewasa normal (Price dan Wilson, 2001). Hati terlibat dalam sintesis, penyimpanan, dan metabolisme banyak senyawa endogen dan klirens senyawa eksogen, termasuk obat dan toksin yang lain dari tubuh (Amalia, 2008).
Kerusakan hati disebabkan oleh adanya jejas yang bisa berasal dari bahan kimia, toksin maupun virus hepatitis. Bahan kimia yang masuk dalam tubuh manusia menimbulkan kerusakan sel hati, melalui aktivitas radikal bebas yang merupakan atom atau molekul yang sifatnya sangat tidak stabil (mempunyai satu elektron atau lebih tanpa pasangan), sehingga untuk memperoleh pasangan elektron senyawa ini sangat reaktif dan merusak jaringan, merusak sel-sel penting dalam tubuh, kerusakan membran sel, kerusakan protein, dan kerusakan lipid membran (Suryohudoyo, 2000).
2
kasus pertahunnya menyebabkan kematian (Newton, 2009). Parasetamol termasuk obat analgetik-antipiretik yang meluas di masyarakat, termasuk golongan obat berlabel bebas terbatas yang bisa dibeli secara bebas dan harganya sangat terjangkau (Pakarti, 2009).
Biotransformasi parasetamol menghasilkan metabolit toksik reaktif yang tidak stabil dan berpotensi hepatotoksik yaitu N-asetil-p-benzoquinon. Oksidasi parasetamol juga menghasilkan radikal bebas yang tidak stabil dan sangat reaktif yang dapat mengakibatkan kerusakan struktur membran sel. Kerusakan hepar yang terjadi oleh karena parasetamol adalah nekrosis sentrolobuler (Nur, 2011). Pada keracunan parasetamol, tetrasiklin, obat sitotoksik, karbon tetraklorida atau zat lain, aktivitas SGOT meningkat lebih tinggi daripada SGPT (Sulaiman, 1997). Selain mengukur tingkat enzim hati dalam darah dibutuhkan juga pemeriksaan histologi hati untuk menentukan seberapa berat tingkat kerusakan sel hati (Horn, 2005). Kerusakan sel hati dapat terjadi secara fokal yang merupakan kerusakan sel hati yang menyebar sampai lobulus. Secara histologi zonal nekrosis menunjukkan kematian hepatosit predominan pada zona 1 (periportal), zona 2 (midzonal), zona 3 (centrilobuler). Banyak bahan toksik yang menyebabkan nekrosis di zona 3 (centrilobuler), tetapi jarang bahan toksik menyebabkan nekrosis di zona periportal dan midzonal (Cotran, 1999).
3
memperbaiki kerusakan oksidasi yang terjadi selama aktivitas sel normal (Middleton et al, 2000). Para peneliti menunjukkan bahwa kulit apel yang merupakan bahan limbah dalam pembuatan produk seperti saus apel dan apel kaleng, memiliki efek antioksidan terutama quercetin dan antiproliferatif lebih tinggi dan lebih efektif daripada daging apel (Shi et al, 2002).
Penelitian terdahulu juga telah dibuktikan bahwa kandungan kulit apel berefek hepatoprotektif pada mencit yang terpapar CCl4 (Shi et al, 2002). Parasetamol dan CCl4 merupakan zat hepatotoksik, maka perlu dibuktikan juga kemampuan ekstrak kulit apel sebagai zat hepatoprotektif pada sel hati tikus jantan yang diinduksi parasetamol.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah pemberian ekstrak kulit apel Rome Beauty dapat mencegah kerusakan histologi hepatosit tikus putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang telah diinduksi parasetamol ?
1.3 Tujuan penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Untuk mengetahui efek hepatoprotektif pemberian ekstrak kulit apel Rome Beauty terhadap histologi hepatosit tikus putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi parasetamol. 1.3.2 Tujuan khusus
4
hepatosit tikus putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi parasetamol.
b. Membuktikan hubungan dosis dan respon pemberian ekstrak kulit apel Rome Beauty dapat mencegah peningkatan jumlah sel rusak pada histologi hepatosit tikus putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi paracetamol.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Menambah pengetahuan tentang manfaat kulit apel Rome Beauty untuk kesehatan dan dapat dijadikan sebagai dasar pengembangan penelitian lebih lanjut.
1.4.2 Membuktikan pengaruh ekstrak kulit apel Rome Beauty dalam mencegah kelainan histologi hepatosit tikus putih (Rattus Novergicus Strain Wistar) yang diinduksi parasetamol.
1.4.3 Membuktikan adanya pengaruh ekstrak kulit apel terhadap efek proteksi pada pasien yang terjangkit virus hepatitis dikemudian hari.
1.5 Keterbatasan Penelitian
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK KULIT APEL (Malus Sylvestris Mill) JENIS ROME BEAUTY TERHADAP HISTOLOGI HEPATOSIT TIKUS
PUTIH (Rattus Novergicus Strain Wistar) YANG DI INDUKSI PARASETAMOL
Oleh:
MUTIARA PURWITA SARI 09020044
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
ii
HASIL PENELITIAN
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK KULIT APEL (Malus Sylvestris Mill) JENIS ROME BEAUTY TERHADAP HISTOLOGI HEPATOSIT TIKUS
PUTIH (Rattus Novergicus Strain Wistar) YANG DI INDUKSI PARASETAMOL
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh:
MUTIARA PURWITA SARI 09020044
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN
iii
LEMBAR PENGESAHAN
LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian
Untuk memenuhi persyaratan
Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Tanggal : 22 Desember 2012
Pembimbing I
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD, KPTI, FINASIM
Pembimbing II
dr. Desy Andari
Mengetahui,
Fakultas Kedokteran
Dekan,
iv
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Mutiara Purwita Sari ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 22 Desember 2012
Tim Penguji
Prof. Dr. dr. Djoni Djunaedi, Sp.PD, KPTI, FINASIM Ketua
dr. Desy Andari Anggota
v
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum wr.wb
Puji syukur kehadirat Allah SWT atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Pengaruh pemberian
ekstrak kulit apel (malus sylvestris mill) jenis rome beauty terhadap histologi hepatosit tikus putih (rattus novergicus strain wistar) yang di induksi parasetamol”. Shalawat dan salam senantiasa tercurahkan pada junjungan
Rasulullah Muhammad SAW yang telah membimbing umat manusia dari zaman gelap menuju jalan yang terang benderang yakni agama Islam.
Pada penulisan karya tulis akhir ini, penulis banyak mendapat bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada :
1. dr. Irma Suswati, M.Kes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
2. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD, selaku Pembantu Dekan I Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
3. dr. Fathiyah Safitri, M.Kes, selaku Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
4. dr. Iwan Sys Indrawanto, Sp.KJ, selaku Pembantu Dekan III Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
vi
masukan dan dukungan demi kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan.
6. dr. Desy Andari selaku dosen pembimbing II yang telah meluangkan waktu serta banyak memberikan masukan dan dukungan demi kesempurnaan penelitian ini sehingga tugas akhir ini dapat terselesaikan.
7. dr. Isbandiyah, Sp.PD, selaku dosen penguji proposal dan tugas akhir yang telah memberi tambahan ilmu dan kritik demi kesempurnaan penelitian ini.
8. dr. Soebarkah, Sp.PA, selaku konsultan patologi anatomi yang telah memberi tambahan ilmu demi kesempurnaan penelitian ini.
9. Semua pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan karya tulis akhir ini, penulis ucapkan terima kasih.
Penulis menyadari bahwa penulisan ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu penulis membuka diri untuk segala saran dan kritik yang membangun, serta penulis mengharapkan agar karya tulis akhir ini dapat berguna serta bermanfaat.
Wassalamu’alaikum wr.wb
Malang, Desember 2012
vii ABSTRAK
Purwita Sari, Mutiara. 2012. Pengaruh pemberian ekstrak kulit apel (Malus sylvestris Mill) jenis rome beauty terhadap histologi hepatosit tikus putih (rattus novergicus strain wistar) yang di induksi parasetamol. Tugas Akhir, Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Djoni Djunaedi*). (2) Desy Andari**).
Latar Belakang: Parasetamol merupakan obat antipiretik yang dapat
menyebabkan hepatocelluler injury melalui mekanisme peroksidasi lipid akibat dari biotransformasi parasetamol yang meghasilkan metabolit NAPQI. Ekstrak kulit apel diketahui mengandung flavonoid yang berperan melindungi membran sel hepatosit dengan memberikan atom hidrogen dari gugus -OH sehingga radikal hidroksil mejadi stabil.
Tujuan: Membuktikan adanya pengaruh pemberian ekstrak kulit apel terhadap
histologi hepatosit tikus yang diinduksi parasetamol.
Metode : Menggunakan rancangan postest controlled group design dengan uji
oneway ANOVA, regresi, dan korelasi. Sampel penelitian dibagi menjadi 5 kelompok. Kelompok I (kontrol negatif), kelompok II (kontrol positif) diberi parasetamol 375 mg/ekor selama 4 hari, dan tiga kelompok lainnya ditambah dengan pemberian ekstrak kulit apel dengan dosis: 1,5; 2,25; 3,3 mg/ekor/hari selama 11 hari dengan 5 kali pengulangan.
Hasil penelitian dan diskusi : Hasil uji oneway ANOVA sig=0,000 (p<0,05) menunjukkan ada pengaruh pemberian ekstrak kulit apel mencegah kerusakan sel hati tikus. Hasil uji korelasi sig=0,000 (p<0,05) dan uji regresi sig=0,000 (p < 0,05) menunjukkan ada hubungan antara dosis ekstrak kulit apel dengan jumlah kerusakan sel hati.
Kesimpulan : Pemberian ekstrak kulit apel dapat mencegah kerusakan sel hati
tikus yang diinduksi parasetamol.
Kata kunci: Kulit apel, Kerusakan sel hati, Parasetamol
viii ABSTRACT
Purwita Sari, Mutiara. 2012. The effect of rome beauty apple peel extract (Malus sylvestris Mill) on rat hepatocytes histological (Rattus novergicus strain wistar) induced by paracetamol. Final Project, Medical Faculty, Muhammadiyah University of Malang. Advisors: (1) Djoni Djunaedi*). (2) Desy Andari**).
Background: Paracetamol is an antipyretic drug that can cause injury through the
mechanism of lipid peroxidation by biotransformation of paracetamol which produces metabolites metabolit NAPQI. The role of apple peel extract contains flavonoids is to protect the hepatocyte cell membranes by delivering a hydrogen atom to reach the stable radicals.
Purpose:To prove the effect of apple peel extract on rat’s hepatocytes induced by
paracetamol.
Metode: Using post test controlled group design with oneway ANOVA,
correlation, and regression test. Study sample divided into 5 groups. Group I (negative control), group II (positive control) were given paracetamol 375 mg/head for 4 days, and the other three groups plus given apple peel extract at dose of 1,5; 2,25; 3,3 mg/head/day for 11 days with 5 replicates.
Result & discussion: The result of oneway ANOVA sig=0,000 (p<0,05) should
that the effect of apple peel extract prevented the damages hepatocytes in rat’s,. The results of correlation test sig=0,000 (p<0,05) and regression test sig=0,000 (p<0,05) should that there was a relationship between the dose of apple peel extract versus the amount of hepatocytes damages.
Conclusion: Apple peel extract can prevent the rat’s hepatocytes damages
induced by paracetamol.
Keyword: Apple peel, Hepatocyte damage, Paracetamol
ix DAFTAR ISI
halaman
JUDUL ... i
HALAMAN JUDUL ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
LEMBAR PENGUJIAN ... iv
KATA PENGANTAR ... v
ABSTRAK ... vii
ABSTRACT ... viii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR SINGKATAN ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 3
1.3 Tujuan Penelitian ... 3
1.3.1 Tujuan umum ... 3
1.3.2 Tujuan khusus ... 3
1.4 Manfaat Penelitian ... 4
1.5 Keterbatasan Penelitian ... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 5
x
2.1.1 Klasifikasi dan Kandungan Kimia Apel ... 5
2.2 Hati ... 10
2.2.1 Anatomi Hati ... 10
2.2.2 Histologi Hati ... 12
2.2.3 Fisiologi Hati ... 13
2.2.4 Patofisiologi Hati ... 14
2.2.4.1 Kerusakan Hati ... 14
2.2.4.2 Penyebab Kerusakan Hati ... 15
2.2.4.3 Macam Kerusakan hati ... 15
2.2.4.4 Proses Kerusakan Hati ... 18
2.3 Radikal Bebas ... 19
2.3.1 Definisi radikal bebas ... 19
2.3.2 Pengaruh radikal bebas di dalam tubuh ... 20
2.3.3 Parasetamol ... 23
2.4 Antioksidan ... 25
2.5 Efek radikal bebas dan peran antioksidan pada hati ... 27
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ... 29
3.1 Kerangka Konsep ... 29
3.2 Uraian Kerangka Konsep ... 30
3.2 Hipotesis ... 31
BAB 4 METODE PENELITIAN... 32
4.1 Jenis Penelitian ... 32
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 32
xi
4.3.1 Populasi ... 32
4.3.2 Sampel ... 32
4.3.3 BesarSampel ... 32
4.3.4 Karakteristik Sampel Penelitian ... 33
4.4 Variabel Penelitian ... 34
4.4.1 Variabel Bebas ... 34
4.4.2 Variabel Tergantung ... 34
4.5 Definisi Operasional ... 34
4.6 Alat dan Bahan Penelitian ... 35
4.6.1 Alat ... 35
4.6.2 Bahan... 36
4.7 Prosedur Penelitian ... 36
4.7.1 Proses Adaptasi ... 36
4.7.2 Pembuatan Ekstrak Kulit Apel ... 37
4.7.3 Pembuatan Larutan Parasetamol ... 38
4.7.4 Mekanisme Perlakuan dan Perhitungan Dosis ... 38
4.7.5 Pengambilan Organ Hati ... 40
4.7.6 Pembuatan Preparat Histopatologi ... 40
4.7.7 Pengukuran Hasil ... 42
4.8 Alur Penelitian ... 44
4.9 Analisis Data ... 45
BAB 5 HASIL DAN ANALISIS DATA46 5.1 Hasil Penelitian ... 46
xii
BAB 6 PEMBAHASAN ... 51
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ... 54
7.1 Kesimpulan ... 54
7.2 Saran ... 54
DAFTAR PUSTAKA ... 55
xiii
DAFTAR TABEL
halaman Tabel 4.1 Jumlah sel hati yang mengalami kerusakan pada tikus putih (Rattus
Novergicus Strain Wistar) yang di induksi parasetamol ... 43
xiv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Struktur kimia antioksidan pada kulit apel ... 10
Gambar 2.2 Anatomi hati ... 11
Gambar 2.3 Histologi hati ... 13
Gambar 2.4 Rumus bangun parasetamol ... 25
Gambar 3.1 Skema kerangka konsep ... 29
Gambar 4.1 Diagram alur penelitian ... 44
Gambar 5.1 Hasil foto pengamatan mikroskopis dengan perbesaran 400x pada kelompok 1 ... 47
Gambar 5.2 Hasil foto pengamatan mikroskopis dengan perbesaran 400x pada kelompok 2 ... 47
Gambar 5.3 Hasil foto pengamatan mikroskopis dengan perbesaran 400x pada kelompok 3 ... 48
Gambar 5.4 Hasil foto pengamatan mikroskopis dengan perbesaran 400x pada kelompok 4 ... 48
xv
DAFTAR SINGKATAN
ANOVA : Analysis of Variance AFP : Alpha Feto Protein ATP : Adenosine Triphosphate ADP : Adenosin Diphosphate CCl4 : Carbon Tetrachloride
CYP450 : Enzim sitokrom P-450 DNA : Deoxyribonucleic Acid
EDTA : Ethylenediaminetetraacetic acid GSH : Glutathione
HE : Hematoxilin-Eosin
NAPQI : N-asetil-p-benzoquinone imine PUFA : Poly Unsaturated Fatty Acid ROS : Reactive Oxygen Species
SGOT : Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGPT : Serum Glutamic Pyruvic Transaminase SOD : Superoxide Dismutase
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
xvii
DAFTAR PUSTAKA
Amalia Dina, 2008. Efek Hepatoprotektif Ekstrak Etanol 70% Daun Ceplukan (Physalis angulata l.) Terhadap Mencit Jantan Galur Swiss Terinduksi Parasetamol Karya Ilmiah. Surakarta: Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta.
Amirudin Rifai, 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi V. Jakarta: Internal Publishing. Hal 415-419.
Arief Sjamsul, 2009. Radikal Bebas. Surabaya: FK UNAIR.
Aru W.S., 2007. Buku Ajar Penyakit Dalam Edisi IV. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia, pp: 415-416. Carr Anitra C, Frei Balz., 1999. Toward a New Recommended Dietary Allowance
for Vitamin Cbased on Antioxidant and Health Effect in Human. The American Journal of Clinical Nutrition. 69: 1086-107.
Chinnici F. 2004. Radical Scavenging Activities of Peels and Pulps from cv. Golden Delicious Apples as Related to Their Phenolic Composition. J.Agric. Food Chem. 52(15): 4684-4689.
Crespy V, et al, 2002. Bioavability of Phloretin and Phloridzin in Rats. J.Nutr. 132: 3227-3230.
Cotran, RS, 1999. Pathologic Basis of Disease. Sixth Edition. W.B. Saunders Company. United States of America. Hlm 1-29.
Dahlan SM, 2008. Statistik untuk Kedokteran dan Kesehatan. Jakarta: Salemba Medika.
Darmansjah, 2004. Pengobatan Rasional sebagai Usaha Ampuh Menurunkan Biaya Pengobatan. Makalah dalam Konvensi Nasional “ Kebijakan Pengembangan Industry Farmasi dalam Perspektif Keterjangkauan dan Kemandirian”.
De Boer V.C.J, et al, 2005. Tissue Distribution of Quercetin in Rats and Pigs. J. Nutr. 135: 1617-1618.
Dirjen POM., 1995, Universitas Sumatera Utara, Diakses pada tanggal 22
November 2011,
<http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/17748/4/Chapter%20II.p df>
Doctorology.net, 2010, Diakses pada 22 November 2011, <http://doctorology.net/wp-content/uploads/2010/05/anatomi-hepar.jpg> Elvina, 2004, Antioksidan Resep Sehat dan Kesehatan, diakses tanggal 5 februari
xviii
Fajar, 2009, Pengaruh Ekstrak Kulit Apel Rome Beauty terhadap Kadar SGPT Mencit yang Dipapar CCl4 Karya Ilmiah. Surakarta: Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Fawcett, 2002. Buku Ajar Histologi. Jakarta: EGC.
Frank C Lu, 1995. Toksikology Dasar. Ed. Ke-2. Penerjemah: Edi Nugroho. Jakarta: UI-Press. Hal 206-212.
Goodman, L. S., & Gilman, A. 2008. Dasar Farmakologi Terapi. Vol. 1. Jakarta: EGC.
Graf B. A., et al, 2005. Dispotition and metabolism of [2-14
C]quercetin-4’glucoside in rats. The American Society for Pharmacology and
Experimental Therapeutics. pp: 1036-1043.
Guyton dan Hall, (1997). Fisiologi Kedokteran, Edisi 9, Terjemahan oleh Irawati Setiawan, Jakarta: EGC.
Handajani, 2006. Pengaruh Pemberian Ekstrak Buah Merah (Pandanus conoideus lam) Pada Kadar SGPT Dan Y-GT tikus putih yang diinduksi Parasetamol Dosis Tinggi. Surabaya: Jurnal Airlangga University Library.
Heirmayani, 2007. Toksikopatologi Hati Mencit (Mus Musculus) pada Pemberian Parasetamol, Fakultas kedokteran Hewan Institut Pertanian Bogor. Bogor. Horn Tim, Learned James, 2005. Hepatitis Virus dan HIV. Yayasan Spiritia.
Jakarta.
Huang H.Y., et al, 2002. Effects of vitamin C and vitamin E on in vivo lipid peroxidation: results of randomized controlled trial. The American Journal of Clinical Nutrition. 76: 549 – 55.
James LP, Mayeux PR, Hinson JA, (2003). Acetaminophen-induced hepatotoxicity, Drug Metab. Dispos., Vol. 31 No. 12, P 1499–506. Jawi dkk, 2006. Efek Parasetamol Terhadap Kadar SGPT dan SGOT Darah
Mencit yang Diberi Alkohol Akut dan Alkohol Kronis. Bali: Jurnal Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
Junqueira, L. C, Corneiro, Jase., Kalley, R.O., 2007. Histologi Dasar ed 10 diterjemahkan oleh Jan T. Jakarta: EGC.
Katzung, B.G., 1996. Basic and Clinical Pharmacology, Dalam: Potensi Ekstrak Buah Mengkudu (Morinda citrifolia) Sebagai Hepatoprotektor pada mencit yang diberi Parasetamol. Jurnal Medika No.5 Tahun 2004.
xix
Kemal Prihatman, 2000. Apel, diakses tanggal 12 januari 2012 http://www.ristek.go.id
Kurt J, Jules, 2005. Toxic and Drug Induced Hepatitis, In : Harrison et al., Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th
edn, McGraw-Hill, United States of America, pp. 1838-1844.
Kusumawati D, 2004, Bersahabat dengan Hewan Coba, UGM press, Yogyakarta. Lampe, J.W.1999. Health Effects of Vegetables and fruit: Assessing Mechanism
Experimental Studies. The American journal of clinical Nutrition. 70 Suppl: 475-490.
Linawati Y, Apriyanto A, Susanti E, et al, 2000. Karya Tulis Akhir Efek Hepatoprotektif Rebusan Herba Putri-Malu (Mimosa pigra, L.) pada Tikus Terangsang Parasetamol. Yogyakarta: Fakultas Farnasi Universitas Gajah Mada.
Mayorita F, 2006. Karya Tulis Akhir Efek Dekok Daun Sambiloto (Andrographis paniculata) terhadap Kadar SGOT dan SGPT pada Tikus Putih (Rattus novergicus strain wistar) yang Diinduksi dengan Karbon Tetraklorida (CCl4). Malang: Universitas Muhammadiyah Malang.
McNiven M.A., Richardson G.F., 2006. Effect of Quercetinon Capatitation Status and Lipid Peroxidation of Stallion Spermatozoa. Cell Preservation Technology. Vol.4(3): 169-177.
Middleton Elliot, et al, 2000. The effect of plant flavonoid on mammalian cells: implication for inflammation, heart disease, and cancer. Pharmacol Reviews 52: 673-751.
Moon J.H., et al, 2000. Accumulation of Quercetin Conjugates in Blood Plasma After the Short-term Ingestion of Onion by Women. A. J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 279:461-467.
Moure A., et al.2001. Natural Antioxidant from Residual Resources. Food Chemistry, 72:145-171.
Muhammad A.I., 2003. Skripsi: Pengaruh Pemberian Teh Hijau Terhadap Hepatotoksisitas Karbon Tetraklorida (CCL4) Pada Mencit.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. 2001. Biokimia Harper. Edisi 25. Hartanto A, penerjemah. Jakarta: EGC. Terjemahan dari: Harper’s Biochemistry.
xx
Newton, 2009, acetaminophen overdose, diakses pada tanggal 21 april 2012, https://online.epocrates.com/u/2923337/Acetaminophen+overdose/Basics/ Epidemiology
Pakarti AW, 2009. Pengaruh Perasan Buah Mangga Terhadap Farmakokinetika Parasetamol yang Diberikan Bersama Secara Oral pada Kelinci Jantan. Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta, Surakarta.
Petti dan Dwi, 2010. Khasiat Kulit Apel, diakses pada tanggal 13 januari 2012, http://kosmo.vivanews.com/news/read/140018-khasiat_kulit_apel
Price dan Wilson, 2001. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit, Edisi 6 Volume.1. Jakarta: EGC.
Pudjaatmaka A. Handyana, 2002. Kamus Kimia. Jakarta: Penerbit Balai Pustaka. Putz, R dan Pabst, R., 2000. Atlas Anatomi Sobotta. Jakarta: EGC.
Setyo, 2008. Pengaruh Pemberian Kunyit (Curcuma domestica) terhadap Gambaran Histologi Hepar Mencit Balb/c yang Diberi Parasetamol. Semarang: Karya Tulis Akhir Universitas Diponegoro.
Sastrowardoyo dan Sudjarwo, 2004. Potensi Ekstrak Buah Mengkudu Sebagai Hepatoprotektor Pada Mencit yang Diberi Parasetamol. Jurnal Medika No.5 tahun 2004.
Soewoto, H. 2001. Antioksidan Eksogen Lini pertahanan Kedua dalam Menanggulangi Peran Radikal Bebas. Dalam: Materi Kursus Penyegaran Radikal Bebas dan Antioksidan dalam Kesehatan: Dasar, aplikasi dan Pemanfaatan Bahan Alam. Jakarta: FK-UI.
Sufrida Y, 2007. Khasiat dan Manfaat Apel. Jakarta: PT agromedia pustaka, pp: 23-24.
Suryohudoyo Purnomo, 2000. Kapita Selekta; Ilmu Kedokteran Molekuler. Jakarta: CV Sagung Seto Hlm 31-47
Sylvia, 2006. Patofisiologi Konsep Proses-Proses Penyakit. Edisi 4, Jakarta: Penerbit EGC.
xxi
USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods. http:/www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp(8 Februari 2012).
Williamson G., et al, 1996. Dietary Quercetin Glycosides: Antioxidant Activity and Induction of the Anticarcinogenic Phase II Marker Enzyme Quinone Reductase in Hepalclc7 cells. Carcinogenesis. 17(11): 2385-2387.
Winarsi, 2007. Antioksidan Alami dan Radikal Bebas. Penerbit Kanisius: Yogyakarta.
