FARMAKOKINETIKA. Oleh Isnaini

FARMAKOKINETIKA

Oleh Isnaini

Definisi:

Farmakologi:

Kajian bahan-bahan yang berinteraksi

dengan sistem kehidupan melalui proses

kimia, khususnya melalui pengikatan

molekul regulator dan pengaktifan atau

penghambatan proses-proses tubuh yang

normal

Lingkup Farmakologi:

Farmakognosi adalah ilmu yang mempelajari bentuk

makroskopik dan mikroskopik berbagai tumbuh-tumbuhan, dan organisme lainnya yang dapat digunakan dalam

pengobatan.

Farmasi adalah ilmu yang mempelajari cara membuat, memformulasikan, menyimpan, dan menyediakan obat.

Farmakoterapi adalah ilmu yang mempelajari penggunaan obat untuk pencegahan dan penyembuhan penyakit.

Farmakokinetik adalah aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh, yaitu absorpsi, distribusi,

metabolisme, dan ekskresinya.

Farmakodinamik adalah ilmu yang mempelajari cara kerja obat, efek obat terhadap fungsi berbagai organ dan

pengaruh obat terhadap reaksi biokimia dan struktur organ.

ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi (yakni, ekskresi dan

metabolisme) obat (Shargel & Yu, 1988 ; Ganiswara, et al, 1995 ; Bauer, 2001) pada

manusia atau hewan dan menggunakan informasi ini untuk meramalkan efek perubahan-perubahan dalam takaran,

rejimen takaran, rute pemberian, dan keadaan fisiologis pada penimbunan dan

disposisi obat (Lachman, et al, 1989).

Gambaran skematik peristiwa absorpsi, metabolisme, dan ekskresi dari obat-obat setelah berbagai rute pemberian dapat dilihat pada gambar dibawah ini

(Ansel, 1989)

efek obat Kuantitatif

data kinetika obat

hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan intensitas efek yang ditimbulkannya.

daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan.

Bioavailabilitas

kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik.

Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obat mempengaruhi daya terapetik, aktivitas klinik, dan

aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988 ).

Absorpsi

Penetrasi zat-zat melalui

membran biologis dengan dua cara, yaitu:

Difusi pasif

Melalui mekanisme transpor

khusus

Difusi Pasif

Proses absorpsi karena perbedaan konsentrasi, dengan perjalanan obat terutama dari tempat yang konsentrasi tinggi ke tempat konsentrasi rendah.

Laju difusi atau transpor melewati membran (dc/dt) menurut hukum Fick’s pertama, yaitu:

- (dc/dt) = Ka (C1 – C2) Dimana:

C1 = Konsentrasi obat pada tempat absorpsi C2 = Konsentrasi obat pada sisi membran yang lain

Ka = Konstanta pembanding dc/dt = Laju difusi

Ka tergantung pada koefisien difusi dari obat, ketebalan dan luas membran yang mengabsorbsi serta

permeabilitas membran terhadap obat-obat tertentu.

Membran sel bersifat lipoid sehingga sangat permeabel terhadap zat-zat yang larut dalam lemak.

Makin besar afinitasnya untuk lemak dan makin hidrofobik zat tersebut, makin cepat laju

penetrasinya ke dalam membran yang kaya lemak.

Membran mengandung pori-pori yang berisi air atau saluran-saluran yang dapat menyebabkan lewatnya air dan zat-zat yang tidak larut lemak

Pori-pori tersebut ukurannya berbeda dari membran yang satu ke membran yang lainnya sehingga sifat permeabilitas individual untuk obat-obat tertentu dan zat-zat lainnya sangat khas.

Sebagian besar obat merupakan asam atau basa organik lemah.

Membran sel lebih permeabel terhadap bentuk tidak terion dari obat dibandingkan dengan bentuk terionnya, karena:

1. kelarutan dari bentuk tak terion yang lebih besar dalam lemak

2. sifat muatan membran sel banyak yang menghasilkan pengikatan dan penolakan obat terion.

3. ion-ion menjadi dihidrasi melalui

penggabungan dengan molekul-molekul air (partikel yang lebih besar daripada molekul yang tidak terdisosiasi).

Derajat ionisasi menurut persamaan Henderson-Hassebalch:

Untuk suatu asam :

Konsentrasi garam (terion) pH = pKa + log

Konsentrasi asam (tak terion) Untuk suatu basa :

Konsentrasi basa (tak terion) pH = pKa + log

Konsentrasi garam (terion)

Mekanisme Transpor Khusus

Asam-asam amino dan glukosa

membentuk kompleks antara obat dengan pembawa (carrier) yang ada dimembran misalnya enzim atau zat lain. Yang termasuk mekanisme transpor khusus adalah:

Transpor aktif

Difusi dengan bantuan (facilitated

diffusion)

Faktor-faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas obat

1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan dengan absorpsi obat

pH medium

Adanya pori-pori

Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di daerah duodenum dan usus halus

Sifat kapiler membran sel.

Jumlah pembawa

Waktu transit obat dalam saluran cerna

Gerakan peristaltik dari duodenum

Aliran (perfusi) darah dari saluran cerna

Adanya makanan dan obat lain didalam saluran cerna

Adanya penyakit

Untuk obat yang diberikan secara oral,

bioavailabilitasnya mungkin kurang dari 100%

karena:

1.Obat diabsorpsi tidak sempurna

2.Eliminasi lintas pertama (First-Pass Elimination) Obat diabsorpsi menembus dinding usus, darah vena porta mengirimkan obat ke hati sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik.

Obat dapat dimetabolis di dalam dinding usus atau bahkan di dalam darah vena porta.

hati dapat mengekskresikan obat ke dalam empedu.

3. Laju absorpsi

DISTRIBUSI

kebanyakan obat didistribusikan melalui cairan tubuh dengan cara yang relatif lebih mudah dan lebih cepat dibandingkan dengan eliminasi atau pengeluaran.

Selama dalam sirkulasi sistemik obat mungkin terikat ke protein darah dan menunda lewatnya ke jaringan

sekitarnya. contoh spironolakton 90% terikat dalam protein plasma, penisillin G 60% terikat, dan amoksisillin hanya 20% terikat.

Kompleks obat – protein ini bersifat reversibel (Ansel, 1989).

Penggunaan obat pada wanita hamil harus hati-hati karena obat-obat tertentu bisa menembus plasenta dan masuk kejaringan dan darah fetus. Contoh gas

anestetik, barbiturat umumnya, sulfonamid, salisilat, quinin, meperidin, morfin dan obat lainnya.

METABOLISME OBAT (BIOTRANSFORMASI)

kebanyakan obat-obat mengalami biotransformasi sebelum ekskresi.

Biotransformasi adalah suatu batasan yang digunakan untuk menyatakan perubahan-perubahan kimia yang terjadi dengan obat-obat dalam tubuh.

biotransformasi obat mengakibatkan konversinya menjadi suatu senyawa yang lebih mudah larut dalam air, lebih mudah terionisasi, kemampuan mengikat protein plasma dan jaringan kurang,

kemampuan disimpan dalam jaringan lemak kurang, dan kurang mampu mempenetrasi membran sel, dengan demikian

menyebabkan senyawa kurang aktif sehingga menjadi kurang toksis dan lebih mudah diekskresikan.

Ada empat reaksi kimia pokok yang terlibat dalam metabolisme obat: oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konjugasi.

Beberapa contoh biotransformasi yang terjadi dalam tubuh:

1. Salisilamid Salisilamid glukuronida

(aktif) Konjugasi (tidak aktif)

2. Fenasetin Asetaminofen Asetaminofen glukuronida (aktif) de-etilasi (aktif) konjugasi (tidak aktif)

3. Prontosil Sulfanilamid Asetilsulfanilamid (tidak aktif) reduksi (aktif) asetilasi (tidak aktif)

faktor yang mempengaruhi metabolisme obat, yaitu:

1.Perbedaan individual 2.Faktor genetik

3.Diet dan faktor lingkungan 4.Umur dan jenis kelamin

5.Adanya interaksi antarobat selama metabolisme 6.Interaksi antara obat-obat dan persenyawaan

endogen

7.Penyakit yang mempengaruhi metabolisme obat

EKSKRESI (ELIMINASI) OBAT

Obat dieliminasikan dengan berbagai rute, yaitu:

Ginjal

Feses untuk obat yang sukar diabsorpsi dan tinggal dalam saluran lambung usus setelah pemberian oral.

empedu bila reabsorpsi obat dari saluran lambung-usus minimal.

Paru-paru untuk obat yang mudah menguap melalui ekspirasi pernapasan.

Kelenjar keringat, air liur, dan susu.

Beberapa parameter farmakokinetik pada sediaan oral, yaitu :

Tetapan Laju Absorpsi (Ka) dan Waktu Paruh Absorpsi (t½a)

Tetapan laju absorpsi (Ka) adalah tetapan laju absorpsi order kesatu dengan satuan waktu-1. Ka diperoleh dengan membuat kurva antara waktu absorpsi dengan log Cpdiff kemudian diregresikan sehingga diperoleh persamaan regresi. Harga Ka dapat dihitung dengan rumus:

Ka (waktu-1) = 2, 303 x (-slope) atau Ka (waktu-1) = 2,303 x (-b)

Sedangkan t½a dihitung dengan menggunakan rumus:

t½a = 0, 693/Ka

2. Tetapan kecepatan eliminasi (Ke) dan waktu paruh eliminasi (t_½e)

Tetapan laju eliminasi (Ke) adalah tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan waktu^-1. Harga Ke diperoleh dengan membuat kurva antara waktu eliminasi dengan log Cp kemudian diregresikan sehingga diperoleh persamaan

regresi. Harga Ke diperoleh dengan rumus:

Ke (waktu^-1) = 2,303 x (-slope) atau Ke (waktu^-1) = 2,303 x (-b)

t_½e = 0,693/Ke

3. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimum (t_maks)

t_maks adalah waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat.

Waktu yang diperlukan untuk mencapai

konsentrasi maksimum tidak tergantung pada dosis tetapi tergantung pada tetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (Ke). Harga t_maks dapat dihitung sebagai berikut:

In (Ka/Ke) T_maks =

Ka – Ke

4. Kadar maksimum dalam darah (Cp_maks) Cp_maks adalah konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian obat secara oral

Pada konsentrasi maksimum, laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi, sehingga harga Cp_maks dapat dihitung dengan rumus di bawah ini:

Cp_maks = Cp^o (e^-Ke.tmaks – e^-Ka.tmaks)

5. Volume distribusi (Vd)

Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan laju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di dalam tubuh.

Do x F x Ka Vd =

Cp

^o

(Ka – Ke)

6. Area di bawah kurva (AUC)

AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC merupakan area di bawah kurva kadar obat dalam plasma – waktu dari t = 0 sampai t = ~ (lihat gambar 2).

Harga AUC dapat diperoleh dengan cara:

a. AUC dari 0 - n jam, dapat dihitung dengan rumus luas segitiga yaitu ½ x alas x tinggi b. AUC dari waktu n₁ – n_x dihitung dengan

rumus

C_n-1+ C_n (t_n – t_n-1) 2

c. AUC dari waktu n_x - ~ dihitung dengan rumus Cp_nx

Ke

7. Klirens total (Cl_tot)

Klirens adalah volume plasma yang

dibersihkan dari obat persatuan waktu oleh seluruh tubuh (ml/menit). Klirens obat

merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Klirens total adalah jumlah total seluruh jalur klirens di dalam tubuh termasuk klirens melalui ginjal dan hepar.

Cl_tot = Vd . Ke

8. Volume kompartemen sentral (Vp)

Volume kompartemen sentral berguna untuk menggambarkan perubahan konsentrasi obat karena merupakan kompartemen yang diambil sebagai kompartemen cuplikan. Vp berguna dalam menentukan klirens obat. Besaran Vp memberikan petunjuk adanya distribusi obat di dalam tubuh.

Harga Vp dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

Do Vp =

Ke x [AUC]^~

9. Jumlah obat terabsorpsi, persen obat terabsorpsi dan persen obat tidak terabsorpsi

a. Jumlah obat terabsorpsi menurut waktu dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

Ab Cp + Ke [AUC]^t

=

Ab^~ Ke [AUC]_o

b. Persen obat terabsorpsi dapat dihitung dengan menggunakan rumus:

Ab

% terabsorpsi = x 100%

Ab^~

c. Persen obat tidak terabsorpsi :

% obat tidak terabsorpsi = 100% - % obat terabsorpsi

KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA

1. Bidang farmakologi

a. Mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh, khususnya untuk mengetahui senyawa yang mana yang sebenarnya bekerja dalam

tubuh; apakah senyawa asalnya, metabolitnya atau kedua-duanya.

b. Menentukan hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh dengan intensitas efek yang ditimbulkannya. Dengan demikian daerah kerja efektif obat (therapeutic

window) dapat ditentukan. (Cahyati, 1985)

lanjutan

2. Bidang farmasi klinik

a)Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat.

b)Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat dihitung aturan dosis yang tepat untuk setiap individu (dosage regimen individualization).

c) Data farmakokiketika suatu obat diperlukan dalam penyusunan aturan dosis yang rasional.

d)Dapat membantu menerangkan mekanisme interaksi obat, baik antara obat dengan obat maupun antara obat dengan makanan atau minuman.

3. Bidang toksikologi

Farmakokinetika dapat membantu

menemukan sebab-sebab terjadinya efek

toksik dari pemakaian suatu obat.