RESPON BIOLOGI TERHADAP BERBAGAI MACAM IMPLANT ORTHOPEDI
I. Pendahuluan
Operasi arthroplasty sendi total pada kasus stadium akhir penyakit degenerasi dari sendi merupakan operasi yang sangat efektif. Sayangnya dengan adanya suatu debris, yang dihasilkan secara primer dari permukaan sendi prostesa, merupakan faktor mayor yang membatasi kelangsungan dari implant sendi tersebut. Debris dihasilkan pada bagian tulang yang mengalami destruksi sekitar implant biasanya tidak menimbulkan adanya tanda dan gejala sampai stadium akhir. Walau dasar dari kerusakan jaringan tersebut diterima sebagai respon biologi terhadap debris dari implant, tetapi respon ini juga merupakan hasil dari berbagai macam faktor, termasuk komponen fisik dan biologi. Pada tulisan ini berfokus pada respon biologi, dan penekanan pada respon host, proses inflamasi, dan mediator-mediator dari respon tersebut. Pendekatan terapi lebih ditekankan pada aspek biologi dan respon inflamasi yang terjadi pada operasi rekontruksi.
II. Fiksasi implant dan Osteointegrasi
Jelas bahwa respon biologi lokal pada tulang yang telah terpasang implant adalah sangat penting dalam mengoptimalkan stabilitas implant dan lamanya fiksasi. Dua mode mayor dari fiksasi implant pada operasi arthroplasty termasuk dengan cemented fixation, seperti dengan polymethylmethacrylate (PMMA) sebagai pelekat antara prothesa dengan
tulang, dan yang cementless fixation , dimana terjadi bony ingrowth dan at proses atau ongrowth memberikan pendekatan secara biologi pada skeletal.
Terdapat beberapa faktor yang terlibat dalam integritas dan ketahanan dari fiksasi dengan semen dan tanpa semen, termasuk juga kualitas dari tulang host, tehnik operasi, kesejajaran implant, karakteristik dari implant, proses adaptasi remodeling sekitar protesis dan biologi lokal yang berhubungan dengan hubungan antara tulang dengan implant.
Fiksasi implant primer didapat saat insersi dari implant, sedangkan fiksasi yang sekunder dihasilkan dari proses remodeling dan perbaikan pada proses penyebuhan patah tulang. Dengan melihat pada fiksasi implant, terdapat tiga fase dari penyembuhan, yaitu fase insial dari injuri atau destruksi jaringan, fase repair yang ditandai dengan adanya proses osteointegrasi, dan fase stabilisasi dari daerah pertemuan tulang dan implant. Fase final dari stabilisasi adalah dinamis dimana hubungan ini merupakan subjek untuk berubah dari transfer beban dan respon biologi lokal dari implant terhadap debris dalam jangka waktu yang lama.
Pada level lokal, persiapan tulang untuk implantasi protesis dan aplikasi semen menghasilkan suatu serial biologi yang menandai fase akut atau fase injuri pada hubugan antara tulang dengan semen. Sebagai tambahan pada mekanikal inisial dan injuri vaskuler dari implantasi prostesis dan sementasi, efek termal dan kimia yang dihasilkan dari polimerisasi PMMA juga mengkonstribusi pada terjadinya nekrosis jaringan. Meskipun respon biologi dari fiksasi implant dengan semen awal ditandai dengan fase injuri yang dihasilkan dari preparasi dasar implant dan aplikasi dari semen-tulang. Aspek mekanik, vaskular, termal dan kimia dari fase injuri akan mengakibatkan nekrosis dari
jaringan lokal pada daerah pertemuan semen-tulang. Pada fase repair, membran fibrosa terbentuk pada tempat pertemuan tersebut, vaskularusasi baru mulai terbentuk dan terjadi adanya regenerasi jaringan, termasuk osteointegrasi. Setelah maturasi dari osteointegrasi awal pada tempat pertemuan semen dan tulang, kualitas dan integritas dari tempat tersebut dimodulasi oleh berbagai faktor, termasuk pasien dan karakter dari tulang host, komponen disain, teknik sementasi dan debris dari implant.
Pada fiksasi jangka panjang, lingkungan mekanik periprosthetic bone setelah implantasi komponen dan dapat menghasilkan adaptasi sekunder tulang. Respon biologi sekitar tulang terhadap prostesis disebut sebagai proses remodelling adaptasi. Pada beberapa penelitian ditemukan bahwa proses ini ditandai dengan adanya aposisi langsung dari tulang host terhadap semen dan terdapat adanya jaringan fibrosa yang jarang. Suatu lapisan tebal pada tulang atau korteks baru terbentuk pada sekitar selubung semen dan melekat pada sekitar tulang kortikal melalui serabut-serabut trabekula.
Juga ditemukan bukti adanya pelepasan dari stem femur dan semen yang melapisi fraktur meyakinkan bahwa kegagalan mekanik pada area semen-implant adalah faktor penting pada kasus lanjut dari aseptic loosening implant dari femur. Kombinasi antara proses remodelling mayor dari periprosthetik tulang dengan kegagalan mekanik pada area semen-implant secara klinik sangat relevan dan membuat periprothetik tulang jatuh ke dalam kegagalan mekanik dan terjadi osteolisis terhadap partikel implant.
Sebagai tambahan pada remodelling tulang adaptif sekitar protesa dengan semen, bahwa penggunaan implant dan pembentukan debris merupakan kunci utama pada patofisiologi terjadi aseptic loosening. Hal ini telah dibuktikan pada beberapa penelitian dimana pada kasus tersebut ditemukan adanya tiga dimensi resorpsi tulang yang progresif
pada area tulang yang diberi semen. Resorpsi tulang yang progresif ini berhubungan dengan timbulnya debris dan respon inflamasi makrofag yang menyebabkan terjadinya resorpsi tulang pada area tulang bersemen. Resorpsi tulang ini dapat mengganggu stabilitas mekanik dari implant. Sehingga fiksasi jangka panjang akan dapat terganggu dengan adanya kombinasi berbagai mekanisme, baik proses remodelling dari tulang yang teradaptasi, kegagalan mekanik pada area semen dengan imlant dan debris yang progresif dari implant, dan menginduksi terjadinya resorpsi pada area tulang bersemen.
Akibat dari sering terjadinya aseptic loosening implant pada fiksasi implant dengan semen, maka pada sekitar tahun 1980an, implant tanpa semen mulai diperkenalkan dengan harapan akan memperbaiki ketahanan dan kekuatan dari fiksasi pada arthroplasti sendi total. Implant tanpa semen didisain untuk menghasilkan fiksasi melalui pertumbuhan tulang (ingrowth dan atau ongrowth) pada protesis. Secara teori hasil tipe fiksasi biologi ini dapat lebih baik seperti pada tipe implant dengan semen. Namun kualitas dari fiksasi biologi dengan implant tanpa semen ini sangat tergantung pada beberapa faktor termasuk tehnik operasi, desain dari implant, stabilitas inisial implant, kualitas dari tulang, dan beberapa faktor yang berhubungan dengan pasien. Respon biologi awal pada sekitar implant sangat penting pada pembentukan pertumbuhan ke dalam tulang dan stabilitas implant pada fiksasi jangka panjang.
Seperti pada implant dengan semen, fase penyembuhan juga diawali dengan fase inisial, yang ditandai dengan adanya injuri awal dan perbaikan jaringan. Setelah itu pada area tulang dengan implant terdapat pembentukan tulang secara intramembran dan osteointegrasi dari implant. Beberapa faktor seperti komposisi material implant, ukuran pori-pori permukaan, stabilitas implant awal, dan aposisi tulang merupakan faktor-faktor
penting dalam mencapai osteointegrasi yang optimal. Pada saat ini juga terdapat usaha-usaha dalam meningkatkan fiksasi dengan implant yang tanpa semen, yaitu dengan mengaplikasikan faktor bioaktif osteoinduksi, matik konduksi inorganik dan penggunaal novel biomaterial.
Implant nakan adalah seperti kromium-kobalt dan titanium, serabut titanium, plasma spray, dan diffusion-bonded titanium. Secara umum permukaan implant ini telah memperbaiki pertumbuhan tulang ingrowth atau ongrowth. Dan memperbaiki fiksasi biologi dan fungsi klinis yang baik pada follo-up jangka menengah dan jangka panjang.
III. Faktor-faktor Yang Meningkatkan Osteointegrasi dari Implant
Ukuran dari pori-pori permukaan tulang merupakan faktor penting dalam mengoptimalkan osteointegrasi dari implant. Beberapa penelitian telah menyatakan bahwa ukuran pori-pori 100-500 µm menghasilkan pertumbuhan tulang ingrwoth yang konsisten dan relatif meningkatkan dengan cepat kekuatan dari fiksasi. Selain itu juga stabilitas implant awal dan aposisi dari tulang juga merupakan hal yang nting dalam pertumbuhan tulang ingrowth. Sedangkan adanya mikromotion pada permukaan tulang dengan implant mempunyai pengaruh yang buruk pada osteointegrasi.
Aposisi dari implant pada tulang host juga merupakan hal yang penting dalam osteointegrasi. Pada beberapa penelitian tampak bahwa pori-pori berlapis dan pori-pori berliapis dengan hydroxypatite yang ditempatkan pada distal femur memperlihatkan kegagalan dalam mengisi gap pada pertumbuhan ke dalam tulang (50-500µm), dimana gap tersebut diisi oleh jaringan ikat fibrosa.
Pertumbuhan ke dalam yang konsisten dan fungsi klinis yang baik dari implant juga merupakan hal yang dibutuhkan dalam mendapatkan proses osteointegrasi yang baik. Desain implant yang lebih baik juga akan menghasilkan proses pertumbuhan ke dalam tulang yang lebih cepat dan ekstensif dan dapat menciptakan lapisan benteng yang kuat terhadap migrasi dari debris. Dan ini akan memperlambat proses dari osteolisis partikel sekunder dan aseptic loosening.
Material tantalum, yaitu biomaterial yang sangat berpori-pori dengan bentuk fisik, mekanik dan pertumbuhan ke dalam jaringan yang unik, merupakan salah satu jenis biomaterial yang baru yang terdiri dari carbon densitas rendah. Material ini terdiri sekitar 75-80 % pori-pori dengan rata-rata diameter sekitar 430 µm. material ini memiliki mikrotekstur yang turut mengkonduksi dari formasi tulang, memiliki nilai modulus elastisitas yang rendah dan konsisten dengan memperbaiki transfer beban ke tulang, dan memiliki koefisien pergesekan yang tinggi untuk memperbaiki stabilitas implant awal. Secara teori keuntungan dari material ini adalah dalam hal memperbaiki area permukaan implant dengan tulang yang menurunkan efektifitas dari ruang sendi, meningkatkan ketahanan terhadap progresifitas dari partikel osteolisis, dan meningkatkan tansfer beban terhadap tulang.
Implant corundum merupakan salah satu implant yang tanpa semen. Implant yang berbahan titanium inni juga memniliki permukaan yang mikrotekstur yang diciptakan oleh ledakan dari partikel yang menyerupai korundum.
Penting juga mengenai tentang permukaan kasar dari titanium meningkatkan diferensiasi osteoblast sebagai bukti meningkatnya produksi alkalin phosphatase dan osteocalsin. Sebagai tambahan bahwa proses osteointegrasi dengan pertumbuhan ke tulang ongrwoth,
implant untuk femur dibuat dengan disain menyudut pada kedua tepinya yang menghasilkan stabilitas awal implant. Sebagai tambahan dalam memperbaiki karakter osteokonduksi dari implant, peningkatan kapasitas dari pembentukan tulang dari lingkungan mikro antara implant dengan tulang merupakan strategi lain dalam meningkatkan proses osteointegrasi. Secara teori meningkatkan jumlah dari osteoprogenitor akan meningkatkan pertumbuhan ingrowth dari tulang pada permukaan daerah implant-tulang.
Pada saat ini protein rekombinan sangat berarti dimana faktor-faktor osteoinduksi akan dipakai untuk meningkatkan osteointegrasi dari implant dan tulang. Pada beberapa penelitian telah didapat bahwa TGF-β1 dan protein morfogenik (BMPs) meningkatkan aktivitas osteokonduksi pada tempat implant. Juga rekombinan manusia BMP-2 telah diperlihatkan untukj meningkatkan proses osteointegrasi dari implant titanium dengan lapisan berpori pada tikus dan kelinci. Jadi berbagai faktor biologi dapat meningkatkan osteointegrasi dan fiksasi dari implat terhadap permukaan tulang.
IV. Adaptasi Kehilangan Tulang dan Terapi Potensial
Adaptasi terhadap kehilangan tulang lebih kepada perubahan pada massa tulang dan geometri dalam merespon terhadap gaya mekanik dan lingkungan. Tubuh yang tidak dugunakan yang menghasilkan bone loss atau peningkatan massa tulang setelah berbagai latihan.
Selama pertumbuhan dan pembangunan tulang rangka mengoptimalkan arsiteknya dengan adaptasi terhadap beban mekanik. Mekanisme dari adaptasi melibatkan beberapa proses dari mekanotranduksi sellular termasuk mekanokopling (perubahan gaya mekabik
menjadi tanda mekanik lokal seperti pada tekanan potongan cairan yang menginisiasi suatu respon oleh sel tulang), kopling biomekanik (tranduksi tanda mekanik terhadap respon biomekanik yang melibatkan pola dari membran sel dan sitoskeleton), signal dari sel ke sel dari sensor pada sel-sel (osteoblast dan osteoklast) menggunakan molekul yang bersignal seperti prostaglandin dan nitric oxide, dan respon efektor (formasi tulang atau resorpi yang menyebabkan perubahan arsitek yang sesuai).
Perubahan struktural dapat dipredik\si berdasarkan tiga aturan dasar : (1) adaptasi tulang yang dikendalikan oleh beban dinamik dibandingkan dengan beban, (2) perpanjangan waktu pembebanan memiliki efek penurunan pada adaptasi tulang lebih lanjut, (3) akomodasi sel tulang pada lingkungan pembebanan mekanik yang membuatnya kurang responsif terhadap signal beban rutin atau seperti biasanya.
Latihan akan menolong dalam mempertahankan massa tulang dan mencegah terjadinya steoporosis, tetapi hubungannya antara gaya mekanik dan formasi tulang adalah kompleks. Pada lathan jangka pendek, yaitu 4-8 jam istirahat diantara latihan, akan memperbaiki rangsangan osteogenik lebih efektif dibandingkan dengan latihan sesi tunggal saja.
Implant yang ditempatkan pada tulang selalu merubah properti mekanik dari tulang dan merubah beban pada tulang host. Perubahan ini disebut stress shielding dan dipercaya dapat mengkontribusi pada kehilangan tulang. Berat stress shielding dilihat dari stiffness relatif dari implan dan tulang host. Geometri dan mekanika dari implant dan tulang host merupakan faktor yang dapat menilai sudut dari stress shielding . Cobalt-chromium memiliki modulus elastis yang paling besar dan menyebabkan lebih besar stress shielding dibandingkan implant titanium dengan bentuk biasa. Penempatan relatif
dari implant pada tulang dan diameter dari implant terhadap tulang host mempunyai peranan penting di dalam menentukan beratnya dari stress shielding. Implant yang ditempatkan pada bagian pusat atau ditengah-tengah tulang host dan diameter implant yng lebih kecil dapat menyebabkan penurunan dari stress shielding.
Tulang merupakan jarigan hidup yang selalu terdapat perubahan pada proses sellulernya. Dan dapat dikenalai dengan respon adaptasi tulang terhadap stress mekanik dan stress lainnya yang dibentuk oleh respon selluler. Jaringan sel osteoblast dan osteoklast merupakan yang memegang peranan penting dalam strain mekanik. Strain berespon terhadap perubahan mayor dalam fungsi dan masa depan dari sel, dimana sangat bervariasi sebagai hasil dari formasi tulang, resorpsi tulang, dan mengurangi apoptosis. Penekanan terhadap bone loss dan remodelling dappat dicapai dengan oleh aktivitas dari osteoklast. Bisphosphonat sebagai generasi baru sebagai penghambat aktivitas osteoklast, seperti osteoprotegerin (OPG), reseptor aktivator dari faktor inti kappa B (RANK)-Fc, etanercept, dan penghambat selektif dari tyrosin kinase dapat digunakan sekarang. Beberapa macam agent tersebut tampak efektif dalam mencegah terjadinya bone loss.
V. Respon Terhadap Debris Implant dan Peradangan dari Bone Loss Faktor-faktor yang memperburuk Resorpsi Tulang Perprosthetik
Meskipun implant diyakini secara biologi tidak bereaksi dengan tubuh, jaringan lunak sekitar atau bagian dari implant dianggap sebagai benda asing. Pembentukan debris tampak segera dan lama setelah insersi dari implant. Penyebab dari akumulasi partikel-partikel sangat bervariasi mulai dari adanya micromotion sampai reaksi korosif
dan oksidasi. Secara umum respon awal adalah terjadinya reaksi anti peradangan lokal yang ditandai dengan pembentukan jaringan fibrosa yang melingkupi implant. Secara imunohistokimia jaringan ini tampak sel-sel yang berlimpah dari sel makrofag, fibroblas dan limfosit. Dan tampak aseptic loosening ditandai dengan jaringan ikat dengan perdarahan yang buruk disertai dengan dominasi dari sel fibroblas dan makrofag. Dengan disertai adanya sekresi dari faktor proinflamasi, gelatinase,dan protease akan memperburuk keadaan dengan terjadinya osteolisis dan kegagalan dari implant sendi.
Debris terbentuk pada artikulasi sendi normal, permukaan modul dan permukaan nonartikulasi. Walau telah tampak banyak jenis partikel yang terlibat, kebanyakan partikel adalah yang memiliki diameter kurang dari 5 µm dengan berbagai ukuran. Sedangkan dari penelitian yang berbeda menyebutkan bahwa respon seluler terhadap partikel tergantung pada berbagai macam hal seperti ukuran, bentuk komposisi dan jumlah dari pertikel tersebut. Lebih jauh dinyataka bahwa proses fagositis partikel merupakan hal yang penting dalam respon seluler terhadap implant, dan ukuran dari partikel sangat memegang peranan sekali. Dari berbagai penelitian ditemukan bahwa partikel-partikel dengan ukuran diameter 0,2 – 10 µm lah yang difagositosis oleh makrofag. Pada penelitian invitro dengan kultur makrofag, telah jelas bahwa PMMA lebih kecil (< 20 µm) dan partikel polyethylene memberikan respon inflamasi sitokin yang lebih hebat dengan terlihat adanya peningkatan pelepasan dari TNF (tumor necrosis factor), interleukin (IL)- 1, IL-6, PGE2, matriks metalloproteinase dan faktor-faktor lainnya. Walaupun fagositosis partikel telah ditekankan sebagai hal yang penting dalam terjadinya respon bilogi, beberapa penelitian memperlihatkan bahwa interaksi langsung
dari permukaan sel partikel sudah cukup untuk mengaktivasi jalur signaling dari osteoclastogenic pada makrofag manusia.
Akumulasi partikel juga merupakan faktor yang penting untuk terjadinya ostelysis. Bahkan secara jelas bahwa beban partikel debris dan komposisi partikel merupakan faktor penting dalam terjadinya proses osteolisis. Pada penelitian lebih jauh dan penggunaan secara klinis tampak permukaan pembebanan alternatif sangat jelas untuk mengidentifikasi pembebanan material optimal yang akan meminimalisir pembentukan partikel. Keramik, polyethylene dan persendian metal ke metal telah memperlihatkan dapat menurunkan produksi dari partikel
Faktor biologi dan mekanik telah diyakini sebagai hal penting dalam fase awal dan lanjut dari pembentukan proses osteolisis setelah operasi arthroplasty sendi. Reaksi inflamasi terbentuk pada fase awal sebagai bagian dari proses penyembuhan, termasuk peningkatan sirkulasi secara primer dan peningkatan level cairan pada jaringan yang terkena. Aspek yang paling berperan dalam reaksi tersebut adalah sekresi dari berbagai macam sitokin dan faktor-faktor dari sel-sel yang menyebabkan proses berkelanjutan lebih jauh. Respon-respon seluler dan inflamasi tidak terbatas pada fase awal dari proses penyembuhan saja tetapi juga tampak terus terjadi sepanjang fase hingga fase akhir dari osteolisis periprosthetik.
Satu komponen mayor berhubungan dengan fiksasi implant yang buruk dan gerakan. Pada beberapa penelitian tampak bahwa loosening dari implant berhubungan dengan gerakan dan tekanan fisik yang berlebihan, yang menghasilkan pelepasan dari partikel-partikel debris. Ini dibuktikan dengan adanya resorpsi tulang yang progresif
pada sekitar skrup yang loosening yang dihubungkan dengan pelepasan debris. Pada penemuan berikut tampak bahwa pelepasan debris mencetuskan respon inflamasi yang menghasilkan terjadinya bone loss. Berbagai bukti mengimplikasikan bahwa partikel debris merupakan komponen mayor dari osteolisis. Jumlah partikel debris pada sekitar implant selalu memperbaiki korelasi dengan terjadinya aseptic loosening . faktor-faktor yang berpengaruh terhadap pelepasan debris tersebut seperti jumlah dan ukuran partikel, aliran cairan, desain implant dan ruang sendi.
VI. Biologi dari Kaskade Osteolisis
Respon seluler dari fagosit dan makrofag, juga dari berbagai macam sel seperti osteoklast, fobroblast, dan osteoblast/ jaringan stroma. Ini terbukti dengan sekresi dari berbagai macam sel termasuk sitokin, growth factor, metalloproteinase, prostanoid, enzim lysosom dan lain-lain. Mekanisme dari induksi partikel dari respon seluler dan osteolisis masih dalam penyelidikan lebih lanjut. Namun diyakini bahwa pengenalan partikel tergantung dari fagositosis dari partikel kecil oleh makrofag dan melalui interaksi permukaan sel yang tidak teridentifikasi. Pada beberapa penelitian tampak bahwa endotoxin, protein bakteria terkumpul pada permukaan partikel dan mengiduksi reaksi inflamasi pada sel imun. Sedangkan pada penelitian yang lain tampak bahwa sel imun host yang merupakan inti dari terjadinya reaksi inflamasi, mengenali partikel dan melepaskan jumlah yang besar dari sitokin dan faktor-faktor proinflamasi. Termasuk TNF-ά, IL-1ά dan -1β, IL-6, reseptor aktivasi dari faktor inti-kappaB ligand (RANKL), dan PGE2. Pada suatu penelitian tampak bahwa TNF memegang peranan penting sebagai mediator dari osteoklastogenik yang diinduksi oleh partikel dan terjadinya osteolisis. Dimana disini tampak partikel PMMA gagal memproduksi osteolisis progresif
pada reseptor TNF-ά binatang atau pada terbentuknya agen netralisasi TNF-ά, seperti berbagai macam protein binding TNF-ά. Bahkan tampak hal yang tidak diharapkan yaitu adanya RANKL sebagai pencetus dari pembentukan osteoklast.
Aktivasi kinase dan perekrutan dari molekul-molekul penting untuk diferensiasi dan aktivasi osteoklast telah tertulis. Sebagai catatan bahwa jalur induksi partikel mencetuskan aktivasi dari kinase dan faktor-faktor transkripsi pada osteoklastogenesis. Sepanjang aktivasi dari tirosin kinase c-src, mitogen-activated protein kinase, dan kaskase nuclear factor kappaB (NF-kB). Walaupun aktivasi dari jalur ini mungkin sekuder dari terbentuknya kejadian lain, blokade yang selektif dari jalur ini mengurangi efek dari transmisi partikel.
VII. Terapi Potesial Untuk Peradangan Pada Bone Loss
Pendekatan Molekuler Untuk Menghentikan Aktivitas Osteoklast
Telah diyakini bahwa osteoklast memegang peranan penting pada fase destruksi lanjut dari bone loss pada mediasi debris peradangan osteolisis, yang menbuat osteoklast sebagai target utama pada intervensi terapi. Untuk mendisain terapi antiosteoklastik, langkah kunci yang penting dalam diferensiasi dan aktivasi osteoklast harus dapat dikenali. Diferensiasi dari makrofag (prekusor osteoklast) menjadi makrofag matur membutuhkan pengenalan dan pengikatan dari osteoblast dan faktor RANKL sel T sekresi dengan reseptornya, RANK, yang terdpat pada permukaan prekursor osteoklast. Proses ini diatur oleh faktor sekresi osteoblast, OPG, yang beraksi sebagai reseptor (decoy receptor) dengan cara mengikat RANKL dan mengurangi bioavaibilitasnya. Berbagai penelitian terbaru menyatakan bahwa sel fibroblast sinovial tampak pada peradangan sekitar implant yang gagal mensekresi RANKL. Fibroblast sinovial meningkatkan ekspresi RANKL sebagai respon terhadap mediator inflamasi PGE2 dan sel ini, yang tadinya hanya mendapat perhatian yang kurang, namun kini menjadi target yang penting.
Ikatan RANKL dan RANK menginduksi beberapa jalur intraseluler dengan reseptor ini, mencetuskan aktivasi dari faktor kunci transkripsi, terutama NF-kB. Telah disebutkan bahwa faktor transkripsi merupakan pusat dari respon patologi dan penting dalam diferensiasi osteoklast. Ini terdiri dari beberapa anggota kelas faktor yang secara primer membentuk heterodimer. Dimer-dimer tersebut dapat ditemukan berikatan pada protein I-kB(inhibitory kB) yang berada pada kondisi yang tidak terstimulasi pada
kompleks dalam sitoplasma. Stimulasi oleh RANKL atau rangsangan spesifik yang mencetuskan aktivasi arus I-kB, mengacu pada disosiasinya dari kompleks NF-kB dan degradasinya melalui sistem proteosom. I-kB membebaskan NF-kB kemusian mentranslokasikan pada nukleus, terikat pada lokasi DNA spesifik, dan menginduksi transkripsi gen.
Berdasarkan pada mekanisme aktivasi NF-kB yang mencetuskan pembentukan osteoklast ketika terinduksi oleh berbagai faktor seprti TNF dan partikel PMMA, mengeksaserbasi osteoklastogenesis dan respon peradangan, berbagai pendekatan telah dilakukan untuk menekan jalur ini dan menghilangkan peradangan osteolisis. Berbagai pedekatan harus dipikirkan dalam terapi berdasar osteoklast : pertama, dengan menargetkan sel prekusor osteoklast, yang direkrut pada lokasi peradangan melalui sitokin sirkulasi; kedua menargetkan prekusor, yang dirangsang oleh respon sel partikel terhadap diferensiasi dan pembentukan osteoklast; dan ketiga dengan menargetkan aktivasi mekanisme dari osteoklast matur. Untuk menghambat diferensiasi terseut banyak dilakukan berbagai pendekatan, yaitu penghambatan langsung dari diferensiasi osteoklast tersebut dapat dicapai dengan mengaplikasikan molekul RANKL, OPG, atau dengan sebuah reseptor fusi protein, RANK-Fc. Dan ini telah dibuktikan oleh penelitian-penelitian terkini dapat menghambat proses osteoklastogenesis dan mengurangi osteolisis.
Pendekatan lain yang mungkin target kunci jalur tranduksi intraseluler yang penting dalam diferensiasi osteoklast dan eksaserbasi dari proses inflamasi. Karena penghambatan tergantung pada kegagalan proses translokasi pada nukleus , ekspresi yang berlebih dari bentuk negatif dominan dari protein inhibisi NF-kB., I-kB, yang menekan
NF-kB dalam sitoplasma, cukup untuk memblok pembentukan dan aktivasi dari osteoklast. Pendekatan lain yaitu dengan memblok aktivasi kompleks IKK yang bertanggung jawab dalam fosforilasi I-kB dan menekan aktivasi NF-kB. Aplikasi dari protein I-kB yang dominan negatif atau peptida kecil penghambat IKK dapat menghambat erosi tulang pada arthritis peradangan dan osteolisis yang terinduksi oleh partikel.
Banyak gen dan produknya telah tampak mempunyai perana penting dalam diferensiasi osteoklast, termasuk c-fms, c-fos, RANKL, NF-kB, c-src dan protein adenosin trifosfat. Berbagai penelitian terkini menyatakan bahwa sitokin proinflamsi seperti Tά, bekerja secara langsung pada beberapa gen dan produknya, c-src dan NF-kB mempercepat pembentukan osteoklast dan menyebabkan suatu respon osteoklastik. Penghambat selektif dari c-src tirosin kinase memperlihatkan dapat menghentikan aktivitas osteoklast .
Pendekatan lain yang berpotensi adalah penggunaan bisfosfonat. Bisfosfonat menghambat fungsi osteoklast dan menginduksi proses apoptosisnya.. pemakaian bisfosfonat oral menurunkan debris yang memediasin resorpsi tulang,meskipun penemuan tentang level dari PGE-2 dan IL-1 meningkatkan pembentukan jaringan pada implant. Pada penelitian binatang ditemukan bahwa adanya bone loss sekitar implant disebabkan oleh penyuntikan polyethylene intraartikulasi dari partikel dicegah dan diobati dengan alendronat. Sehingga bisfosfonat sangat berguna dalam mencegah osteolisis sekitar sendi.
VIII. Strategi Anti-Inflamasi
Pencegahan dari rekruitmen prekusor dan sel-sel pada lokasi peradangan dengan menggunakan pendekatan antiinflamasi untuk menetralisir berbagai mediator seperti TNF, IL-1 dan IL-6. Intervensi farmakologi menargetkan makrofag dapat memperlambat respon terhadap debris. Penghambatan lokal sitokin memiliki potensial dalam menekan inflamasi pada jaringan s ekitar prothesa. IL-1 receptor antagonist protein (IL-1Ra) telah sukses dalam menurunkan proses peradangan, dan sitokin anti inflamasi, IL-10, tampak memiliki kapasitas dalam menurunkan sel-sel pada reaksi inflamasi. Pada suatu penelitian tampak bahwa munculnya IL-1Ra, human TNF receptor, atau viral IL-10 menandakan penurunan reaksi peradangan, penurunan akumulasi cairan, dan penurunan influk makrofag. Secara analisa histologis bahwa vIL-10 dan IL-1Ra menurunkan 40 % dari jumlah sel-sel inflamasi.
Sebagai tambahan IL-10, IL-4 dan interferon (IFN)-γ juga disekresi oleh limfosit T dan sangat efektif sebagai antagonis aksi sitokin proinflamasi. Mereka menghambat pembentukan osteoklast dan memiliki potensi untuk menghambat resorpsi tulang dalam penyakit inflamasi tulang. Penemuan aktivasi sel T1-helper (yang mensekresi RANKL dan sitokin proinflamasi) dan sel T2 helper (yang mensekresi IL-4) yang terdapat pada cairan sinovial mengimplikasikan sistem imun dengan kuat sebagai regulator kunci dari penyakti inflamasi tulang. Pada saat ini ditemukan bahwa IL-4 RNA-massenger lebih banyak pada pasien dengan penyakit nonerosif (38%). Sebagai tambahan bahwa terapi gen adenoviral IL-4 menurunkan reaksi peradangan, menghambat sekresi dari sitokin proinflamasi dan destruksi tulang pada arthritis lanjut.
INF-γ yang merupakan produk mayor dari sel imun yang berpotensial dalam menghambat resorpsi tulang. INF-γ mempengaruhi sinyal tranduksi RANK/RANKL pada osteoklast dan prekusornya. Ia menginduksi dengan cepat degradasi dari TRAF-6 (Tumor Necrosis factor receptor associated factor 6) yang merupakan sebuah protein adaptor RANK. Aksi ini menghasilkan kegagalan dalam mengaktivasi sinyal RANK seperti NF-kB dan jalur cJun/JNK. Juga terlihat bahwa sekresi yang menginduksi RANKL dari IFN-β oleh osteoklast dalam memblok osteoklastogenesis dan menurunkan resorpsi tulang.
IX. Pelepasan Ion Metal, Sensitivitas, Respon Imun dan Kompabilitas
Mencapai biokompabilitas yang optimal antara host dan implant merupakan hal yang utama dalam keberhasilan dari implant orthopaedi. Hal ini dapat dicapai dengan
efek tambahan yang lama dari material implant. Salah satu faktor komplikasi aadalah munculnya debris korosif dari implant metal. Korosif elektrokimia tampak ketika metal berinteraksi dengan material biologi aktif yang mencetuskan pembentukan ion metal, yang mungkin dapat membentuk kompleks dengan protein host dan menginduksi sistem imun.
Penggunaan metal pada implant seperti titanium, alumunium, vanadium, kobalt, khromium, dan nikel sangat berpotensi menjadi toksik. Reaksi toksik beragam mulai dari respon seluler normal sampai respon imunologi dan karsinogenesis. Secara jelas reaksi tambahan yang muncul dari host merupakan korelasi langsung dengan kuantitas logam, distribusi jaringan, dan jenis metal tersebut. Dalam hal ini nikel, kobalt, dan khromium disebutkan memiliki reaksi metal yang paling tinggi. Pada jumlah yang berlebihan, ion-ion metal tersebut akan menyebabkan reaksi toksisitas yang luas, termasuk hipothyroid, kardiomiopaty, karsinogenesis, nefropathy, hipersensitivitas dan dermatitis. Pada kenyataan hubungan antara kilinis dan insidensi toksisitas dari ion implant metal masih kontroversi. Ini dibuktikan dengan melihat banyaknya pasien dengan loose implant memperlihatkan adanya hipersnsitivitas dibandingkan dengan implant yang terfiksir baik. Respon sel ini ditandai dengan adanya aktivasi antigen dari sel limfosit T. Dimana aktivasi sel ini mensekresi sitokin dalam jenis yang banyak termasuk TNF-ά, IL-1, IL-2, dan faktor stimulasi koloni makrofag granulosit. Sitokin ini merekrut dan mengaktivasi sel-sel peradangan seperti monosit/makrofag, lekosit, dan netrofil. Kejadian ini tersus berlanjut dan memberikan feedbeck positif yang dapat mengeksaserbasi siklus imunopatologi, sehingga menghasilkan kerusakan jaringan yang lebih luas.
Reaksi lain yang dilaporkan dalam literatur adalah termasuk kemampuan metal untuk melakukan crooslink permukaan sel dengan reseptornya, dimana ia dapat mengaktivasi limfosit T dan memprovokasi respon imunologi. Sampai saat ini masih merupakan kontroversi dalam beberapa literatur tentang terjadinya respon imun spesifik pada aseptic loosening dan proses osteolisis. Pada hasil awal menyebutkan bahwa respon imun dapat menyebabkan terjadinya aseptic loosening. Hasil ini berdasarkan temuan pada 9 – 14 pasien dengan loose metal-on-metal implant dimana didapatkan adanya sensitivitas terhadap satu atau lebih dari komponen campuran metal tersebut. Pada observasi klinis terhadap individu berbeda terdapat respon yang berbeda terhadap apa terjadi dalam reaksi tersebut sehingga pada akhirnya dinyatakan bahwa terdapat pengaruh genetik yang bervariasi dalam reaksi terhadap produk degradasi partikel. Peningkatan hipersensitivitas terhadap ion metal dapat menjadi faktor predisposisi pada beberapa pasien untuk terjadinya kegagalan secara klinis jika dilakukan dengan pembebanan permukaan metal-on-metal.
Pada penelitian in vitro respon imun seluler terhadap partikel kobalt-khromium dan PMMA pada beberapa pasien sebelum dan sesudah operasi, respon seluler spesifik terhadap PMMA, partikel kobalt-khromium atau keduanya dihubungkan dengan adanya prothesis yang loose dan rasa nyeri. Pada beberapa penelitian tampak adnya respon imunologis yang signifikan terhadap implant orthopaedi. Dan juga menyebutkan bahwa PMMA merupakan immunologically inert. Pada penelitian lainnya ditemukan adanya tes patch terhadap PMMA positif pada 50 % pasiennya, namun tidak ditemukan adanya perbedaan antara jalur loosening granulomatosa dengan non granulomatosa.
Sehingga perlu dicatat bahwa respon imun yang kuat secara langsung berhubungan terhadap komponen seluler seperti protein dan antigen. Sehingga implant dengan jumlah yang sel alogenik yang signifikan atau protein yang mencetuskan terjadinya respon imun. Secara umum dapat kita lihat bahwa hipersensitivitas merupakan respon umum terhadap ion metal yang dapat muncul graft alogenik dan autogenik.
X. Respon Terhadap Autograft dan Allograft
Bone graft dapat memperbaiki penopang mekanik, sebagai pengisi ruang weight-bearing, dan dapat beraksi sebagai agen osteokonduksi/osteoinduksi dalam meningkatkan penyembuhan tulang. Tandur tulang akan menyatu dengan tulang host dalam waktu minggu sampai bulan setelah operasi. Penyatuan ini melalui lima fase yang berbeda, fase pertama merupakan respon inflamasi seluler akut tampak sebagai hasil dari pengumpulan sel-sel inflamasi pada area graft selama 1 minggu pertama setelah operasi. Kemudian diikuti dengan vaskularisasi dn osteoinduksi, sebagai proses biologi yang simultan dan terdapat rekrutmen dari sel osteoprogenitor dan faktor penting dalam osteointegrasi. Ekspos terhadap faktor host dapat menyebabkan terjadinya respon imun yang tipikal dari alograft. Adanya respon host terhadap graft pada berbagai level menyebabkan reaksi terhadap graft yang disebut sebagai osteokonduksi. Lamanya proses ini tergantung tipe material graft yang digunakan, baik itu tulang kanselous atau kortikal, baik itu allograft atau autograft dan dapat dalam bulan maupun tahun. Fase akhir dari proses ini adalah remodelling., dimana ditandai dengan adanya resorpsi gradual oleh osteoklast dan
pembentukan tulang baru oleh osteoblast host. Fase ini dapat diperpanjang sampai beberapa bulan dan memperbaiki stabilitas dan integritas skeletal.
XI. Autograft
Autograft tulang kanselous adalah sangat osteogenik, dimana graft ini terdapat revaskularisasi dan berintegrasi secara cepat di dalam jaringan host. Tipe ini sangat kurang dalam hal penyokong strukturalnya, walaupun tipe ini menginduksi secara cepat pembentukan tulang baru yang mengkontribusi pada stabilitas dari lokasi penyembuhan tulang. Fungsi unik dari autograft ini diambl dari iliac crest dimana diambil karena histokompabilitasnya dan memiliki jumlah sel osteoblast dan sel prekursor osteogenik yang banyak. Walaupun banyak sel yang meliputi autograft tersebut mati pada saat prosedur operasi, suatu cadangan osteoblast juga terdapat pada permukaan untuk memproduksi tulang baru. Pori-pori autograft kanselous dapat sebagai fasilitas yang baik dalam revaskularisasi dan invasi dari sel-sel oleh host dan akselerasi resorpsi graft, pembentukan tulang baru dan remodelling tulang.
Sedangkan pada autograft kortikal nonvaskularisasi dan vaskularisasi dapat memperbaiki struktur penyokong dan merupakan osteogenik. Vaskularisasi yang terlambat pada autograft kortikal nonvaskularisasi mungkin karena disebabkan adanya struktur dari tulang kortikal yang menunggu resorpsi osteoklast untuk invasi vaskuler. Sebagai hasilnya tulang kortikal tampak radiolucent dan graft menjadi lebih lemah dibandingkan dengan tulang normal. Autograft tulang kortikal vaskularisasi yang sukses
adalah yang ditanam dengan suplai darah fungsional, akan sembuh lebih cepat dan tidak tergantung dari jaringan lokal atau pada invasi vaskuler lokal untuk kelanjutannya.
XII. Allograft
Tidak seperti pada autograft hidup dimana sel dari kedua macam graft dan partisipasi host dalam union tulang, proses penyembuhan dari suatu allograft dimediasi oleh invasi dari graft oleh jaringan host karena adanya allograft yang inert. Semua proses union tergantung dari remodelling, pembentukan tulang baru dan mineralisasi, juga tergantung dari vaskularisasi dan rekrutmen dari sel-sel.
Beberapa tipe allograft mudah didapat dan termasuk matriks tulang demineralisasi allogenik, morcellized, dan tulang kanselous, graft kortikokanselous dan kortikal. Allogeneic demineralized bone matrix revascularizes relatif lebih cepat dan merupakan osteokonduksi moderate. Proses implantasi diikuti dengan pembentukan proses inflamasi dengan rekrutmen dari sel-sel hemapoetik. Fase ini diikuti dengan rekrutmen dari sel mesenkim yang terikat pada matriks implant dan diferensiasi untuk menyokong mineralisasi tulang. Invasi vaskuler dan munculnya osteoblast akan tampak dan juga terdapat adanya pembentukan tulang baru dan proses remodelling.
Osteoiduktivitas dari matriks tulang yang bermineral memiliki korelasi langsung dengan sumbernya dan prosedurnya. Kondisi penyimpanan dan metode sterilisasi yang salah dapat menyebabkan osteoinduktivitas dari matriks tulang. Bone graft allogenik yang morcellized dan kanselous didapat dari tulang kanselous atau tulang kortikal dan
diproses menjadi ukuran kecil. Jenis graft ini berpori, sehingga secara fisik baik untuk pertumbuhan dari pembuluh darah dan memperbaiki penyokong mekanik. Penyokong struktural yang lebih baik dan osteokonduktivitas dapat dicapai dengan allograft kortikokanselous dan kortikal. Allograft ini biasa diambil dari tulang ilium, distal femur, dan proximal tibia.
Respon tubuh host terhadap allograft dimulai dengan suatu respon imun yang berdasarkan pada reaksi spesifik histokompabilitas antigen. Namun suatu respon imun dapat menurunkan revaskularisasi dan remodelling dari graft kortikal. Pada beberapa penelitian terakhir tampak adanya kekurangan dari revitalisasi allograft juga sebagai salah satu konsekuensi dari respon imun, tetapi juga karena kekurangan sinyal yang menstimulasi remodelling tulang dan vaskularisasi.
XIII. Kesimpulan
Konsep imun dari fiksasi implant dan bone loss yang berhubungan dengan implant dapat dimengerti., sehingga pada penelitian di masa mendatang lebih difokuskan pada tiga bidang penelitian. Pertama disain yang inovatif dari implant sehingga akan meningkatkan fiksasi implant dan menurunkan reaksi adaptasi. Kedua, adalah usaha yang difokuskan pada pembuatan dari pembebanan sendi alternatif untuk menurunkan pembentukan dari partikel debris dan inflamasi bone loose sekunder. Ketiga, usaha penelitian pada mekanisme molekul dari peradangan pada bone looss, dan desain spesifik serta terapi penghambat yang efektif harus terus dilanjutkan. Sehingga dengan
meningkatkan pengetahuan tentang molekular, sel, dan respon jaringan pada bone graft akan memperbaiki pembentukannya dan juga hasil pada pasien.
RESPON BIOLOGI TERHADAP BERBAGAI MACAM
IMPLANT ORTHOPEDI
TUTORIAL SEMESTER I
Dr. Alvin Danio Harta Da Costa Dr. Ardi Setiawan
Dr. Iwan Setiawan Dr. Windy Soemara
PEMBIMBING :
Dr. Nucki Nursjamsi Hidajat, SpOT(K), M.Kes, FICS
BAGIAN ORTHOPAEDI & TRAUMATOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN BANDUNG