Respons Imun terhadap Infeksi (1)

(1)

Respons Imun terhadap Infeksi (1)

Yoes Prijatna Dachlan

Fakultas Kedokteran

Universitas Wijaya Kusuma

(2)

Methods of infection/invasion

Oral : eggs or larvae swallowed

Via vector –

a blood feeding arthropod

Penetration through skin

Methods of escape

Sputum

Vector removes parasites

Via feces or urine

(the most common method)

(Yoes Prijatna Dachlan, 2012)

Infeksi :

~ invasi kedalam tubuh host oleh mikroorganisme patogenik, dan

~ reaksi jaringan host atas keberadaan patogen tersebut

(3)

INFECTION HOST-MICROBE

CONTACT

COMMENSALISM Result in damage and disease

ELIMINATION

COLONIZATION

DISEASE

IMMUNE AND THERAPEUTIC ERADICATION

PERSISTENCE (CHRONICITY AND LATENCY)

DEATH

(4)

SYMBIOSIS (Simbiosis)

- Organisme yang hidup intim dengan organisme hidup

dari species lainnya (hidup bersama) disebut

Symbiont

(Symbiote)

- Hubungan/interaksi antara 2 organisme hidup:

Symbiosis

- 4 jenis symbiosis:(1) Komensalisme (commensalism)

(2)

Phoresis

(organisme pengangkut,

pembawa)

(3) Parasitisme

(4) Mutualisme

(Yoes Prijatna Dachlan 2012)

(5)

Komensalisme :

Host (hospes) dan Komensal

Dua organisme berpasangan (hospes dan komensal) dimana komensal

mendapatkan keuntungan dan hospes tidak diuntungkan ataupun tidak dirugikan.

Tidak ada interaksi fisiologis ataupun tidak ada ketergantungan.

“Eating at the same table”

Phoresis

:

Hospes dan Phoront (organisme yang lebih kecil)

Phoront diangkut/dibawa secara mekanis oleh hospes (organisme yang besar)

Tidak ada ketergantungan dalam hal perbekalan makanan antara kedua

organisme tersebut dan tidak ada interaksi fisiologis

Protozoa, algae (ganggang), fungi menetap di tubuh hewan aquatik (hewan air:

arthropoda)

(6)

protection from

disease

Immunity

Infectious

disease

The cells and molecules responsible for

immunity constitute the immune system

Cells, Organs, and Microenvironment of the Immune System

collective and coordinated

response to the introduction of foreign

substances is

called the immune response

•accurate •harmony •collaborative

by the specialized

anatomy and microanatomy

of the immune system

,

(7)

Pathogen 3

Pathogen 2

Pathogen 1

Ag

Unique structures

(Antigens=Ag)

recognized by adaptive

PAMP

Common structures (PAMPs) recognised by innate

Molecular structures recognized during Innate and Adaptive Immune

Responses

(Yoes Prijatna Dachlan 2014)

(Mak & Saunders,2012)

PAMP = Pathogen-associated molecular patterns

(8)

PRRs (pattern recognition receptor)

• molekul (receptors) host untuk me-rekognisi PAMP

PAMPs (pathogen-associated molecular pattern)

• komponen/struktur molekuler, produk mikroba menstimulasi imunitas innate

Bakteri Fungi Virus Helminth Protozoa TLRs Toll-like receptors •permukaan sel •endosome NLR Nucleotide binding oligomerization domains (NODs)-like receptors CLRs

C-type lectin receptors:

•Dectin-1, Dectin-2, SIGN

RLR

RIG-I-like receptors: • RIG-I, MDA5

Intra-cytosolic DNA sensors eliminasi patogen invasi Mediator inflamatori Koordinasi

pengembangan respons imun adaptive

rekognisi

(9)

INNATE IMMUNITY

(Stephens DS; Shafer WM, 2008, Mogensen, 2009, Abbas, 2012)

(Yoes Prijatna Dachlan, 2014)

(10)

1.

PRR pemberi sinyal adanya infeksi

Merupakan keluarga TLR (

Toll like receptor

)

1.

PRR pemberi sinyal adanya infeksi

Merupakan keluarga TLR (

Toll like receptor

)

Immune response genes

Pathogen

Signaling PRR

cytokine apoptosis dsRNA

Intracellular PRR

Aktivasi signaling pathway

pro-inflammatory

Menginduksi sejumlah gen

Produk gen

Cytokine & Chemokine

MHC & molekul

accessory

guna menginduksi

adaptive

Immune response

Protein &

peptida

Sebagai efektor

anti mikroba

(11)

2.

PRR fagositik (

Phagocytic PRR

)



Reseptor terekspresi di: M



, netrofil, sel dendrit



PRR + PAMPS

2.

PRR fagositik (

Phagocytic PRR

)



Reseptor terekspresi di: M



, netrofil, sel dendrit



PRR + PAMPS

Sel fagosit

fagolisosom

Mekanisme efektor

Eliminasi mikroba

Scavenger receptor

Mannose receptor



glucan receptor

Pathogen

Phagocytic PRR

Phagocytosis

Yoes Prijatna Dachlan 2014

(12)

3.

Secreted PRR

- Peran fisiologisnya berbeda

- Fungsi utama: (a) Aktivasi komplemen

(b) Opsonisasi



fagositosis

- Diproduksi & disekresi terutama oleh hepatosit

-



PRR selama Acute-phase response

- Seringkali disebut juga Acute-phase protein

3.

Secreted PRR

- Peran fisiologisnya berbeda

- Fungsi utama: (a) Aktivasi komplemen

(b) Opsonisasi



fagositosis

- Diproduksi & disekresi terutama oleh hepatosit

-



PRR selama Acute-phase response

- Seringkali disebut juga Acute-phase protein

Pathogen

Soluble PRR

Complement

Classical and

Lectin pathway

Pathogen Soluble PRR

Phagocytosis

Receptor for soluble PRR

- Collectin

- C-reactive protein - PGRP ( recognition protein)

Yoes Prijatna Dachlan 2014

(13)

(Abbas,AK.,et al,

2007)

(14)

T-helper 1 (Th-1)

suatu subset dari T helper CD4+ yang mensekresikan sekumpulan sitokin khusus, termasuk IFN-γ, dan mempunyai fungsi mendasar adalah menstimulasi phagocyte-mediated defense dalam melawan infeksi

berpartisipasi pada cell-mediated immunity dan antibody-mediated immunity

penting untuk mengendalikan: patogen intraseluler, seperti virus dan bakteri tertentu (Listeria dan Mycobacterium tuberculosis)

Menyiapkan sitokin untuk mengaktifkan CTL (sel T CD8+) – ysng merupakan senjata yang sangat berpotensi dalam melawan patogen intraseluler

(15)

Th-1 Type

(16)

T-helper 2 (Th-2)

suatu subset dari T helper CD4+ yang mensekresikan sekumpulan sitokin khusus, yakni IL-4, IL-5, IL-13 dan mempunyai fungsi mendasar yakni menstimulasi IgE dan reaksi imun yang diperantarai oleh eosinofil/mast cell

menyiapkan bantuan pada sel B yang penting untuk memproduksi antibodi IgE dan beberapa subklas IgG

•antibodi dibutuhkan untuk mengendalikan patogen ekstraseluler

•antibodi terpapar oleh pathogen ekstraseluler yang berada di sirkulasi darah dan cairan tubuh

(17)

Th-2 Type

(18)

Neutrophils Chemokines

IL-4, IL-5, IL-13

TFH

B cell

Isotype switching Affinity maturation

Immature DC

Lack of T cell activation

Dead

intracellular bacteria

Treg Cell

(Janeway’s Immunobiol 2012)

(19)

Consequences of immune system imbalancesImmune system homeostasis involves a regulated balance of inflammatory and anti-inflammatory cells; however, skewed responses putatively through lack of microbial exposure or outgrowth of pathogenic species may contribute to imbalances associated with the development of chronic inflammatory disorders.

Expert Rev Anti Infect Ther. 2010 April; 8(4): 435–454.

Role of the gut microbiota in defining human health

Kei E Fujimura, Nicole A Slusher, Michael D Cabana, and Susan V Lynch, PhD

(20)

IL-4:

menghambat pengembangan kearah pola Th1;

meningkatkan sintesa antibodi IgE dan menstimulasi alih klas antibodi didalam sel B

IL-13:

meningkatkan sintesa antibodi IgE;

merekrut dan mengaktifkan basofil

IL-5:

merekrut dan mengaktifkan eosinofil

TNF-β dan IFN-γ:

•menstimulasi MØ untuk membunuh bakteri setelah internalisasi;

•merekrut lekosit menuju ke daerah inflamasi;

•sel B menjadi aktif untuk

melaksanakan alih klas antibodi

http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages

(21)

Gambaran umum

Respons Imum

terhadap Mikroba

Pertahanan dengan mekanisme efektif:

INNATE IMMUNITY

dan

ADAPTIVE IMMUNITY

Merespons berbagai mikroba yang berbeda dengan cara khusus dan

berbeda satu dengan lainnya

Daya tahan mikroba dan patogenisitas pada host ditentukan oleh

besarnya kemampuan mikroba menghindar dari-atau bertahan terhadap

mekanisme efektor dari imunitas

Infeksi bisa menjad laten atau persisten, namun tetap dibawah kendali

respons imun:

- tidak untuk mengeliminasi mikroba secara total, dan

- mikroba tidak memperbesar infeksi

Pada kebanyakan infeksi: kerusakan jaringan host dan terjadinya disease

bisa disebabkan oleh respons host terhadap mikroba daripada oleh

mikroba itu sendiri

(Abbas et al., 2012)

(22)

BAKTERIA EKSTRASELULER

inflamasi

destruksi jaringan

pada situs infeksi

toksin

berefek patologik

endotoksin

~Komponen dinding sel bakteri ~Gram-negative bacteria/LPS → activator MØ dan DC yang kuat

eksotoksin

Disekresikan secara aktif ~sitotoksik → membunuh sel ~menghalangi fungsi sel normal tanpa membunuh sel

~stimulasi produksi sitokin → disease

induks i

produ_ksi

(23)

AKTIVASI KOMPLEMEN

bakteri

gram-positive

peptidoglycan

bakteri

gram-negative

LPS

Komplemen

jalur

alternative

Komplemen

jalur

lectin

MAC → bakteri lisis Opsonisasi → fagositosis AKTIVASI FAGOSIT dan INFLAMASI

Mannose receptor → mannose

Scavenger receptor → SR-A & CD36

TLR → komposisi bakteri

bakteri

mengekspresikan

mannose

HOST-PRRs

PAMP-BAKTERI

IMUNITAS INNATE

TERHADAP BAKTERI EKSTRASELULER

Fc receptor → Ab + bakteri

C3b receptor → C3b + bakteri

FAGOSITOSIS

(24)

The complement system

Classical

pathway MBLectin

pathway

C1 Alternative

C4 pathway

C2

Lysis

C3 → C3b+C3a C5b-6-7-8-9 (MAC)

(25)

PRR Bakteri lisis Inflamasi MAC Fagositosis Opsonisasi Fagositosis Netralisasi PAM

IMUNITAS ADAPTIVE terhadap BAKTERIA EKSTRASELULER

I. Block infeksi, eliminasi mikroba, netralisasi toksin

II. Aktivasi T-helper CD4+

B

Plasma cell

Ab _{Fc receptor}

C3b receptor C3b IL-17,TNF, dan sitokin lainnya T IFN-γ Berbagai sitokin Inflamasi Aktivasi MØ. Fagositosis

↑↑ respons Ab

(26)

•

Secreted (as exogenous type), such toxin are called

superantigens

•

Bind to



-chain of a class II-MHC,

at outside of the

antigen-binding cleft

•

A particular V



domain of the TCR

: well away from the

sites, that bind normal antigenic peptides

internalized

•

Are not processed

presented by APC

SUPERANTIGENS

(27)

Superantigen, al.,:

• staphylococcal enterotoxin → food poisoning

• Staphylococcus aureus → toxic shock syndrome toxin

(TSST-1) → toxic shock syndrome

α β

APC (antigen presenting cell)

MHC Class II

TCR

β α

Exogenous

superantigen

T cell

(Janeway’s

Immunobiology,2012)

(28)

•

Can activate large number of T cells

irrespective of their antigenic specificity

(polyclonal T cell activation)

•

Result in overproduction of Th-cell

cytokines leading to systemic toxicity

•

Can affect to Th population at 5%

Superantigens …..

(29)

Mekanisme

escape/evasion

bakteri

Variasi antigenik

N. gonorrhoeae, E. coli, S. typhimurium

Menghambat aktivasi komplemen

Berbagai bakteria

Tahan terhadap fagositosis

Pneumococcus

Merusak ROS

Catalase-positive staphylococci

Mekanisme bakteri ekstraseluler menghindar dari respons imun

(30)

O2

ROS

NO

iNOS

Arginine

Microbe

Lysosomal enzymes

Phagolysosome

Phagocyte

oxidase

A Major Function of Phagocytes :

INGEST and KILL microbes

(31)

BAKTERIA INTRASELULER

~Survive dan replikasi dalam sel fagosit

~Mikroba mampu mencari lokasi yang tidak mampu diakses oleh

circulating antibody

~Untuk eliminasi mikroba membutuhkan mekanisme

cell-mediated immunity

(32)

Tiga tahap respons imun terhadap

bakteri intraseluler

Early stage :



Neu & MØ



IL-12 diproduksi oleh MØ



Fagositosis



Intracellular killing

Intermediate stage:

ditandai oleh

•

NK cell

•



T cell

IFN-

It links the early (innate) with the late (acquired) immune response

Late stage :



T –cells berfungsi



Mobile & sustain host defence mechanisms

primarily in granulomatous lesions

(33)

Macrofag/ Sel dendrit

stimulasi IFN-producing cells

IL-12, IL-15, IL-18

oto induksi

TNF-α, IL-1β, IFN-γ

acute-phase reaction

IL-6

chemotaxis

IL-8, MCP-1, MIP-1a, RANTES

pembentukan granuloma

melokalisir atau membunuh M. tuberculosis M. tuberculosis

awal bangkitnya adaptive immunity

MHC, CD-1, CD-80, IL-12, IL-18, TNF-α, IL-1β

Ag-specific T-cell response

IFN-γ

(34)

(Kaufmann SHE, Collins HL, Schaible UE, 2008)

(35)

The three stages of the immune response against intracellular

bacteria

Days after infection

(36)

IFN-γ, TNF Th1 cell Th2 cell Naïve CD4+ T cell

•Peran sel T dan sitokin

dalam menentukan hasil

akhir infeksi

•Keseimbangan yang

terwujud antara Th1 dan

Th2 mempengaruhi hasil

akhir infeksi

IL-10, IL-4, IL-13

Menghambat aktivasi MØ

Infeksi

Respons

Hasil

Mycobacterium leprae

sebagian penderita: berpola Th1 → Tuberculoid leprosy

sebagian penderita:

→

Th1 lemah atau Th2 dominan

Lepromatous leprosy

Aktivasi MØ: Cell-mediated immunity

(37)

Mekanisme

escape/evasion

bakteri

Menghambat fusi fagolysosome

M. tuberculosis, Legionella pneumophila

Menghambat aktivasi ROS & RNS

Mycobacterium leprae

(phenolic

glycolipid)

Perusakan membran fagosome,

memasuki sitoplasma

Listeria monocytogenes

(hemolysin

protein)

*ROS = reactive oxygen species RNS = reactive nitrogen spesies

Mekanisme bakteri intraseluler menghindar dari respons imun

(38)

INFEKSI

FUNGI/JAMUR (MYCOSES)

~Dapat menjadi endemis

~Pada individu dengan imunodefisiensi, infeksi fungi berkembang menjadi

berat

~

Compromised immunity →

faktor predisposisi terpenting timbulnya klinis

infeksi jamur yang berat

~HIV, terapi anti kanker,

immunosuppressive drug treatment

untuk

transplantasi organ → infeksi jamur menjadi oportunistik

~Bisa hidup di jaringan ekstraseluler dan juga didalam sel fagosit

~Imunitas anti-fungal kurang banyak difahami dibandingkan dengan

pengetahuan tentang imunitas pada infeksi bakteri dan virus, karena:

-

kurangnya hewan coba yang tepat digunakan sebagai model eksperimental untuk

mycoses

-mycoses dapat terjadi pada individu yang tidak mampu mewujudkan respons imun yang

efektif

(39)

Innate

• Mediator utama: Neutrofil dan MØ

Neutropenia → infeksi jamur oportunistik • TLR dan dectin (lectin-like receptor) berperan terhadap fungi

• Mekanisme neutrophil: ROS, enzim lysosome, fagositosis → intracellular killing

• Strain virulent Cryptococcus neoformans menghambat sitokin TNF-α, IL-12 yang diproduksi oleh MØ

• Menstimulasi IL-10 → menghambat aktivasi MØ

Adaptive

•

Cell-mediated immunity: mekanisme utama

•

Sel T CD4+ dan T CD8+ bekerjasama

mengeliminasi

yeast form

dari

C. neoformans

•

Fungi

ekstraseluler memacu respons Th17

•

Fungal glucans mengikat dectin-1 (reseptor

pada DC) → sitokin IL-6 & IL-23 → Th17

•

Sel Th17 → stimulasi inflamasi, merekrut

neutrofil dan monosit → menghancurkan fungi

•

Respons Th1 bersifat protektif mengatasi

infeksi fungal intraseluler (candida infection)

INFEKSI FUNGI/JAMUR (MYCOSES)