ENVIRONMENTAL MONITORING RISK ASSESSMENT. By Tim Sandle

ENVIRONMENTAL MONITORING RISK ASSESSMENT By Tim Sandle

PENDAHULUAN

Pemantauan lingkungan atau Environmental Monitoring menggambarkan pengujian mikrobiologi yang dilakukan dengan tujuan untuk mendeteksi perubahan pertumbuhan pada jumlah mikroba dan mikroflora dalam ruang steril atau lingkungan yang terkontrol. Hasil yang diperoleh memberikan informasi mengenai konstruksi fisik dari ruangan, kinerja pemanasan, ventilasi, dan sistem HVAC, kebersihan personil, peralatan, dan operasi pembersihan.

Jurnal ini digunakan untuk menyelidiki trend terkini pada aplikasi penilaian risiko dalam praktek EM dengan memeriksa aspek-aspek utama berikut:

- Penentuan frekuensi monitoring : menggunakan konsep penilaian risiko untuk menentukan seberapa sering pemantauan pada jenis cleanroom yang berbeda

- Perangkat penilaian risiko : penggunaan perangkat penilaian risiko untuk membentuk metode EM

- Pendekatan numerik : mempertimbangkan pendekatan numerik untuk menilai data risiko menggunakan studi kasus dalam proses pengisian secara aseptik

PENENTUAN FREKUENSI MONITORING

Untuk mengembangkan program EM yang memadai, harus terdapat keseimbangan diantara penggunaan sumber daya secara efisien dengan monitoring pada interval yang cukup sering sehingga gambaran yang berarti dapat diperoleh. Pada saat pembentukkan program pemantauan lingkungan, frekuensi monitoring pada area kontrol yang berbeda dapat ditentukan berdasarkan faktor kritis yang berhubungan dengan area spesifik.

Faktor kritis

Pembentukkan rencana kritis yang menjadi dasar frekuensi monitoring dibuat untuk membidik pemantauan tahapan kritis pada proses. Maka dari itu, poses formulasi akhir harus mendapat pemantauan lebih dibandingkan dengan tahapan monitoring lebih awal yang merupakan proses yang relatif tertutup.

Penggunaan faktor kritis merupakan makna dari penilaian frekuensi monitoring berdasarkan penilaian risiko dari setiap area kritis. Penilaian risiko berhubungan dengan dampak potensial produk yang berasal dari berbagai risiko. Contohnya, daerah pemrosesan terbuka pada suhu lingkungan, lamanya waktu paparan, dan ketersediaan air, dapat menimbulkan tingginya risiko dan dapat meningkatkan tingkat risiko. Berbeda dari hal tersebut, daerah dengan pemrosesan tertutup, pada area dingin, pada hakikatnya dapat memberikan risiko yang lebih rendah.

Penggunaan rentang 1 – 6, dengan 1 menunjukkan skor sangat kritis dan 6 menunjukkan skor yang setidaknya kritis, skor 1 diberikan untuk operasi pengisian aseptik; skor 2 pada formulasi akhir; skor 3 pada pemrosesan secara terbuka, dan seterusnya. Contoh penggunaan frekuensi monitoring ditunjukkan dalam tabel 1 dan aplikasi penggunaannya dalam tabel 2.

Setiap area yang dipantau akan dievaluasi terhadap suatu kriteria, dan dengan penggunaan satu seri panduan pertanyaan, frekuensi monitoring dapat ditentukan. Kriteria keputusan termasuk pertimbangan pada 2 kategori area: area bobot yang lebih tinggi dan frekuensi monitoring lebih tinggi.

 Bobot yang lebih tinggi diberikan pada:

- Aktivitas yang lebih kotor yang berbatasan dengan aktivitas pembersihan

- Area dengan tingkat mobilitas personel yang tinggi (sebagai salah satu sumber kontaminan mikroba), termasuk koridor dan ruang ganti

- Rute transfer

- Area tempat penerimaan barang

- Tempat beserta aktivitas preparasi komponen

- Durasi aktivitas (seperti tingkat kritis yang lebih rendah pada proses 30 menit dibandingkan dengan 6 jam pemrosesan)

 Frekuensi monitoring yang lebih tinggi digunakan untuk: - Area hangat yang berbeda dengan area dingin

- Area dengan air atau bak cuci yang berbeda dengan area kering

- Pemrosesan terbuka atau open plant assembly yang dibandingkan pada pemrosesan sekitar yang terbuka sesaat atau pada pemrosesan tertutup (dimana risiko pemaparan produk ditentukan)

- Formulasi akhir, pemurnian, pengemasan sekunder, pengisian produk, dan lain-lain

Ketika frekuensi monitoring untuk setiap area kontrol telah ditentukan, hasilnya perlu ditinjau pada periode tertentu. Peninjauan ini mungkin meminta perubahan pada status ruangan, frekuensi monitoring, atau perubahan pada jenis sampel berbeda dalam ruangan.

Tabel 2 – Aplikasi Faktor Kritis

Faktor Kritis Lingkungan Kemungkinan Dampak Lingkungan Pada Produk AKhir Definisi Frekuensi Monitoring 1 Sangat mungkin Pengisian aseptik

dimana tidak terdapat proses

Per hari atau per bets

Tabel 1 – Faktor kritis pada Frekuensi Monitoring

Faktor

kritis Frekuensi Monitoring 1 Per hari atau per bets

2 Per minggu

3 Per 2 minggu

4 Per bulan

5 Per 3 bulan / triwulan

lebih lanjut

2 Mungkin

Area produk akhir. Hal ini mungkin diterapkan pada area dimana proses akhir merupakan filter penyaring Per minggu 3 Cukup mungkin Pemaparan produk secara langsung atau tak langsung

pada lingkungan agak cenderung untuk menghasilkan kontaminan Dapat juga diterapkan pada area dengan keberadaan air tinggi atau pada

suhu yang bersesuaian

Per 2 hari

4 Tidak mungkin

Diterapkan pada area dingin yang tidak terdapat pemrosesan terbuka Per bulan 5 Sangat tidak mungkin Pemaparan tidak langsung ke lingkungan tidak mungkin menghasilkan kontaminan. Apabila kontaminan dihasilkan, kontrol hilir atau penggunaan preservatif dapat mengurangi kontaminan Per 3 bulan 6 Paling tidak mungkin Area tidak terkontrol atau tidak mungkin ada

mikroba, seperti freezer

PERANGKAT PENILAIAN RISIKO

Ketika status suatu ruangan telah dipilih, prosedur penilaian risiko diperlukan untuk menentukan lokasi monitoring lingkungan. Pendekatan berbasis risiko termasuk FMEA, FTA, HACCP, dan sebagainya dapat memberikan pendekatan nilai. Perangkat analsiis tersebut hampir serupa karena melibatkan:

- Pembuatan diagram kerja

- Penandaan area dengan risiko tertinggi - Pengujian sumber kontaminan potensial - Penentuan metode sampel yang paling sesuai

- Membantu pembuatan peringatan dan tingkat tindakan

Pendekatan penilaian risiko ini tidak hanya berfokus pada pemilihan lokasi monitoring lingkungan, tetapi juga mengintegrasi sistem monitoring lingkungan dengan peninjauan lengkap pada operasi dalam cleanroom untuk menjamin fasilitas, operasi, dan praktiknya memuaskan. Pemantauan risiko dapat membantu menentukan frekuensi, lokasi, dan tingkat monitoring lingkungan.

FMEA

Merupakan pendekatan numerik berdasarkan kategori berikut: - Keparahan (Severity) : konsekuensi dari kegagalan

- Kejadian (Occurence) : Kemungkinan terjadi kegagalan berdasarkan pengalaman sebelumnya

- Deteksi (Detection): sistem monitoring dan bagaimana kegagalan dapat dideteksi

Dengan skor 1 (sangat baik) dan 5 (sangat buruk). Dengan demikian, kemungkinan tingginya keparahan bernilai 5; tingginya tingkat kejadian bernilai 5; dan tingkat deteksi yang baik bernilai 1.

Skor akhir FMEA diperoleh dengan mengalikan nilai keparahan (S) x nilai kejadian (O/P) x nilai deteksi (D). Berikut merupakan contoh skema FMEA.

Tahapa n proses Mode kegagal an Signifika nsi kegagal an Severit y Ukuran pendeteks ian kegagalan Occuren ce Sistem deteksi Detecti on 1-5 1-5 1-5 PENDEKATAN NUMERIK

Komponen ketiga dari pendekatan penilaian risiko adalah untuk mengevaluasi suatu risiko pada saat suatu aktivitas dilakukan. Setelah itu dapat dipastikan keterulangan dan reprodusibilitasnya melalui seperangkat parameter numerik. Pendekatan numerik berguna dalam penerapan tingkat konsistensi antara satu keputusan dengan yang lainnya.

Penilaian Individu

Bagian ini merinci beberapa metode yang dapat digunakan untuk menghitung risiko kontaminasi pada pharmaceutical cleanroom.

Estimasi Risiko Pada Produk dengan Settle Plate Counts

Metode ini menerapkan penilaian setlle plates atau pelat sedimentasi pada titik pengisian di bawah zona kelas A. Metode ini memberikan perkiraan tingkat kontaminasi yang memungkinkan pada produk yang diturunkan berdasarkan persamaan berikut:

Tingkat kontaminasi (%) =

Settle Plate Count x

Area produk x

Area cawan petri

Waktu produk terpapar x 100

Waktu settle plate terpapar

Dimana area cawan petri untuk pelat berukuran 90 mm adalah 64 cm2_.

Contoh perhitungan settle plate counts: - Area cawan petri = 64 cm2

- Settle plate count = 1 cfu - Area leher produk = 1 cm2

- Waktu produk terpapar = 1 menit - Waktu settle plate terpapar = 240 menit Kemudian dimasukkan ke dalam persamaan

1 x

₆₄

1

x

₂₄₀

1

= 0,000065 x 100 = 0,0065%

Rumus tersebut juga dapat diterapkan pada monitoring aktivitas filtrasi produk ketika ‘1’ ditetapkan sebagai angka konstan area leher produk. Tidak tersedia panduan yang menunjukkan level persentase risiko. Angka 0,03% telah digunakan oleh praktisi berdasarkan Parenteral Drug Association Survey of Aseptic Filling Practices (2002), dimana menjadi hal biasa dalam industri farmasi untuk mengizinkan 0,03% botol broth dalam simulasi media untuk menunjukkan pertumbuhan pada ‘warning level’ (0,03% = 1 /3000, dengan 3000 menjadi rata-rata ukuran media fill). ‘Action level’ biasanya ditetapkan 3/3000 botol atau 0,1%. Hal ini dapat memberikan risiko yang tinggi. Rentang 0,03 – 0,1 dapat dikatakan sebagai risiko menengah.

Dengan demikian, ketika risiko tersebut merupakan mikroorganisme yang terdeteksi pada settle plate, dengan probabilitas <0,1% terdeposit di leher botol

saat botol terpapar pada aliran udara yang tidak terarah, risiko dapat dikategorikan seperti pada Tabel 3 berikut.

Tabel 3 – Kategori Risiko Mikroorganisme

Persentase Risiko

<0,03% Rendah

>0,03 – 0,09% Sedang

≥0,1% Tinggi

Finger Plate Assessment

Rumus dapat diaplikasikan untuk pengoperasian yang berhubungan dengan kelas A. Apabila operator hanya berada di kelas B dan tidak memberi dampak pada pengoperasian kelas A, secara otomatis dapat dianggap sebagai risiko yang rendah apabila tidak ada faktor khusus lain.

Rumus yang dapat digunakan ialah:

Jumlah mikroba x Lokasi x Metode intervensi x Durasi operasi dimana:

Jumlah mikroba = jumlah pada pelat dalam cfu

Lokasi = area mesin pengisi atau lokasi lain yang berhubungan dengan pelat

Aktivitas = baik dari tangan operator yang bersentuhan dengan bagian mesin pengisi atau alat yang digunakan

Durasi = lamanya aktivitas dalam detik

Dalam contoh finger plate assessment, lokasi, aktivitas, dan durasi membutuhkan pengukuran arau pembobotan. Contoh penilaian lokasi, aktivitas, dan durasi masing-masing tertera dalam tabel 6,7, dan 8.

Tabel 4 – Contoh Pembobotan Lokasi

Lokasi Rating* Alasan

Bagian umum dari mesin yang

tidak berdekatan dengan zona

pengisian

0.5

Data dari pola aliran udara menunjukkan risiko perpindahan kontaminasi ke aliran udara yang tidak terarah di bawah zona pengisian sangat

rendah

Off-load 0.5

Area off-load terdapat pada seluruh mesin pengisi. Botol dan vial bertutup sebagian dan

peralatan digunakan secara normal. Kemungkinan kontaminasi dianggap rendah. On-load 1 Area on-load terdapat pada seluruh mesin

pengisi. Botol dan vial tidak ditutup meskipun peralatan digunakan secara normal. Kemungkinan kontaminasi lebih besar

dibandingkan on-load.

Stopper bowl 1.5

Stopper bowl terdapat pada seluruh mesin pengisi. Intervensi langsung ke dalam wadah menghasilkan mikroorganisme yang terdeposit

ke stopper. Risiko dianggap lebih tinggi dari aktivitas on-load dan off-load meskipun jarang

intervensi. Freeze – dryer

loading 1.5

Merupakan intervensi langsung dari aktivitas kelas A. Meski demikian, vial dan botol ditutup

sebagian dan mengandung kaset.

Point of fill: air sample placement

2

Penempatan air-sampler tidak melibatkan peralatan pengisian (seperti jarum suntik,

timbangan). Meski demikian, sebagai intervensi kelas A, hal ini merupakan risiko yang tinggi dibandingkan dengan bagian lain

diatas.

Filtration

transfer 2

Koneksi pembuluh untuk tujuan pemindahan produk ke dalam Aseptic Filling Suite membtutuhkan intervensi manusia dn teknik aseptik. Apabila proses ini terkontaminasi akan

berdampak pada produk. Waktu yang dibutuhkan untuk menjalankan koneksi sangat

singkat (di bawah 30 detik), yang akan mengurangi risiko.

Koneksi mesin 2.5

Koneksi bejana ke mesin pengisian membutuhkan intervensi manusia dan teknik

aseptik. jalur transfer yang terkontaminasi dapat menyebabkan produk terkontaminasi

Point of fill :

intervensi 2.5

Intervensi langsung, seperti mislnya jarum pengisi yang diatur ulang merupakan tingkat

risiko tertinggi. Jumlah berhubungan dengan aktivitas yang membutuhkan pemeriksaan

detil.

*berdasarkan waktu rata-rata yang diambil untuk simulasi media berdasarkan data dari fasilitas UK pharmaceutical

Tabel 5 – Contoh Pembobotan Aktivitas Metode

aktivitas Rating Alasan

Using forceps 0.5

Pengoperasian tidak langsung bersentuhan dengan mesin dan alat yang digunakan

bersifat steril

Hand 1 Pengoperasian bersentuhan langsung dengan mesin, dengan demikian menimbulkan risiko

prosedur untuk membersihkan tangan sebelum menjalankan operasi.

Tabel 6 – Contoh Pembobotan Durasi

Durasi Rating Alasan

< 30 detik 0.5 Lamanya intervensi dianggap minim 30 – 120 detik 1 Waktu intervensi berada pada rata-rata

>30 detik 1.5 Intervensi lebih lama dari rata-rata

Contoh Pengerjaan Finger Plate Worked Assessment

Finger plate dengan jumlah 1 cfu untuk aktivitas point-of-fill, menggunakan forceps, yang berjalan 1 menit.

Skor = Jumlah mikroba x Lokasi x Metode intervensi x durasi pengoperasian

= 1 x 2.5 x 0.5 x 1 = 1.25

Skor yang dihasilkan dapat dinilai berdasarkan kategori penilaian risiko standar: Penilaian risiko tergantung pada contoh yang

dijalankan. Berdasarkan data historis selama kurang lebih 6 bulan, hasil tertinggi pada intervensi finger plate kelas A berjumlah 2 cfu; menggunakan forceps

mendapatkan kembali vial yang jatuh dan bertahan pada 120 detik. Hasil ini memberikan skor 7.5, yang jatuh pada risiko sedang atau menengah.

Surface Sample Assessment

Rumus berikut dapat diterapkan pada aktivitas pengisian dan filtrasi: Jumlah mikroba x faktor risiko A x faktor risiko B x faktor risiko C dimana,

Faktor risiko A = kedekatan pada area kritis

Faktor risiko B = pengurangan dispersi mikroorganisme Faktor risiko C = efektivitas tindakan pengendalian

Pendekatan di bawah ini dapat digunakan untuk pengaturan faktor risiko:

- Tahap pertama adalah untuk menetapkan faktor risiko (A) berdasarkan kedekatan lokasi dengan area kritis (filled produk). Demonstrasi pada tabel 7 dapat digunakan untuk menentukan faktor A.

Tabel 7 – Penentuan Faktor Risiko A

Lokasi/Tahap Faktor Risiko Alasan

Skor Risiko 1 – 3 Rendah 4 – 8 Sedang

Manufaktur (A) Filtration room

product contact

2 Sampel pada jalur transfer memungkinkan potensi kontaminasi untuk mempengaruhi

produk General filling or

filtration room area (Grade B)

0.5 Sampel yang hanya merefleksikan kebersihan ruangan dan trend umum. Dampak aktivitas kelas A cukup rendah,

kecuali jika mikroorganisme yang sama terdeteksi sampel dari kelas B. Pada kejadian tersebut, faktor risiko naik menjadi

1. Machine general

(non-product contact)

1 Sampel mengindikasikan kondisi kebersihan mesin, namun risiko pemaparan produk terhadap kontaminan cukup rendah, kecuali

jika mikroorganisme yang sama terdeteksi sampel dari kelas B. Pada kejadian tersebut,

faktor risiko naik menjadi 2.5. Machine product

contact site

2.5 Lokasi termasuk alat, jarum pengisi, dan stopper bowls. Kontak langsung dengan

produk: risiko tertinggi.

- Tahap kedua adalah untuk menetapkan faktor risiko (B) berdasarkan pengurangan dispersi atau transfer mikroorganisme. Berikut contoh penaksiran faktor B pada tabel 8.

Tabel 8 – Penentuan Faktor Risiko B Lokasi/Tahap Manufaktur Faktor Risiko (B) Alasan Filtration room product contact

0.5 Koneksi merupakan aktivitas singkat (kurang dari 30 detik) dilakukan di bawah

proteksi Uni-Directional Air Flow (UDAF) kelas A; operator menggunakan sarung

tangan tersanitasi. General filling or

filtration room area (Grade B)

1.0 Perifer terhadap zona kelas A. Transfer risiko cukup rendah. Tingkat risiko dapat meningkat menjadi 1.5 apabila sampel kelas

A dan kelas B melewati tingkat penindakan dan terkarakterisasi sebagai spesies

mikroba yang sama. Machine general

(non-product contact)

1.5 Lokasi berada diantara area kritis, tetapi tidak langsung terhadap area kontak produk. Terdapat beberapa risiko transfer

produk, namun seharusnya tindakan protektif dapat mencegah hal ini. Machine product

contact site

2.5 Lokasi termasuk perangkat, jarum pengisi, dan stopper bowl yang berada langsung dalam zona kritis. Kontak langsung dengan

produk: risiko tertinggi.

- Tahap ketiga untuk mengukur faktor risiko (C) dengan menaksir efektivitas tindakan kontrol. Contoh penaksiran faktor C pada tabel 9.

Tabel 9 – Penentuan Faktor Risiko C Lokasi/Tahap Manufaktur Faktor Risiko (B) Alasan Filtration room product contact

0.5 UDAF kelas A dan komponen tersterilisasi; operator menggunakan dua pasang sarung

tangan dan tangan yang bersih. General filling or

filtration room area (Grade B)

0.5 Lantai disanitasi; bat

Machine general (non-product

contact)

1.0 Komponen mesin yang tersterilisasi; lines diberishkan dengan disinfektan; proteksi

UDAF. Machine product

contact site

1.5 Komponen mesin yang tersterilisasi; tidak ada intervensi langsung; proteksi UDAF; akan tetapi lokasi ini ebrada dalam kontak

langsung dengan produk

Air Sample Assessment

Terdapat pendekatan untuk penilaian risiko sampel active air yang menggunakan sistem numerik. Akan tetapi, formula yang rumus yangberhubungan dengan aspek ini sulit untuk dihitung dalam prakteknya karena biasanya tidak terdapat informasi dan penilaian variabel tidak dapat dihitung. Karena itu penilaian secara kualitatif dinilai lebih sesuai.

Penetapan Faktor Risiko Pada Lokasi Pengisian

Lokasi dimana jumlah bio-burden yang tinggi diisolasi diantara area pengisian, dapat dikatakan bahwa konsekuensi lebih besar dari jumlah yang sebenarnya. Lokasi dapat diberikan peringkat risiko dalam kaitannya dengan kedekatannya dengan zona kritis, kemudahan dispersi atau pengalihan, dan efektivitas metode pengendalian. Tabel 10 diusulkan sebagai alat untuk penilaian risiko dan untuk membantu penyelidikan. Hal ini melengkapi alat penilaian risiko yang sebelumnya telah diperiksa.

Tabel 10 – Contoh Penilaian Risiko pada Filling Room Kemudahan dalam

Dispersi dan Transfer Mikroorganisme

Kedekatan atau Lokasi Sumber Terhadap Area

Kritis

Efektivitas Metode Kontrol

Tidak ada -

-Sangat Rendah; tempat sterilisasi

Rendah; contoh: batas ekstrim ruangan

Rendah; batas kontrol, UDAF

terhadap zona pengisian Medium; contoh:

perangkat kontak produk

Medium; contohnya lokasi cleanroom di dekat

mesin pengisian atau di ujung zona kelas A

Medium; sanitasi

Tinggi Tinggi; contohnya pada area kritis.

Tinggi; contoh efektivitas kontrol

Jenis produk dan pemrosesan lebih lanjut juga dapat mempengaruhi faktor risiko. Berdasarkan hal ini, risiko produk dapat diurutkan berdasarkan tingkat risikonya. Penilaian Keseluruhan

Pendekatan yang dilakukan untuk keseluruhan penilaian melibatkan riwayat pengujian sejumlah operasi dan menetapkan nilai menetapkan nilai di atas yang operasi dianggap atipikal. Cut-off 95% dianggap menjadi titik cut-off yang paling sesuai.

Criticality Scoring

Kekritisan penilaian merupakan cara menilai hasil total dari environmental monitoring. Hal ini menjadi

Kelas A

Hasil dari operasi pengisian ditentukan (untuk individu viable count dan untuk rata-rata jumlah partikel yang diambil selama pengisian). Setiap hasil yang sebanding atau lebih dari warning atau action level dinilai berdasarkan kriteria pada tabel 11 dan 12.

Tabel 11 – Kriteria Viable Count Untuk Kelas A

Sampel _{Warning Level}Jumlah (cfu)_{Action Level}

Active Air 5 poin 10 poin

Settle Plate 5 poin 10 poin

Contact Plate 5 poin 10 poin

Swab 5 poin 10 poin

Finger Plate 5 poin 10 poin

Tabel 12 – Kriteria Jumlah Partikel Untuk Kelas A

Sampel

Jumlah (cfu) Jumlah Isi Rata-Rata

pada Warning Level

Jumlah Isi Rata-Rata pada Action Level

0.5 μm 5 poin 10 poin

5 μm 5 poin 10 poin

Hasil dari operasi pengisian ditentukan (untuk individu viable count dan untuk rata-rata jumlah partikel yang diambil selama pengisian). Setiap hasil yang sebanding atau lebih dari warning atau action level dinilai berdasarkan kriteria pada tabel 13 dan 14.

Tabel 13 – Kriteria Viable Count Untuk Kelas B

Sampel

Jumlah (cfu)

1 cfu 2-3 cfu 4-5 cfu Warning Level

Action Level

Active Air 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin

Settle Plate 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin

Contact Plate 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin

Swab 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin

Finger Plate 1 poin 2 poin 3 poin 5 poin 10 poin

Tabel 12 – Kriteria Jumlah Partikel Untuk Kelas B

Sampel

Jumlah (cfu) Jumlah Isi Rata-Rata

pada Warning Level

Jumlah Isi Rata-Rata pada Action Level

0.5 μm 4 poin 5 poin