Drug Induced Nephrotoxicity (Obat yang Menginduksi Nefrotoksik)

(1)

Kelompok 1

Amalia Tyas Salavi

Dede Maulana Yusuf

Firda Novianti

Putri Agustina

Drug Induced Nephrotoxicity

(Obat yang Menginduksi Nefrotoksik)

FARMASI 15A

Farmakologi Toksikologi

08/05/2017 Farmakologi Toksikologi Universitas Buana Perjuangan Karawang

(2)

Obat

yang

Mengi

nduksi

Ne

fr

oto

ksisitas

Pengertian

Pendahuluan

Mekanisme

Obat yang

menginduksi

(3)

Nephrotoxicity

Nefrotoxicity bisa menjadi komplikasi

serius dari terapi obat atau paparan

zat kimia. Meskipun dalam

kebanyakan kasus mekanisme mediasi

nefrotoksisitas tidak jelas, kerentanan

ginjal terhadap cedera toksik

tampaknya terkait dengan

kompleksitas anatomi dan fisiologi

ginjal.

(4)

(5)

Fungsi Ginjal

Ginjal berpartisipasi dalam regulasi volume cairan ekstraselular, tekanan darah, Keseimbangan asam – basa dan keseimbangan elektrolit

Untuk menghilangkan produk

limbah

Sintesis hormon

Modern Toxicology, Ernest Hodgson. Page 292

(6)

FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP

NEPHROTOXICITY

Aliran darah ginjal

tinggi

Konsentrasi

bahan kimia

dalam cairan

intraluminal

Reabsorpsi

dan/atau sekresi

bahan kimia melalui

sel tubular

Biotransformasi

protoxicant untuk

reakif

intermediat

(7)

Senyawa yang Terlibat Sebagai Nefrotoksik

(8)

Senyawa yang terlibat sebagai nefrotoksik

Logam

•

Toksisitas ginjal yang ditandai dengan perubahan

fungsional seperti glukosuria, Aminoaciduria, dan

poliuria. Nekrosis ginjal, Anuria, peningkatan BUN,

dan gagal ginjal.

Kadmium

•

Paparan kadmium di tubuh manusia bisa mencapai

10-12 tahun, sehingga paparan tingkat rendah

Kadmium dari waktu ke waktu dapat menyebabkan

akumulasi dan toksisitas ginjal.

Merkuri

•

Nefrotoksisitas

merkuri

ditandai

dengan

meningkatnya kadar ekskresi Enzim, seperti alkaline

phosphatase dan

γ

- glutamyltransferase, asam

amino, Dan albumin dalam urin.

(9)

Mekanisme

Hemodynamically-Mediated Kidney

Injury

Tubular Epithelial

Cell Damage

Tubulointerstitial

Disease

Glomerular

Disease

Choudhury dan Ahmed 2006 dalam Jack Uetrecht, 2010, Adverse Drug Reactions : Mechanisms of Drug-Induced Nephrotoxicity, Page 111

(10)

Hemodynamically-Mediated Kidney Injury

• Dalam tiap nefron, aliran darah dan tekanannya diatur oleh aferen

glomerular dan eferen arteriolus untuk mempertahankan tekanan hidrostatik intraglomerular kapiler, filtrasi glomerulus dan pengeluaran urin

• Mekanisme : penurunan laju aliran darah pada ginjal, vasokontriksi afferen arteriolus/vasodilatasi effern arteriolus

• Penurunan aliran darah → meningkatkan sekresi renin

• Renin → mengubah angiotensinogen → angiotensin I → ACE → angiotensin II

(11)

Hemodynamically-Mediated Kidney Injury

Inhibitor angiotensin converting enzim dan

inhibitor reseptor angiotensin II

AINS dan inhibitor selektif

siklooksigenasi-2

Calcineurin Inhibitors

• Hasil dari penurunan tekanan hidrostatik kapiler glomerular

• Ketika terapi, sintesis angiotensin II berkurang → dilatasi effern arteriolus

• Keluhan : pengurangan urin, kenaikan BB, edema

• Volume urin dan kadar Na rendah, BUN, serum kreatinin, dan K tinggi

• NSAID → inhibisi siklooksigenase → menurunkan fungsi ginjal→ menurunkan sintesis PG dari Asam

arakidonat

• Faktor resiko : usia lanjut, dosis awal cyclosporine tinggi atau kadar serum

tinggi,serta penolakan transplantasi, infeksi, hipotensi dan sering menggunakan obat-obat nefrotoksik

(aminoglikosida, amphoterichin B, acyclovir, NSAIDs dan agent radio

kontras)

(12)

Kerusakan Sel Epitel Tubular

•

Dapat terjadi karena toksin langsung atau efek iskemik

obat

•

Membran basal Epitel tubulus proksimal dan distal

•

Aminoglikosida, media radio kontras, cisplatin,

amphoterichin B, foscarnet, dextran dan manitol

(13)

Osmotic Nephrosis

• Manitol, dextran, media radio kontras, pembawa obat (propilen glikol)

• Kerusakan dikarenakan hipertonik

• Imunoglobulin i.v mengandung sukrosa

hiperosmolar → osmotic nephrosis dan GGA → hentikan terapi

• Toksisitas dikurangi dengan pengenceran larutan dan penurunan laju infus

(14)

Penyakit Tubulointerstitial

•

melibatkan tubulus dan jaringan interstitial

disekelilingnya

•

Patogenesis : respon alerhi hipersensitivitas

• Β

- lactam, NSAID

Alergi Akut

Interstitial

Nephrosis

•

Litium, Cyclosporine, asam arakidonat

Nephritis

Interstitial Kronik

(15)

Pengertian

Nephrocalcinosis adalah suatu kondisi patologis

klinis yang ditandai dengan luas tubulointerstitial

dan pengendapan kalsium fosfat yang ditandai oleh

pengapuran tubular

(16)

Faktor Risiko Untuk Pengembangan Nephrocalcinosis

kondisi klinis yang

berkaitan dengan

hiperkalsemia

termasuk juga

hiperparatiroidisme

meningkat omset

tulang

peningkatan

pengambilan kalsium

atau vitamin D.

(17)

istilah " nefropati fosfat akut" telah diciptakan secara khusus

untuk menggambarkan nephrocalcinosis diinduksi oleh OSPS.

karena patogenesis yang merupakan hasil asupan kalium fosfat

dari peningkatan

hiperkalsemia.

Pasien biasanya hadir

dengan cedera ginjal akut setelah

beberapa hari dan bulan

setelah paparan OSPS.

(18)

metabolit

toksik

Penurunan

aliran darah

Gangguan

produksi energi

Penggunaan

analgesikPapillary nekrosis adalah bentuk Nefritis kronis tubuloin terstitial yang ditandai dengan nekrosis di Papillary ginjal.

Mekanisme analgesik nefropati tetap tidak jelas. Lesi ginjal dimulai di ujung papillary sebagai akibat dari pelepasan

Metabolisme phenacetin untuk acetaminophen, yang kemudian teroksidasi

untuk beracun radikal bebas yang terkonsentrasi

di papila

menyebabkan toksisitas oleh mekanisme

asetaminofen

Toksisitas dicegah oleh ketersediaan Glutathione.

Salisilat menguras organ ginjal dan dengan demikian mempasilitasi

phenacetin dan acetaminophen toksisitas

(19)

Penggunaan analgesik adalah penyebab paling umum dari papillary

nekrosis

Meskipun kronis konsumsi berlebihan analgesik kombinasi yang mengandung

phenacetin diyakini menjadi penyebab utama dari Papillary nekrosis

Contoh : aspirin, asetaminofen, dan OAINS

(20)

Nefropati analgesik

Adalah penyakit tubular

intertisial yang di sebabkan

oleh pemberian obat-obatan

analgetik ( khususnya

fenasetin dan NSAID)

Nefropati analgesik telah

dilaporkan sebagai

penyebab ESRD ( end stage

renal desease ) atau gagal

ginjal kronik, sebanyak 9%

pasien di analisis

(21)

Penyakit Glomerulonefritis

Peradangan yang lama dari sel-sel glomerulus, kelainan ini dapat terjadi akibat Glomerulonefritis akut tidak membaik atau timbul

secara sepontan

Patogenesis tidak diketahui tetapi mungkin termasuk toksisitas langsung oleh heroin dan cedera

dari infeksi bakteri atau virus penggunaan narkoba dan suntikan

(22)

Obat yang Menginduksi Nefrotoksik

Acetaminophen

• Nefrotoksisitas adalah efek langsung dari asetaminofen atau akibat kerusakan hati.

• hubungan antara penggunaan asetaminofen yang berkepanjangan (1-5 kg dosis kumulatif) dan perkembangan gagal ginjal kronis.

Ace Inhibitor

• Penghambat ACE sering dikaitkan dengan proteinuria dan insufisiensi ginjal

• Risiko insufisiensi ginjal lebih besar dengan penghambat ACE jangka panjang seperti enalapril atau lisinopril dibandingkan dengan kaptopril

Acetazolamide

• Terapi glaukoma dengan acetazolamide dikaitkan dengan peningkatan 10 kali lipat dalam risiko pembentukan batu ginjal

Handbook of Clinical Data 10th _{Edition, Page 841-848} 08/05/2017 Farmakologi Toksikologi Universitas Buana Perjuangan Karawang

(23)

Acyclovir

• Asiklovir terkonsentrasi dalam urin, dan presipitasi pada tubulus pengumpul dengan nefropati obstruktif berikutnya sering menyertai penggunaan dosis tinggi (500 mg / m2)

• Fungsi ginjal normal biasanya kembali dalam waktu 6 minggu setelah penarikan obat.

Aldesleukin

• Hampir semua pasien yang menerima aldesleukin mengalami kerusakan ginjal akut yang ditandai dengan penurunan Clcr, oliguria atau anuria, dan retensi cairan

• Sebagian besar pasien sembuh dalam waktu 1 minggu setelah penghentian obat,

namun beberapa memerlukan ≥ 1 bulan.

Allopurinol

• Glomerulonefritis, nefritis interstisial, dan fibrosis interstisial jarang terjadi pada pasien yang diobati dengan allopurinol.

• Sebagian besar kasus dikaitkan dengan reaksi hipersensitivitas umum terhadap allopurinol

Handbook of Clinical Data 10th _{Edition, Page 841-848}

(24)

Carboplatin

• terapi karboplatin sering dikaitkan dengan penurunan GFR dan peningkatan kehilangan elektrolit (terutama kalsium dan magnesium).

• Pasien dengan gangguan ginjal yang sudah ada sebelumnya dan mereka yang menerima hidrasi yang tidak memadai selama pemberian obat merupakan risiko terbesar.

Cepalosporin

• Antibiotik sefalosporin (dan cephamycin) mampu menghasilkan nefritis interstisial langka yang mirip dengan penisilin

• Nefrotoksisitas sefalosporin yang lebih baru minimal dibandingkan dengan obat lama seperti sefalotin

Fluoroquinolones

• Nefritis interstisial akut dikaitkan dengan antibiotik fluoroquinolone; Mekanisme hipersensitivitas dicurigai namun tetap harus dikonfirmasi

• Sebagian besar pasien yang dilaporkan> berusia 50 tahun.

(25)

Furosemid

• Nephrocalcinosis dan nephrolithiasis terjadi pada 64% bayi dengan berat lahir rendah yang diobati dengan furosemid.

• Efek ini biasanya sembuh setelah penghentian obat.

Gallium Nitrat

• Nefrotoxicity adalah efek samping gallium yang paling sering terjadi, dan elevasi pada BUN dan Crs dapat terjadi hanya setelah 1 dosis

• Sedikitnya 1 kematian dikaitkan dengan gallio-induced nephrotoxicity.

Mannitol

• Dosis tinggi (> 200 g / hari atau> 400 g / 2 hari) dikaitkan dengan gagal ginjal akut

• Gagal ginjal akut mungkin memerlukan 7-10 hari untuk pemulihan

(26)

Methotrexate

• Obat ini secara langsung beracun bagi ginjal dalam dosis besar, menyebabkan nekrosis tubular akut

• Sekitar 20% kematian yang terkait dengan terapi metotreksat disebabkan oleh gagal ginjal akut

Mitomycin

• Nephrotoxicity tampaknya terkait dengan total dosis yang diberikan, dengan risiko kerusakan ginjal meningkat saat dosis total melebihi 30 mg / m2.

Penicillamin

Proteinuria Sedikit sampai sedang terjadi pada 7-30% pasien dengan terapi

jangka panjang (≥6 bulan) dengan penicillamine untuk rheumatoid arthritis.

Proteinuria biasanya bersifat jinak dan perlahan reversibel selama 6-12 bulan, namun sindrom nefrotik kadang-kadang dijumpai

(27)