DRUG DELIVERY SYSTEM Dhadhang Wahyu Laboratorium Farmasetika Unsoed

DRUG DELIVERY SYSTEM

Dhadhang Wahyu Kurniawan @Dhadhang_WK

Laboratorium Farmasetika Unsoed

3/2

6/2

01

5

R

UTE PENGHANTARAN OBAT YANG UMUM DIGUNAKAN 3/2 6/2 01 5 2

T

EKNOLOGI

M

IKROENKAPSULASI

--

PENDAHULUAN

 Teknologi mikroenkapsulasi telah digunakan

sejak tahun 1930 dalam pengemasan flavour dan vitamin.

 Sejak produk komersial pertama (kertas fotokopi

tanpa karbon) dikenalkan, teknologi ini terus mengalami perkembangan.

 Berbagai macam teknik mikroenkapsulasi sudah

tersedia sekarang, dan produk mikroenkapsulasi digunakan secara luas di bidang farmasi,

biomedis, pertanian, makanan, produk konsumen, dan industri kosmetik.

3/2

6/2

01

5

T

EKNOLOGI MIKROENKAPSULASI

--

PENDAHULUAN

 Aplikasi mikropartikel dalam industri farmasi

dan biomedis antara lain:

 Menutupi rasa dan bau

 Melindungi obat dari lingkungan

 Mengurangi ukuran partikel untuk meningkatkan

kelarutan obat-obat yang kelarutannya kurang bagus

 Penghantaran obat terkendali atau berkelanjuta  Enkapsulasi sel

 Seiring berkembangnya bioteknologi dan kimia

polimer, penggunaan sistem mikropartikel akan terus tumbuh untuk berbagai macam aplikasi.

3/2

6/2

01

5

M

IKROENKAPSULASI

--

TERMINOLOGI

 Proses mikroenkapsulasi menghasilkan partikel

kecil dalam rentang ukuran dari 1 hingga 1000 μm.

 Terdapat beberapa nama berbeda untuk

partikel-partikel ini: microparticle, microsphere, microcapsule, dan micromatrix.

 Mikrokapsul dibuat dari substansi inti tunggal atau

ganda (solid atau likuid) yang dikelilingi oleh dinding kapsul yang berbeda.

 Mikromatriks merupakan matriks polimer yang di

dalamnya dienkapsulasi substansi yang terdispersi secara homogen. 3/2 6/2 01 5 5

M

IKROENKAPSULASI

--

TERMINOLOGI

 Secara umum, dikenal dua tipe mikropartikel,

yaitu mikrosfer dan mikrokapsul.

 Mikrosfer merupakan mikropartikel berbentuk

bola dan mikrokapsul adalah mikropartikel yang memiliki inti yang dikelilingi oleh bahan yang jelas berbeda dari inti. Inti dapat berupa

padatan, cairan, atau bahkan gas (Shamad et al., 2010). 3/2 6/2 01 5 6

3/2

6/2

01

5

M

IKROPARTIKEL SEBAGAI SISTEM PENGHANTARAN OBAT

 Sistem pembawa mikropartikel penting untuk

penghantaran obat per oral, terutama untuk:

 meningkatkan bioavailabilitas,  meningkatkan absorbsi obat,

 spesifik mentarget organ tertentu dan mengurangi

toksisitas,

 meningkatkan toleransi lambung terhadap suatu zat

iritan lambung, dan

 beraksi sebagai pembawa untuk antigen (Shamad et

al., 2010). 3/2 6/2 01 5 8

B

AHAN UNTUK MIKROPARTIKEL

 Bahan yang digunakan untuk pembuatan sistem

mikropartikulat harus memenuhi persyaratan berikut:

 durasi aksi yang lebih lama,

 dapat mengendalikan pelepasan kandungan,  dapat meningkatkan efikasi terapeutik,

 memiliki sifat dapat melindungi obat,  dapat mengurangi toksisitas,

 memiliki sifat biokompatibel,  relatif stabil, dan

 sifat kelarutan dalam air atau redispersibilitasnya

baik. 3/2 6/2 01 5 9

B

AHAN UNTUK MIKROPARTIKEL

 Polimer Alam

 Karbohidrat: pati, agarosa, kitosan, gellan gum, dan

alginat.

 Karbohidrat yang dimodifikasi secara kimia: hidroksi

propil metil selulosa (HPMC), hidroksipropil etil selulosa, etil selulosa, pati poliakril, dan dekstran polialkil.

 Protein: albumin, gelatin, dan kolagen  Polimer sintetik

 Biodegradabel: poliasam laktat (PLA), polilaktida G,

poliasam laktat-co-glikolat (PLGA), polikaprolakton, dan polianhidrida.

 Nonbiodegradabel: Eudragit L, Eudragit RS, Eudragit

RL, poli (metil metakrilat), dan polimer epoksi.

3/2

6/2

01

5

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

 Pembuatan mikropartikel dapat dilakukan

dengan beberapa teknik pembuatan.

 Teknik pembuatan yang dipilih didasarkan pada

beberapa parameter seperti:

 polimer,

 obat (protein, peptida, atau nonprotein),  lama terapi, dan

 tujuan penggunaan. 3/2 6/2 01 5 11

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

 Pemilihan metode pembuatan mikrosfer juga

ditentukan oleh beberapa faktor formulasi dan teknologi yang terkait, antara lain:

 rentang ukuran partikel yang diinginkan,

 proses yang tidak boleh mempengaruhi stabilitas

bahan aktif farmasi,

 profil pelepasan harus reprodusibel, dan

 tidak ada bahan beracun dalam produk final

(Shamad et al., 2010). 3/2 6/2 01 5 12

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

 Beberapa teknik pembuatan mikrosfer, yaitu:  Teknik emulsi emulsi tunggal emulsi ganda  Teknik polimerisasi polimerisasi bulk, polimerisasi suspensi, polimerisasi emulsi, polimerisasi antarmuka),

 teknik koaservasi pemisahan fasa,  spray drying dan spray congealing,  gelasi ionik, dan

 ekstraksi pelarut atau penguapan pelarut (Shamad et

al., 2010). 3/2 6/2 01 5 13

3/2

6/2

01

5

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL



TEKNIK EMULSI TUNGGAL

 Teknik emulsi tunggal adalah proses dua

langkah yang menerapkan polimer alam

(misalnya, protein dan karbohidrat) sebagai bahan pembawa.

 Langkah pertama adalah pelarutan atau dispersi

polimer alam di dalam media air diikuti dengan dispersi dalam media non-air.

 Langkah kedua adalah tautan silang dari globul

yang terdispersi, yang dicapai dengan cara fisik (pemanasan) atau cara kimia.

3/2

6/2

01

5

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL



TEKNIK EMULSI TUNGGAL

 Tautan silang secara fisik dicapai dengan

mendispersikan larutan polimer atau suspensi dalam media non-air yang sudah dipanaskan sebelumnya, tetapi cara ini tidak cocok untuk obat termolabil (yaitu, protein, peptida, dan lain-lain).

 Tautan silang secara kimia menggunakan agen

pentaut silang kimia seperti formaldehida, glutaraldehid (GA), dan diacid klorida.

 Namun, teknik ini memiliki kelemahan dari

pemaparan yang berlebihan bahan aktif

terhadap bahan kimia jika ditambahkan pada saat pembuatan (Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

01

5

T

EKNIK EMULSI TUNGGAL 3/2 6/2 01 5 17

 Mikroenkapsulasi berdasarkan emulsi m/a dan cross-linking in situ 3/2 6/2 01 5 18

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL



TEKNIK EMULSI GANDA

 Teknik emulsifikasi ganda melibatkan

pembentukan emulsi ganda atau multi [air-dalam-minyak-dalam-air (W/O/W)].

 Merupakan metode pilihan untuk obat larut air,

peptida, dan vaksin.

 Pembawa yang digunakan dapat berupa polimer

alami dan sintetik.

 Stabilitas emulsi primer tergantung pada ukuran

tetesan.

 Emulsi primer lebih stabil apabila ukuran

tetesannya lebih halus.

 Stabilitas emulsi primer berpengaruh terhadap

loading obat. 3/2 6/2 01 5 19

T

EKNIK EMULSI GANDA

 Suatu agen pengemulsi yang cocok digunakan

apabila selama penguapan pelarut tetesan awal menyusut dalam ukuran, yang menyebabkan

peleburan/koalesensi dan aglomerasi dari emulsi skunder.

 Penghilangan pelarut dilakukan dengan

penguapan pelarut atau ekstraksi pelarut.

 Ekstraksi pelarut melibatkan penambahan air

dalam jumlah banyak ke dalam pelarut organik yang berdifusi keluar, kemudian filtrasi, dicuci, dan pengeringan dilakukan untuk memperoleh mikrosfer (Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

01

5

T

EKNIK EMULSI GANDA 3/2 6/2 01 5 21

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL



TEKNIK KOASERVASI PEMISAHAN FASA

 Teknik koaservasi pemisahan fasa

dikembangkan untuk sistem pembawa jenis-mikroreservoir (yaitu, mikrokapsul bukan mikrosfer) jika obat hidrofilik.

 Namun, teknik yang sama digunakan untuk

sistem pembawa jenis-matriks jika obat hidrofobik di alam.

 Pembentukan mikrosfer atau mikrokapsul

melibatkan pembentukan koaservat.

 Koaservasi dipengaruhi oleh penurunan

kelarutan polimer dalam pelarut organik.

3/2

6/2

01

5

T

EKNIK KOASERVASI PEMISAHAN FASA



Berbagai metode digunakan untuk

mengurangi kelarutan polimer.



Pemilihan metode didasarkan pada

polimer dan kondisi proses.



Metodenya adalah



penambahan garam,



penambahan nonpelarut,



penambahan polimer inkompatibel, dan



perubahan pH (Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

01

5

D

IAGRAM FASA UNTUK KOASERVASI KOMPLEKS 3/2 6/2 01 5 24

S

KEMA PEMBUATAN MIKROPARTIKEL DENGAN METODE KOASERVASI PEMISAHAN FASA

3/2

6/2

01

5

3/2

6/2

01

5

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL



S

PRAY DRYING

&

SPRAY CONGEALING

 Spray drying dan spray congealing adalah proses

serupa namun berbeda dalam pemadatan material polimer.

 Spray drying melibatkan dispersi obat ke dalam

larutan polimer.

 Suatu pelarut dipilih di mana polimer larut tetapi obat

tidak larut.

 Obat didispersikan dengan bantuan homogenizer

kecepatan tinggi, dan kemudian dispersi dikabutkan di udara panas.

 Pelarut segera menguap dari tetesan yang dikabutkan,

yang mengarah pada pembentukan mikropartikel pada rentang ukuran 1-100 µm. 3/2 6/2 01 5 27

S

PRAY DRYING

&

SPRAY CONGEALING

 Separator cyclone digunakan untuk memisahkan

mikropartikel dari udara panas.

 Metode spray congealing menggunakan dispersi

obat ke dalam lelehan bukan larutan polimer.

 Pembentukan mikrosfer dicapai dengan

penyemprotan dispersi panas ke aliran udara dingin.

 Beberapa bahan yang padat pada suhu ruang

tetapi dapat meleleh pada suhu normal, seperti lilin, alkohol, dan polimer, digunakan dalam

teknik spray congealing (Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

01

5

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL



METODE GELASI IONIK

 Pembuatan mikrosfer dengan metode gelasi ionik

dibuat dari polimer jenis-gel, seperti alginat, diproduksi dengan melarutkan polimer dalam larutan berair, mensuspensikan bahan aktif ke dalam campuran, dan ekstrusi melalui perangkat presisi, menghasilkan mikrotetes yang jatuh ke dalam bak pengerasan yang diaduk perlahan.

 Bak pengerasan biasanya berisi larutan kalsium

klorida, dimana ion-ion kalsium divalen mentaut silang polimer dan membentuk mikrosfer gel.

3/2

6/2

01

5

M

ETODE GELASI IONIK

 Permukaan mikrosfer dapat dimodifikasi lebih

lanjut dengan pelapisan menggunakan polimer polikationik, seperti polilisin atau kitosan setelah pembuatan.

 Kelebihan proses ini adalah sederhana dan

ringan dan tautan silang bersifat reversibel secara fisik yang dilakukan dengan interaksi elektrostatik, bukan tautan silang kimia untuk menghindari kemungkinan toksisitas pereaksi dan efek yang tidak dikehendaki (Shamad et al., 2010). 3/2 6/2 01 5 30

T

EKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL



METODE EKSTRAKSI PELARUT

/

PENGUAPAN PELARUT

 Metode ekstraksi pelarut melibatkan penghilangan

pelarut organik dengan ekstraksi pelarut organik bercampur-air seperti isopropanol, yang

mengakibatkan pengerasan mikrosfer.

 Teknik ini juga disebut sebagai "pengeringan dalam

air".

 Teknik ini pada dasarnya digunakan untuk

enkapsulasi obat-obatan tidak larut air.

 Suatu larutan polimer pembentuk dinding dibuat

dalam pelarut organik bercampur-air ke mana obat itu langsung dilarutkan atau dengan bantuan

sebuah kosolven atau terdispersi (Shamad et al., 2010). 3/2 6/2 01 5 31

M

ETODE EKSTRAKSI PELARUT

/

PENGUAPAN PELARUT 3/2 6/2 01 5 32

M

ETODE EKSTRAKSI PELARUT

/

PENGUAPAN PELARUT 3/2 6/2 01 5 33

K

ARAKTERISASI SISTEM MIKROPARTIKULAT 3/2 6/2 01 5 34

A

PLIKASI MIKROSFER 3/2 6/2 01 5 35

 Scanning electron micrographs of PLGA encapsulating

poly[(1,6-bis-carboxyphenoxy)hexane] (PCPH) (A), PCPH encapsulating PLGA (PCPH :PLGA mass ratio ¼ 2 : 1) (B), and PCPH

encapsulating PLGA (PCPH :PLGA mass ratio ¼ 3 : 1) (C). Scale bar ¼ 25 mm. 3/2 6/2 01 5 36

 Scanning electron micrograph of polylactic acid microspheres

containing phenolphthalein prepared by the solvent evaporation method. Magnification 4000. 3/2 6/2 01 5 37

R

ISET DI FARMASI UNSOED

DHADHANG WAHYU KURNIAWAN

(2011)

3/2

6/2

01

5