ABSTRACT
Many critical interactions among cells of the immune system are controlled by soluble mediators called cytokines. These cytokines are a diverse group of intercellular signaling peptides and glycoproteins with low molecular weights and most of them are genetically and structurally unrelated to one another. Several hundred have been identified to date. Each is secreted by particular cell types in response to a variety stimuli and produces characteristic effects on the growth, mobility, differentiation, or function of target cells. Collectivelly, they regulate not only immune and inflammatory responses but also wound healing, hematopoiesis, angiogenesis, and many other biologic processes. They are extremely potent compound that act at slight concentrations by binding to specific surface receptors on target cells. Unlike endocrine hormones, they are not produced by specialized glands and secreted into the circulation, but rather are produced locally by a variety of tissues and cells. Only a few cytokines, such as transforming growth factor beta, erythropoietin, stem cell factor (SCF), monocyte colony-stimulating factor (M-CSF), are normally present in detectable amounts in the blood and are able to influence distant target cells. Most other cytokines, unless produced in excess, act only locally over short distances, in either a paracrine manner (ie, on adjacent cells) or an autocrine manner (ie, on producing cell itself).
Keywords: c
Correspondence : Admadi Soeroso, c/o: Bag./Lab. Ilmu Penyakit Mata Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi, Jl. Kolonel Sutanto No. 132 Surakarta
ytokines
J O I
1
171
S I T O K I N
J O I
Admadi Soeroso
Bag./Lab. Ilmu Penyakit Mata Fakultas Kedokteran Uiversitas Negeri Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta
Sistem imun harus mampu memberikan PENDAHULUAN
respons terhadap sejumlah besar antigen asing yang Dalam sistem imun, tubuh manusia telah
masuk ke dalam tubuh, walaupun hanya sedikit dilengkapi dengan kemampuan untuk memberi
jumlah limfosit yang mengenali dan memberikan respons non spesifik (misalnya fagositosis) maupun
respons terhadap setiap antigen secara spesifik. kemampuan untuk memberikan respons imun
Limfosit ini tidak saja harus mampu mengetahui spesifik yang dilakukan oleh sel-sel dan jaringan
lokasi masuknya antigen, tetapi juga harus limfoid yang terdapat dalam sistem limfo retikuler
mengaktifkan mekanisme efektor yang sangat (misalnya, limpa, tonsil dan Peyer patches yang
diperlukan untuk menyingkirkan antigen terdapat di sepanjang dinding usus), serta jaringan
bersangkutan. limfoid lain yang tersebar di seluruh tubuh.
Masuknya kuman ke dalam tubuh seseorang Kesemuanya itu merupakan suatu sistem kendali
akan membangkitkan sel neutrofil sebagai usaha dari seluruh mekanisme respons imun.
pertama sistem pertahanan tubuh dalam aktivasi, pertumbuhan, proliferasi, diferensiasi, menghadapi kuman tersebut melalui kegiatan proses inflamasi sel, imunitas, serta pertahanan fagositosis. Namun usaha pertahanan tubuh jaringan ataupun morfogenesis. Kesemuanya terjadi tersebut tidak selalu berhasil, terutama pada akibat rangsangan dari luar. Sitokin mempunyai keadaan kuman yang sangat patogen. Dalam berat molekul rendah, sekitar 8-40 KD, di samping mekanisme pertahanan tubuh yang alamiah, kadarnya juga sangat rendah.
komponen yang memegang peranan penting adalah
komplemen, yang merupakan salah satu kelas dari Sifat Sitokin protein darah.
Biasanya diproduksi oleh sel sebagai respons Kemampuan sistem imun untuk melaksanakan
terhadap rangsangan. Sitokin yang dibentuk segera fungsi protektif secara optimal, sangat tergantung
dilepas dan tidak disimpan di dalam sel. Sitokin yang pada sifat-sifat berbagai unsur seluler dan jaringan
sama dapat diproduksi oleh berbagai sel. Satu sitokin yang merupakan komponen-komponen sistem imun.
dapat bekerja terhadap beberapa jenis sel dan dapat Unsur-unsur yang berperan dalam reaksi imunologik
menimbulkan efek melalui berbagai mekanisme. yang terpenting adalah a). antigen dan imunogen,
Berbagai sitokin dapat memiliki banyak fungsi yang b). sistem limfo-retikuler, c). imunoglobulin,
sama, Sitokin dapat/sering mempengaruhi sintesis komplemen, sitokin dan interferon, d). kompleks
atau efek sitokin lain, efeknya akan tampak saat mayor histo kompatibilitas, e). molekul permukaaan
1 berikatan dengan reseptor yang spesifik pada
sel leukosit.
permukaan sel sasaran atau sel target. Dalam menghadapi invasi kuman, komplemen
Pada dasarnya sitokin berfungsi sebagai akan melaksanakan tugasnya. Namun bilamana
autokrin, namun pada kenyataannya juga dapat pertahanan tubuh alamiah tidak dapat mengatasi berfungsi sebagai parakrin ataupun endokrin. Dalam infeksi kuman yang patogen, maka tubuh akan
melaksanakan tugasnya, sitokin dapat juga bekerja mengerahkan pertahanan tubuh yang adaptif.
sebagai inhibitor atau antagonis sitokin lain, bahkan Respons imun akan terbentuk melalui tahapan
dapat pula menghambat kerja sitokin yang pemberian sinyal atau isyarat bahwa tubuh
bersangkutan. Diketahui pula bahwa sitokin ikut telah terinfeksi kuman patogen yang dilanjutkan berperan dalam sistem imunitas alamiah maupun d e n g a n p e m r o s e s a n d a n p e m a p a r a n
imunitas dapatan/spesifik.
antigen/kuman ke permukaan sel APC (antigen Banyak sarjana yang mengelompokkan processing / presenting cell). Tahapan berikutnya klasifikasi sitokin sesuai dengan kebutuhan yaitu pengenalan antigen pada permukaan APC oleh masing-masing, antara lain berdasar pada sumber beberapa sel yang dibuat khusus untuk keperluan sel yang memproduksinya, efeknya pada sel, atau tersebut. Aktivasi dari beberapa sel khusus tersebut, berdasar pada jenis ikatan dengan reseptornya. akan memproduksi suatu bahan yang berguna untuk Abbas dkk pada tahun 1994 mengelompokkan menghancurkan kuman patogen secara langsung sitokin berdasar pada fungsinya yaitu sitokin yang melalui fagositosis dan komplemen. Bahan produksi berperan dalam imunitas bawaan (cytokines that yang dikeluarkan akibat aktivasi dari beberapa sel mediated nature immunity). Yang termasuk dalam tersebut dinamakan sitokin. kelompok ini adalah: interferon tipe I, TNF-a (tumor necrosis factor-a), IL-1 (interleukin-1), IL-6 DEFINISI DAN KLASIFIKASI (interleukin-6 ), chemokin. Keduanya yaitu sitokin
Definisi pengatur aktivasi, pertumbuhan dan diferensiasi
sel limfosit, antara lain: IL-2 (interleukin-2), S i t o k i n a d a l a h g o l o n g a n p r o t e i n /
IL-4 (interleukin-4 ),TGF-b (transforming growth glikoprotein/polipeptida yang larut dan diproduksi
factor -b). Yang ketiga adalah sitokin pengatur oleh sel limfosit dan sel-sel lain seperti makrofag,
mediator imun dalam proses inflamasi, eosinofil, sel mast dan sel endotel. Sitokin berfungsi
antara lain: interferon-g, limfotoxin, IL-10 sebagai sinyal interseluler yang mengatur hampir
Suatu studi menunjukkan bahwa rangsangan Diferensiasi sel B
sitokin agar terus terjadi proliferasi sel yang Aktivasi, proliferasi dan diferensiasi sel B dalam dilakukan dengan cara sintesa DNA saja tidak rangka pembentukan immunoglobulin, sangat cukup untuk menjadikan sel selalu berproliferasi. tergantung pada beberapa sitokin. Sitokin IL-2 dapat Oleh karena itu diperlukan adanya tambahan meningkatkan imunoglobulin/respons imun pada sel aktivasi jalur anti apoptosis. Kondisi ini dapat T yang bergantung maupun sel T yang mandiri. dilakukan dengan cara meningkatkan ekspresi Bcl 2 Dalam studi in-vitro dengan menggunakan sel B atau beberapa golongan protein lain. poliklonal yang diaktivasi sel T diduga bahwa IL-2
5 sangat penting untuk merangsang pembentukan
H o c k e n b e r g p a d a t a h u n 1 9 9 0 t e l a h
imunoglobulin. Meskipun demikian aktivasi sel B menemukan, bahwa proto-onkogen Bcl dapat 2
dengan menggunakan CD40 serta adanya IL-4 dan menghambat kematian sel yang terprogram/
IL-10 dapat memproduksi imunoglobulin tanpa apoptosis. Bcl akan berikatan dengan protein yang 2
disertai adanya IL-2. Dengan demikian keadaan ini disebut Bax. Rasio BCl /Bax merupakan faktor yang 2
diduga akibat adanya jalur redundant terhadap sangat menentukan terjadi atau tidaknya kematian
pematangan sel B. Selain itu penelitian lain sel/apoptosis. Bilamana Bcl berlebihan, maka 2
menduga, bahwa sitokin IL-2 lebih berperan dalam semua protein Bax yang tersedia akan diikat oleh
meningkatkan proliferasi sel B, tetapi IL-10 lebih BCl , sehingga proses apoptosis tidak akan terjadi. 2
berperan sebagai faktor diferensiasi.
Tetapi bilamana kadar protein Bax berlebihan, maka Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap semua Bcl akan terikat dengan Bax dan sel akan 2 diferensiasi sel Th adalah tempat pemaparan
mengalami kematian/apoptosis. antigen, molekul yang bertindak sebagai
ko-6
Wyllie pada tahun1995 menyatakan bahwa stimulator, sifat dari imunogen, berat molekul dan rasio Bax/Bcl yang meningkat akibat ekspresi p53, 2 kemampuan berikatan dari peptida dimana bila
akan menimbulkan apoptosis sebagai akibat dari tinggi menuju ke arah Th , dan jika berat molekul dan
1
rangsangan terhadap ekspresi Bax dan hambatan kemampuan berikatan rendah menuju ke arah Th ,
2,
ekspresi BCl . Pernyataan ini didukung oleh Bossy-2 dosis antigen, APC dan sitokin yang diproduksinya, 7
Wetzel pada tahun1999, yang menyatakan bahwa aktivitas molekul ko-stimulator dan hormon yang ada golongan anti apoptosis berfungsi menghambat pada daerah atau lingkungan setempat, latar keluarnya cytochrome-C dari mitokondria atau belakang tubuh yang terkena infeksi serta profil dan menghambat keluarnya Apaf-1 (apoptosis activating keseimbangan sitokin yang mungkin terjadi akibat factor-1), sebaliknya Bax akan merangsang masuknya antigen. 8
keluarnya cytochrome-C. IL-12 sangat potensial sebagai stimulus
permulaan bagi produksi IFN oleh sel T dan sel NK. Oleh karena itu akan berperan sebagai regulator Sitokin dan Sel Diferensiasi diferensiasi sel Th . Sedangkan IFN-gama yang
1
Diferensiasi th dan th 1 2 merupakan sitokin yang diproduksi disaat infeksi
Sel naïf T atau sel T perintis (sel Th ) hanya p virus mulai terjadi, tidak saja potensial dalam
memproduksi IL-2 setelah dirangsang, kemudian merangsang IL-12, tetapi juga merubah sel dari Th 2 akan terdiferensiasi menjadi Th dan Th . Karena sel 1 2 menjadi Th Sedang sebaliknya produksi IL-4 yang 1.
Th memproduksi IL-2 dan IFN, maka sel tersebut 1 permulaan akan berperan dalam sel Th .2
lebih berperan dalam imunitas seluler. Sebaliknya,
Sitokin dan Kematian Sel sel Th yang memproduksi IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 dan 2
Beberapa sitokin khusus seperti halnya Fas-L, IL-13, lebih berperan dalam merespons rangsangan
yang membantu sel B dalam pembentukan antibodi. TNF a , TRAIL atau Ligand yang tidak teridentifikasi Aktivasi yang spesifik dari faktor transkripsi oleh IL- dari TRAMP (atau DR ), merangsang terjadinya 3
12 dan IL-4 akan sangat menentukan efek pada Th1 apoptosis dalam beberapa sel. Reseptornya
dan Th . 2 termasuk FAS atau APO-1(CD ), reseptor TNF tipe-1 95
J O I
limfosit, mengatur immune mediated inflammation, inhibition factors, TNF- a (tumor necrosis factor- a)
merangsang leukosit yang belum matang/ immature sitokin merangsang haematopoetik, contoh : C - kit
dalam pertumbuhan dan diferensiasi. ligand, IL-3 (interleukin-3), granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor, monocyte-macrophage Theze pada tahun 1999 menyatakan bahwa colony-stimulating factor, interleukin-7 (IL-7), other fungsi dasar sitokin yang diproduksi akibat adanya colony stimulating factors cytokines. respons terhadap rangsangan yang bersifat imunologik, berperan utama dalam kelanjutan hidup
4
FUNGSI SITOKIN sel, proliferasi sel, diferensiasi seldan kematian sel. Sebagaimana telah disampaikan pada awal
tulisan ini, bahwa sitokin adalah poli peptida / gliko Sitokin dan Kelanjutan hidup sel
protein dengan berat molekul rendah, yaitu antara 8- Sebagaimana diketahui bahwa kelangsungan 40 KD, yang diproduksi dan disekresi oleh berbagai hidup sel darah/hematopoetik sangat tergantung sel yang berperan dalam respons imun bawaan atau pada lingkungan atau sitokin seperti halnya natural, dan respons imun yang didapat atau adaptif hematopoetic growth factors (misalnya IL3, GMCSF sebagai respons terhadap masuknya antigen ke atau GCSF). Bilamana ada beberapa faktor sitokin
dalam tubuh. pertumbuhan tersebut yang tidak ada, maka sel
Sitokin tidak tersedia sebagai molekul yang perintis hematopoetik akan segera mati melalui siap digunakan, melainkan sintesa sitokin diawali mekanisme apoptosis. Keadaan ini menunjukkan oleh transkripsi gen baru yang sesaat, sebagai hasil bahwa sitokin dapat meningkatkan kelangsungan aktivasi seluler. Sitokin seringkali bekerja secara hidup sel dengan cara menekan atau menghambat p l e i o t r o p i c : y a i t u s i t o k i n m e m p u n y a i proses apoptosis. Kondisi protektif seperti ini dapat pengaruh/bekerja pada berbagai sel target dan ditemukan pada keadaan sebagai berikut, yaitu IL-3 redundants: yang berarti beberapa/berbagai sitokin menghambat apoptosis yang disebabkan pengaruh melaksanakan fungsi yang sama terhadap satu jenis radiasi ion atau bahan perusak DNA. Contoh lain,
IL-3
sel . Suatu jenis sitokin sering mempengaruhi kerja 2 memproteksi sel limfosit T agar tidak menimbulkan dan sintesa sitokin lain. Kemampuan ini menuju pada apoptosis karena pengaruh glukokortikoid, dan IL-6 kaskade dimana sitokin kedua dan ketiga dapat mencegah timbulnya apoptosis karena pengaruh memfasilitasi pengaruh biologik dari sitokin pertama. p53 pada sel myeloid leukemia.
Sitokin dapat bekerja secara lokal (autocrine action) Kondisi protektif tersebut tergambar juga pada atau pada sel lain di dekatnya (paracrine action), dan peran sitokin IL-1b, TNF a, IFN g, GM-CSF dan G-bahkan dapat bekerja secara sistemik (endocrine CSF yang dapat memperpanjang umur PMN action). Sitokin mengawali kerjanya dengan (polimorfonuklear) yang sudah matang dalam mengikatkan diri secara kuat pada reseptor, pada sirkulasi. Oleh karena itu penghambatan proses membrane yang spesifik dari sel target. E k s p r e s i apoptosis merupakan fungsi utama yang sangat reseptor sitokin diatur oleh sinyal eksternal spesifik, penting bagi sebagian sitokin, walaupun sampai saat misalnya: stimulasi limfosit T ataupun B oleh antigen, ini mekanisme peran sitokin dalam proses apoptosis menyebabkan peningkatan ekspresi reseptor belum semuanya jelas. Beberapa data menyatakan sitokin. Respons seluler terhadap sitokin terdiri atas adanya sitokin dalam proses apoptosis yaitu sebagai perubahan dalam ekspresi gen dalam sel target, “anti apoptotic onco protein” ditemukan dalam Bcl .2 bermuara pada ekspresi fungsi baru dan proliferasi
sel target. Sitokin seringkali mempunyai berbagai
efek pada sel target yang sama. Untuk berbagai sel Sitokin dan Sel Proliferasi
target, sitokin berfungsi sebagai regulator dalam Pengaruh beberapa sitokin atau reseptor sitokin
pembelahan sel. dalam regulasi proliferasi sel banyak diketahui,
Abbas pada tahun1994 menyatakan bahwa namun sampai saat ini mekanisme yang fungsi sitokin dapat disebutkan dalam beberapa meningkatkan peran sitokin dalam siklus sel belum
3 diketahui secara jelas. Beberapa penelitian sedang
kategori, yaitu: sebagai mediator imunitas bawaan, mengatur aktivasi, pertumbuhan dan diferensiasi sel
J O I
J O I
(TNFR atau p 55), DR , DR dan DR Semua 1 3 4, 5. dilaksanakan dengan menentukan nilai ambang kerusakan sel, yang merupakan nilai ambang untuk reseptor tersebut membantu intra cytoplasmic death
menentukan arah yang lebih efisien, antara kematian domain yang memungkinkan terjadinya interaksi
atau perbaikan. Nilai ambang kerusakan , memang dengan death domain yang lain, seperti TRADD dan
berbeda pada setiap sel atau tergantung dimana FADD/MORT-1 yang akan bersamaan dengan
stadium siklus sel tersebut terjadi kerusakan. p53 TNFR-1 dan FAS secara berurutan.
sangat penting pada kerusakan DNA yang terjadi TRADD adalah suatu molekul adaptor sebagai
pada saat siklus G1 berhenti yang dimediatori oleh penghubung terjadinya interaksi antara TNFR-1 dan
p21. p53 juga cukup berperan dalam penghentian FADD (fas associating death domain), kemudian
siklus G2, namun tidak merupakan komponen FADD berinteraksi melalui DED (death effector
penting. domain) yang homolog dengan efektor protease
Jika ditemukan p53 yang berkurang, maka sel FLICE atau caspase-8 yang merupakan elemen
tumor tidak akan mengalami apoptosis, sehingga utama dari kaskade protease untuk terjadinya
keluar dari kendali, dan berkembang terus. Mutasi apoptosis.
terbesar pada p53 yang terjadi pada tumor manusia Inti kelengkapan apoptosis terletak dalam ruang
terjadi pada DNA binding domain. Sehingga diduga sitoplasma sel. Semua aktivasi tergantung pada
bahwa p53 dapat sebagai mediator yang kuat dalam mekanisme yang rumit terutama rangsangan
menekan efek pertumbuhan melalui mekanisme translokasi protein. Dasar terjadinya apoptosis
transkripsi. adalah keluarga cystein protease yang dinamakan
caspases, dimana kesemuanya bertanggung jawab
pada pemecahan protein. Disini mitokondria sangat BEBERAPA MACAM SITOKIN berperan dalam aktivasi caspase dengan Tumor Necrosis Factor (TNF)
mengeluarkan cytochrome-c, akibat adanya TNF merupakan mediator utama pada respons rangsang ke arah sitosol yang merupakan ko-faktor terhadap bakteri gram negatif dan berperan dalam dari adaptor molekul APAF-1 (apoptotic protease respons imun bawaan terhadap berbagai mikro-activating factor-1). Selanjutnya keadaan ini dapat organisme penyebab infeksi yang lain, serta menimbulkan aktivasi dari kaskade caspase, dengan bertanggung jawab atas banyaknya komplikasi
7
akibat terjadinya kematian sel. sistemik yang disebabkan oleh infeksi berat. Semula Pada golongan mamalia telah ditemukan TNF diidentifikasi sebagai mediator untuk nekrosis sebanyak 14 caspase yang dapat dibagi dalam 2 tumor yang terdapat dalam serum hewan percobaan kelompok fungsi, yaitu: kelompok caspase sebagai yang diberi lipo-polisakarida.
inisiator, mis.APAF-1, caspase-8, caspase-9, 10, Ada dua bentuk TNF, yaitu TNF-a dan TNF-b. kelompok caspase sebagai eksekutor / efektor, mis TNF-a diproduksi oleh berbagai jenis sel termasuk caspase-3,6 dan 7. makrofag, sel T, sel B dan sel NK. Pembentukannya p53 adalah suatu protein yang berfungsi terjadi akibat respons terhadap rangsangan bakteri, menghambat pertumbuhan sel tumor. Hilangnya virus dan sitokin lain, misalnya GM-CSF, IL-1, IL-2, pelindung terhadap suatu gen, merupakan hal yang dan IFN-g, kompleks imun, dan komponen dianggap sangat penting dalam timbulnya proses komplemen. Sebaliknya, TNF-b disekresi oleh sel T, karsinogenesis. Protein p53 merupakan salah satu sel B yang teraktivasi. TNF- b berada pada protein yang dapat menghentikan untuk sementara permukaan sel bila terikat pada protein proses pembelahan sel. Oleh karena itu diharapkan
transmembran LT-b. sel masih dapat memperbaikinya dengan cara
TNF- a dahulu dikenal dengan berbagai nama, merubah DNA yaitu ke-arah kelangsungan hidup
yaitu cachectin, necrosin, macrofag sitotoksin atau terus atau diarahkan ke-kematian sel secara
faktor sitotoksik. Bersama-sama dengan IFN-g, TNF- apoptosis.
a bersifat sitotoksik bagi berbagai sel tumor. TNF-a Pemilihan peran p53 dalam menentukan
juga terbukti merupakan modulator respons imun kearah perbaikan atau kematian sel, mungkin dapat
yang kuat dalam menginduksi molekul adhesi, itulah TNFR merupakan mediator utama dari I
sitokin lain dan aktivasi neutrofil. TNF yang aktivitas TNF, sedangkan TNFR hanya sebagai II
diproduksi dalam jangka panjang/kronik, dengan pelengkap.
konsentrasi rendah, dapat menimbulkan tissue Selain itu pada TNFR bagian sitoplasmiknya
I
remodeling. mempunyai rangkaian yang terdiri dari 80 asam Selain itu TNF dapat berfungsi sebagai faktor amino yang disebut dengan death domain, yang juga angiogenesis dengan membentuk pembuluh darah terdapat dalam FAS protein (merupakan reseptor baru, serta dapat berfungsi sebagai faktor dari FASL). Death domain dan TNFR serta FAS
I
pertumbuhan fibroblast (fibroblast growth factor, akan berikatan dengan ligand masing-masing. FGF), yang mengakibatkan pembentukan jaringan Kejadian apoptosis yang akan terjadi akibat ikatan ikat. Jika produksi TNF tetap berlanjut, jaringan- antara TNF dan TNFRI serta FAS dengan FASL juga jaringan tersebut dapat merupakan jaringan limfoid dapat terjadi akibat aktivasi caspase-8 dengan baru tempat berkumpulnya sel limfosit B dan limfosit semua kaskade caspase nya.
T. Beberapa efek yang dapat terjadi pada TNF ligand
9 TNF-a akan mengalami endositosis setelah
dan reseptornya adalah :
berikatan dengan ligand. TNFR akan berikatan II
Efek aktivasi serta membantu proses mitogenik
dengan TNF-a dengan kemampuan 10 kali lipat sel terutama dalam sistem hematopoetik yaitu
dibanding dengan reseptor TNFR .I
menginduksi terjadinya kematian sel, menginduksi
ReseptorTNFR dan TNFR ekspresinya dapat
respons imun bawaan terutama dalam proses I II
inflamasi, berperan dalam respons imun dan proses ditingkatkan melalui rangsangan terhadap IL-2,
organogenesis. sedangkan IFN g akan merangsang TNFR secara II
TNF a mempunyai beberapa fungsi dalam selektif. Adanya aktivasi terhadap sel akan
8,10
proses inflamasi sebagai berikut: meningkatkan menyebabkan sel segera melepaskan reseptor
peran pro trombotik dan merangsang molekul adhesi TNF- a nya untuk berikatan dengan TNF-a selama dari sel leukosit serta menginduksi sel endotel, merespons inflamasi.
berperan dalam mengatur aktivasi makrofag dan
respons imun dalam jaringan, yaitu merangsang Interleukin10
faktor pertumbuhan dan sitokin lain, berfungsi Interleukin10 atau cytokines synthesis inhibitory sebagai regulator dari hematopoetik serta factor, merupakan protein yang larut dan terdiri dari komitogen untuk sel T dan sel B serta aktivasi sel 160 asam amino dengan berat molekul sekitar 18 kD. neutrofil dan makrofag. IL-10 terdiri dari dua ikatan disulfide intra molekul dan Oppenheim pada tahun 2001, menyatakan bersifat labil. Struktur IL-10 lebih didominasi oleh a bahwa sintesa TNF-a berasal dari propeptida dan helix, serta diduga berasal dari bagian IL-2, IL-4, IFN- kemudian diproses intraseluler, dan karena dan IFN-. Sekresi sitokin ini berasal dari sel T, sel B, pengaruh TNF-aconverting enzyme (TACE) menjadi monosit, makrofag, sel mast, sel eosinofil,
10 3,11,12
matang dan kemudian disekresikan. keratinosit, hepatosit, sel epitel, sel astrosit dll. IL-Seperti halnya sitokin lain, dalam waktu yang 10 tidaklah merupakan sitokin yang khusus/senyawa sama terbentuk 2-3 ikatan TNF- yang aktif dengan berasal dari Th dan gambaran ekspresinya lebih 2 reseptornya, sebagai akibat adanya cross link dari menyerupai IL-6 daripada IL-4 atau IL-5. Hampir reseptornya, yang kemudian mengirim isyarat/sinyal pada sebagian besar proses inflamasi, golongan sel
ke dalam sel. monosit merupakan sumber terbesar dari IL-10.
Terdapat dua reseptor TNF a yang telah IL-10 dapat diinduksi seperti oleh kuman-kuman teridentifikasi, yaitu TNFR dan TNFR . I II patogen yang akan mengaktivasi monosit ataupun
Pada TNFR , setiap reseptornya mempunyai I makrofag, seperti halnya komponen dinding bakteri, parasit intra seluler, jamur, imunodefisiensi pada cytoplasmic domain yang besar dan luas, serta
manusia dan EBV, kondisi stress seluler (hipoksia). dapat mengirim isyarat melalui jalur NFkB yang
11
J O I
J O I
kemotaksis dari monosit dan memperbanyak Suatu saat TGF-b dapat berfungsi sebagai faktor
reseptor Fc, sedangkan efek anti-inflamasinya pertumbuhan, namun di lain waktu dapat berfungsi
mencakup deaktivasi dalam produksi makrofag dari sebagai penghambat ataupun perangsang, serta di
oksigen reaktif dan nitrogen intermediates serta saat yang berbeda lagi dapat sebagai protein
menghambat proliferasi sel-T, menghambat fungsi sel morfogenetik pada tulang.
NK dan limfosit T sitotoksik disamping menghambat TGF-b diekspresikan sebagai protein
16
regulasi IFN-g, TNF-g,dan pengluaran IL-1. perintis/pemula oleh + 390 asam amino, yang
kemudian diproses oleh enzim protease, sehingga Dikatakan pula bahwa sel penghasil TGF-b yang terutama adalah sel limfosit T, sel limfosit B, akhirnya menjadi protein yang matang/mature. Di
platelet, plasenta, tulang dan ginjal. Sedang efek samping TGF- b berfungsi sebagai anti proliteratif
10,12,13
pada beberapa sel TGF- juga dapat berfungsi TGF-b terhadap sel target dapat berupa: menghambat proliferasi sel dan produksi limfokin menghambat produksi limfokin dan monokin, serta
serta sel NK, menghambat proliferasi sel B dan
menghambat proliferasi sel epitel, sel fetal hepatosit dari IL-2 pada sel limfosit T dan sel limfosit B.
dan sel endotel, merangsang proliferasi osteoblast Seperti halnya IL-1 terhadap timosit, TGF-b juga
dan kondrosit, merangsang dan memobilisasi akan menghambat antibodi yang tergantung dari sel
fibroblast dalam penyembuhan luka, fibronektin, T (T-cell dependent antibody) yang disekresi sel
matrik ekstra-seluler dan jaringan kolagen serta limfosit B, menghambat reaksi komplemen dari
kolagenase, merangsang pembentukan dan sekresi leukosit, membangkitkan CTL serta menghambat
protease inhibitor, produksi TGF-b kemungkinan aktivitas sel NK oleh pengaruh IL-2.
mempunyai korelasi dengan aktivitas mitosis dari sel Dewasa ini dikenal sub-set baru dari sel
T-normal ataupun sel tumor. sedang produksi helper yang diberi nama sebagai sel Th yang 3,
utamanya di sel megakariosit, berperan pada proses merupakan sel yang sangat penting dan merupakan
10 embryogenesis dan tissue repair, berperan dalam
tempat utama dalam memproduksi TGF b. Di
induksi terjadinya apoptosis, berperan menarik samping itusel Th ini sangat penting dalam menjaga 3
makrofag. toleransi antigen yang masuk lewat oral/mulut. Sel
Kadar TGF b dalam plasma berkisar + 5 ng / ml.
banyak ditemukan dalam cairan tubuh seperti halnya dinyatakan bahwa TGF b merupakan sitokin yang
cairan akuos, cairan vitreus dan cairan amnion. imuno-supresif kuat. TGF-b cukup berperandalam
Jumlah yang signifikan dapat ditemukan dalam
aktivitas pro-inflamasi sebagai kemo-atraktan
matrik ekstra-seluler. untuk sel neutrofil dan monosit, serta dapat
Regulasi TGF-b2 dan TGF-b3 dipengaruhi oleh
meningkatkan ekspresi protein adhesi pada
“hormone responsive element”. Sebaliknya, TGF
monosit. Kedua efek tersebut akan tampak jika 1
diinduksi secara kuat oleh beberapa sinyal yang dilakukan penyuntikan secara langsung TGF-b ke
17
berhubungan dengan proses karsinogenesis , dalam sendi yang sedang meradang akibat adanya
seperti halnya fibro-proliferatif, penyakit karena exacerbasi. Sebaliknya, bilamana dilakukan
parasit dan penyakit auto-imunitas serta inflamasi penyuntikan secara sistemik, TGF-b akan
10 yang menahun. Selain itu TGF-b merupakan satu-1
menimbulkan efek anti inflamasi.
satunya isoform dariTGF-b yang kemungkinan dapat TGF-b dalam proses peradangan dapat
disekresi oleh sel hematopoetik maupun sel imun. berfungsi ganda yaitu sebagai sitokin pro-
inflammatory maupun anti-inflamatory. Efek pro- Kemampuan TGF-b dalam rangka meregulasi pertumbuhan tergantung pada sel serta ada atau inflamasi dapat ditemukan pada peningkatan proses
eosinofil dalam jaringan yang meradang. Saat ini bahwa sebenarnya TNF a , IL-6, IL-12, IFN,
dinyatakan bahwa eosinofil mengekspresi fungsional glukokortikoid, adrenalin, prostaglandin E dapat
CD pada permukaannya dan mengikatnya dengan meningkatkan regulasi sintesa IL-10 dari sel 40
makrofag dan sel T. antibodi yang spesifik (natural ligand), untuk memperpanjang kehidupannya.
Contohnya pada hipoksia, yang merupakan
Dalam konsentrasi yang rendah aktivitas IL-10 suatu stress seluler bersama dengan sintesa IL-10,
hampir sama dengan glukokortikoid, dengan karena pada saat ini akan terjadi penambahan
menurunkan ekspresi CD dan mempercepat 40
produksi adenosine-purine nukleotida dan oksigen
kematian sel eosinofil, keadaan ini menambahkan reaktif, yaitu H O , dimana akan terjadi peningkatan 2 2
peran IL-10 pada resolusi dari inflamasi eosinofilik. ekspresi IL-10. Selain itu hal-hal lain yang dapat
Seperti halnya eosinofil, maka sel mast juga merangsang ekspresi IL-10 adalah cahaya ultra
sangat berperan sebagai sel efektor pada respons violet, dimana akan terjadi akumulasi IL-10 di dalam
allergi. Keadaan ini terjadi akibat kemampuannya keratinosit dan sel makrofag. Di samping itu ada
meningkatkan beberapa sitokin dalam pengerahan beberapa obat yang meningkatkan produksi IL-10,
sel eosinofil dan aktivasi jaringan target, terutama IL-seperti glukokortikoid, siklosporin, anti psikosis serta
3, IL-4, IL-5, GM-CSF dan TNF-a,. secara langsung anti depresan.
maupun tidak langsung. Di lain pihak, obat anti tumor/tellurium akan
Walaupun sampai sekarang efek IL-10 terhadap menghambat regulasi IL-10. IL-10 juga berpengaruh
terjadinya apoptosis masih kontroversial, namun secara langsung terhadap de-aktivasi sel T, dengan 11
menurut Petrolani , IL-10 dapat memperbesar cara mencegah keluarnya IL-2, IL-5 dan IL-6 dari sel
harapan hidup sel dengan cara meningkatkan limfosit T. Selain itu adanya aktivasi yang kronis dari
protein anti apoptosis Bcl .2
klon sel T, maka IL-10 akan meningkatkan klon dari antigen yang spesifik dengan kapasitas proliferasi
yang rendah serta akan memproduksi IL-10 dan Transforming Growth Factor (TGF- )
TGF g yang tinggi. Pada awalnya, TGF b ditemukan sama halnya IL-10 juga menunjukkan aktivitas imuno dengan faktor pertumbuhan lain, seperti fibroblast stimulator, dimulai sejak IL-10 meningkatkan yang berperan dalam aktivitas penyembuhan luka. proliferasi dan aktivitas sitosolik sel limfosit T, serta Akan tetapi TGF b selain berperan pada merangsang kemoatraktan. Secara bersamaan penyembuhan luka, dapat juga berperan sebagai dikatakan, bahwa IL-10 dapat merangsang aktivasi anti poliferasi. Keadaan ini dapat dilihat saat TGF-b sel NK, dan meningkatkan rangsangan IL-2 terhadap berperan dalam penurunan regulasi imunitas, yang proliferasi sel NK, serta sitotoksisitas dan dikatakan sebagai negative feed-back regulator. 10
pengeluaran sitokin lain. Akhirnya IL-10 merupakan
TGF b diproduksi dan berperan pada sel sitokin yang potensial terhadap proliferasi dan faktor
makrofag, sel limfosit T dan B serta endotel. Pada diferensiasi terhadap sel limfosit B dalam
manusia, TGF-b disekresi dalam tiga bentuk mempromosikan sintesa dari IgM, IgG dan IgA.
isoform, yaitu TGF b1, TGF b , dan TGF-2 b3, dimana Semua peran tersebut merupakan tugas IL-10 dalam
kesemuanya diproduksi karena peran gen yang meningkatkan regulasi reseptor ekspresi dalam
berbeda. Akan tetapi ketiga isomer tersebut akan monosit, di samping mempertinggi
antibody-11 berikatan dengan salah satu dari lima tipe sel
mediated cellular cytotoxicity.
reseptor yang mempunyai aktivitas tinggi. Reseptor IL-10 juga diduga berfungsi sebagai pengontrol
tipe I dan tipe II akan mentransduksikan proses inflamasi, proses allergi. Dugaan ini
sinyal/isyarat, namun sampai saat ini fungsi reseptor berdasarkan observasi yang menunjukkan bahwa
10
tipe III, tipe IV dan tipe V belum jelas. IL-10 dapat menurunkan regulasi produksi IL-5 oleh
J O I
J O I
10. Oppenheim JJ, Ruscetti FW (2001), Cytokines in 14. Weiner HL(2001), Induction and mechanism of Medical Immunology, tenth edition by Parslow action of transforming growth factor-beta GT; Stites PD, Terr IA, Imboden BJ, Lange secreting Th3 regulatory cells. Immunology Medical Book / Mc Graw-Hill, Medical Publishing Rev 182:207-14.
Division, p.148-164. 15. Cottrez F, Groux H (2004), Specialization in 11. Petrolani M, Stordeur P, Goldman M (1999) Tolerance: innate CD(4+) CD(25+) versus Interleukin-10 in The Cytokine network And acquired TR1 and TH3 regulatory T cells in Immune Functions by Theze. J. Oxford Transplantation, January 15;77 (1 Suppl): S12-5. University Press,New York, p. 45-50 16. Condos R, Rom WN (2004), Cytokine Response 12. Cruse MJ, Lewis RE (1999), Cytokines in Atlas in Tuberculosis in Tuberculosis second edition of Immunology, CRC Press, Boca Raton, by Rom WN, Garay SM. Lippincot William & London, New York, Washington DC, p.185-206. Wilkin Co. p.285-299.
13. Pimentel E (1994), Transforming Growth Factors 17. Lechleider RJ, Robert AB (1999) Transforming in Handbook of Growth Factors, vol. II : Growth Factor in The Cytokine Network and Peptide Growth Factor, CRC Press, Boca Immune Funtions by Theze J. Oxford Raton, Ann Arbor, London, Tokyo. University Press New- York p.104-110.
tidaknya faktor pertumbuhan yang lain. Selain itu juga dapat meregulasi deposisi dari matrik
ekstra-Dengan memahami dan menguasai seluler dan perlekatan sel. TGFb merangsang
pengetahuan tentang sitokin dan asai sitokin, fibronektin, kondroitin/dermatin sulfat dari
diharapkan interpretasi hasil pemeriksaan proteoglikan, kolagen dan glukoaminoglikan.
laboratorium pada masa kini dan masa mendatang TGF-b juga menghambat proliferasi sel
menjadi lebih cepat, lebih mudah dan praktis, serta sumsum tulang serta menghambat interferon-gama
lebih akurat. yang dirangsang/diaktivasi oleh sel NK. Selain itu
Sementara itu berbagai upaya tetap dilakukan bekerja pula sebagai bahan yang menurunkan
oleh para pakar/peneliti di bidangnya untuk aktivasi IL-2.
mendapatkan hasil yang selalu lebih baik melalui TGF-b menurunkan peran sitokin yang
penelitian dan pengembangan teknik imunoasai. merangsang proliferasi dan aktivasi sel limfosit T.
TGF- juga menghambat deferensiasi sel T perintis ke arah limfosit T sitotoksik. Sebaliknya, kemungkinan TGF-b mengaktivasi makrofag dengan mencegah
perkembangan aktivitas sitotoksik dan pembentukan DAFTAR PUSTAKA
anion superoksid yang diperlukan dalam efek anti 1. Kresno SB (2001), Imunologi : Diagnosis dan
mikrobial. Prosedur Laboratorium, edisi IV, Balai Penerbit
TGF-b akan mengurangi ekspresi molekul MHC Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, klas II, di samping juga menurunkan ekspresi Jakarta, Indonesia.
12
reseptor dalam reaksi allergi. Selain itu TGF-b juga 2. Handoyo I (2003), Pengantar imunoasai dasar, memegang peran yang cukup potensial sebagai cetakan pertama, Airlangga University Press, imuno supresan dalam transplantasi jaringan dan Surabaya, Indonesia.
3. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS (1994), transplantasi organ tubuh. TGF-b juga dapat
Cytokines in Cellular and Molecular berperan sebagai anti-inflamasi, karena mempunyai
Immunology, International edition, WB kemampuan menghambat pertumbuhan baik sel T
Sounders Co, Philladelphia, London, maupun sel B. TGF-b yang juga disebut aktivin
Toronto, Monreal, Sydney, Tokyo, p.240-merupakan sitokin yang unik, karena terdiri dari
260. adanya sepasang cystein yang tidak terdapat dalam
4. Theze J (1999), The Cytokine Network and anggota sitokin yang lain.
Immune Functions, Oxford University Press, Peran TGF-b dalam proses apoptosis sangat
New York. berhubungan erat dengan adanya enzim
++ 5. Hockenberg et al. (1990), Nature 348 : 334-336
endonuklease yang sangat tergantung pada ion Ca
++ 6. Wyllie et al. (1999), Apoptosis and
dan Mg pada inti sel yang kemudian diikuti oleh
13 Carcinogenesis, Br J Cancer, July : 80 Suppl 1,
fragmentasi DNA.
p.34-7.
7. Bossy-Wetzel E, Green D (1999), Mutation Research 434 : 243-251.
8. Roitt I, Brostoff J, Male D (2001), Cytokines and cytokines receptors in Immunology sixth edition Billiere Tindall, Churchill. Livingstone. Mosby WB Saunders, p.119-129.
9. Wallach D, Bigda J, Engelman H (1999), Tumor Necrosis Factor (TNF) Family and Related Mollecules in The Cytokine network And Immune Functions by Theze. J. Oxford University Press,New York. P. 51-84.
korelasi sitokin sistemik dengan kelainan lokal/jaringan.
KESIMPULAN
