Amantadine for
Dyskinesias in
Parkinson’s
Disease: A
Randomized
Controlled Trial
Siska Sulistiyowati
1620221168
KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN UPN “VETERAN” JAKARTA
RSUD AMBARAWA 2018
Pembimbing :
Pendahuluan
Penyakit Parkinson
merupakan gangguan
neurodegeneratif
Gangguan motorik karena
Parkinson dikurangi
dengan obat yang
mengandung levodopa
atau agonis
dopaminergik, dan
sebagian besar pasien
diobati dengan obat ini
selama periode waktu
yang lama
Diskinesia merupakan
sebagian dari komplikasi
motorik utama yang
mengganggu kualitas
hidup pasien-pasien
dengan penyakit
Penelitian-penelitian telah menyatakan bahwa
diskinesia disebabkan oleh
pelepasan dopamin yang berlebihan
hipersensitivitas reseptor dopamin
striatum
NR2B dari reseptor glutamat tipe N-metil-D-aspartat (NMDA) terredistributi dari tempat
sinaps ke tempat ekstrasinaps di striatum
Perubahan pola discharge neuron-neuron berspinosum medium striatal
depolarisasi neuron-neuron dg input glutamatergik melalui reseptor AMPA/kainate
transmisi sinaptik sinergis melalui reseptor D1 dopamin dan reseptor NMDA
Dyskinesia Amantadine merupakan antagonis reseptor NMDA dengan afnitas yang lemah dan non-kompetitif dan diperkirakan dapat
Penelitian
sebelumnya
menunjukkan:
amantadine memperlihatkan efek
anti-diskinesia
durasi efek anti-diskinetik melemah
hingga dalam waktu 8 bulan
penghentian amantadine
memperburuk diskinesia, bahkan
setelah penatalaksanaan dengan
amantadine selama 1 tahun atau
Tujuan Penelitian
Efektivitas amantadine pada
pasien-pasien dengan diskinesia
serta gambaran klinis yang
Metode penelitian
Uji Klinis
– Uji klinis
multicenter
terkontrol plasebo
samar berganda
acak silang
Tempat Penelitian
– Rumah Sakit
Metode penelitian
Etik
– Komite Bioetik Rumah Sakit Nasional Utano – Etik Pusat Nasional untuk Penyakit Neurologi
dan Psikiatri
– IRB Rumah Sakit Universitas Ehime – Komite etik Rumah sakit nasional Myagi – Komite Etik Rumah Sakit Universitas Mie – Komite Etik Rumah sakit Nasional
Sagamihara,
– Komite Etik Research Institute for Brain and Blood Vessels Akita
– Komite Etik National Defense Medical College
– Komite Etik Nishitaga National Hospital
– Komite bioetik
Jichi Medical University
Sponsor Obat
– Amantadine hidroklorida
Kriteria penelitian
Kriteria inklusi
•
Usia 20 – 75 tahun
•
Didiagnosis dengan
penyakit Parkinson
(menurut tahap 1 dan 2
dari Kriteria Diagnostik
United Kingdom Parkinson’s
Disease Society Brain Bank
•
diskinesia pada tungkai
atau badan
Kriteria Eksklusi
Penatalaksaan dg amantadine
hidroklorida 2 minggu sebelumnya
gejala-gejala psikiatri seperti halusinasi
auditorik atau delusi (pasien-pasien dengan riwayat halusinasi visual sebelumnya dimasukkan)
kerusakan hati yang signifkan
kehamilan atau mungkin hamil
riwayat epilepsi
creatinine clearance < 75
Protokol Penelitian
Pasien
memenuhi
kriteria
penelitian
Pasien
menyetujui
Protokol Penelitian Identifkasi Kelompo k 1 Periode observasi (2-3 minggu) Periode penatalaksanaan dengan amantadine Periode washout (15 hari) Periode penatalaksanaan dg plasebo (27
Amantadine
ditingkatkan dengan
cara tahap demi
tahap
100 mg selama 7
hari
200 mg selama 7
hari
300 mg selama 7
hari)
diikuti dengan
penurunan regimen
penatalaksanaan
– 200 mg selama 3
hari
– 100 mg selama 3
hari
.
– Plasebo diberikan
dalam cara yang
serupa
– Subjek
diwawancara setiap
hari ke-7, dan
dilakukan
pemantauan efek
samping.
– Obat yang diujikan
tidak ditingkatkan
jika pasien tidak
ingin
efek samping (1 memperlihatkan perburukan
diskinesia, dan 1 merasa dan
mengalami fraktur) selama periode
Ukuran/hasil
Outcome
Primer
Perubahan pada Rush Dyskinesia Rating Scale (RDRS) dari titik
waktu pra intervensi
RDRS (dari 0 tidak ada hingga 4 diskinesia yang
hebat)
Pasien dan anggota keluarga diinstruksikan untuk merekam video diskinesia tipikal saat berjalan kaki, minum dari cangkir, memasang mantel, dan mengancingkan baju selama 3 hari
sebelum kunjungan penelitian, dan skor RDRS dicatat menurut videotapes
Pasien-pasien ditetapkan sebagai “responder” ketika penurunan RDRS dengan penatalaksanaan
amantadine lebih besar dibandingkan dengan penatalaksanaan plasebo
Nonresponder” ditetapkan ketika penurunan RDRS dengan amantadine sama atau kurang dibandingkan dengan plasebo, dan
prevalensi perbaikan pada RDRS sebanding antara amantadine dan
Ukuran/
hasil
Outcome
Sekunder
perubahan pada Unifed Parkinson’s Disease Rating Scale – III (UPDRS-III) untuk fungsi motorik (dari 0 yang paling baik hingga 116 yang
paling buruk)
UPDRS-IVa untuk diskinesia (dari 0 tidak ada hingga 7
paling buruk)
UPDRS-IVb untuk fuktuasi motorik (dari 0 yang paling baik
hingga 7 yang paling buruk)
Hubungan antara respon terhadap amantadine dan
gambaran klinis, termasuk karakteristik
subjek (usia, jenis
kelamin, durasi penyakit, dan usia onset), dosis amantadine, konsentrasi plasma amantadine, dan dosis obat anti-Parkinson
(levodopa, agonis dopamin, dan
entacapone) dibandingkan
ANALISIS STATISTIK Regresi Logistik Multivariat
SPSS Statistics 17.0.
Nilai p sebesar < 0.05 dianggap signifkan secara statistik.
Perubahan skor RDRS ( variabel ordinal)
1. (membaik (perubahan RDRS < 0)
2. tidak membaik (perubahan pada RDRS ≥0)
dengan menggabungkan 1. efek penatalaksanaan (amantadine atau plasebo) 2. periode efek (efek interaksi
urutan dan efek carry over) dengan jenis kelamin sebagai faktor efek utama dan skor RDRS
pra penatalaksanaan sebagai kovariat.
Hasil
Setelah penatalaksanaan
dengan amantadine
skor RDRS membaik pada
64% partisipan (- 2 poin pada 27%, dan – 1 poin pada 37%) namun, sisanya tidak berubah pada 37% partisipan.
Plasebo : Skor RDRS
membaik pada 16%
partisipan, namun tidak
Hasil
Skor UPDRS-IVa membaik secara
Hasil
skor UPDRS-IV b dan III tidak membaik
setelah penatalaksanaan dengan
– Tidak terdapat efek periode pada perubahan skor, dan skor
UPDRS-Iva membaik dengan rata-rata (SD) sebesar 1.83 setelah penatalaksanaan dengan amantadine dan 0.03 setelah
penatalaksanaan plasebo (Gambar 2B).
– Terdapat efek penatalaksanaan yang signifkan secara statistik (p < 0.001)
– Skor UPDRS IVb dan III masih tetap tidak berubah setelah penatalaksanaan dengan amantadine dan plasebo
(gambar 2C, D), dengan tidak adanya efek penatalaksanaan yang signifkan terhadap
– Efek samping yang paling sering ditemukan adalah halusinasi visual, yang teramati pada tiga pasien
selama periode penatalaksanaan dengan amantadine.
– Prevalensi efek samping secara signifkan lebih besar pada pasien-pasien yang mendapatkan
penatalaksanaan amantadine dibandingkan dengan
Gambaran klinis yang berkaitan
dengan efek antidiskinesia
– Gambaran demograf (usia dan jenis kelamin)
– klinis (usia onset penyakit Parkinson, dosis L-Dopa, entacapone, dan
agonis dopamine (LEDD) – tingkat keparahan diskinesia
(UPDRS-IV a pra penatalaksanaan) – konsentrasi amantadine plasma) Dimasukkan untuk analisis dengan menggunakan model regresi logistik multivariat
Hasil menunjukkan bahwa:
– Pasien-pasien dengan onset usia penyakit Parkinson yang lebih tinggi (odd rasio = 5.9 (interval kepercayaan 95%, 1.1 – 32.6, p =0.04)/ 10 tahun)
Pembahasan
– Dalam penelitian ini, efek penatalaksanaan dievaluasi setelah penyesuaian
statistik untuk efek periode dan diskinesia yang
membaik dengan amantadine.
– Efek anti-diskinetik
– Sebagaimana yang disajikan dalam tabel 2, RDRS menurun sebesar 1 atau 2 poin pada 63.4% pasien setelah
mendapatkan penatalaksanaan dengan amantadine
– Perubahan ini mencapai
tingkatan yang berarti secara klinis, karena RDRS diberikan skornya menurut gangguan
– Analisis logistik multivariat memperlihatkan :
– Onset usia yang lebih tinggi dan penggunaan
agonis dopamin berkaitan secara positif dengan
respon terhadap amantadine
Karena diskinesia
lebih sering teramati dan lebih berat pada pasien
PD onset muda dibandingkan dengan pasien
Kesimpulan
Amantadine efektif untuk
diskinesia pada 60 % - 70%
