Anaphylaxis  Junani : ana = jauh dari, phylaxis = perlindungan

REAKSI HIPERSENSITIVITAS

Reaksi Hipersensitivitas

•

Hipersensitivitas : ketidak seimbangan antara

mekanisme efektor & kontrol dari respon imun.

•

Paparan antigen menimbulkan sensitivitas

•

Paparan berulang



menyebabkan patologis

hipersensitivitas

•

Antigen eksogen dan endogen menimbulkan

hipersensitivitas

Fase Sensitasi

Waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan IgE sampai diikatnya

oleh reseptor spesifik pada permukaan sel mastosit dan basofil.

Fase Aktivasi

Waktu selama terjadi pemaparan berulang dengan antigen yang

spesifik, mastosit melepas isinya yang berisikan granul yang menimbulkan reaksi.

Fase Efektor

Waktu terjadi respon yang kompleks (anafilaksis) sebagai efek

bahan-bahan yang dilepas mastosit dengan aktivasi farmakologik.

Anaphylaxis  Junani : ana = jauh dari, phylaxis = perlindungan

Kepekaan yang meningkat  kerusakan pada jaringan

3.Klasifikasi Reaksi Hipersensitivitas



timbulnya reaksi

1. Reaksi Cepat / langsung /immediate

Terjadi dalam hitungan detik, hilang dalam 2 jam

2. Reaksi Intermediat

Terjadi beberapa jam, hilang dalam 24 jam

a. Reaksi transfusi darah

: eritroblastosis fetalis & anemia

hemolitik autoimun

B. Reaksi arthus lokal dan reaksi sistemik

:

serum sickness, vaskulitis nekrotis, glomerulonefritis,

RA dan SLE

3. Reaksi Lambat

Terjadi lambat, terlihat ± 48 jam setelah terpapar

Tipe reaksi hipersensitivitas



Gell&Combs

Type I

—

Langsung (immediate)

Reaksi imunologik terjadi dalam beberapa menit sejak antigen tersensitasi  antibodi berikatan dengan mast sel

Type II

—

Intermediate



Reaksi antibodi mengikat

antigen

menyebabkan reaksi antibodi dengan antigen permukaan atau dalam ekstraseluler

Type III

—

kompleks antibodi

dgn antigen yang beredar

– Kompleks antibodi- antigen terdeposit (diendapkan) pada dinding  inflamasi dan kerusakan pada jaringan

Type IV

—

(DTH) tipe lambat

Respon antibodi IgE diarahkan terhadap antigen yang berasal dari lingkungan :

Alergen : Pollen, dustmite, serangga, polusi.

Selektif mengaktifkan sel-sel CD4 + Th2 dan sel B

Alergin :

IgE： terutama diproduksi oleh sel b mukosa lamina

prapria. Afinitas khusus pada sel yang sama IL-4 penting mengaktifkan sel B untuk memproduksi IgE

Tingginya afinitas reseptor IgE pada mast sel, basophil & Eosinophil

Type I: Immediate Hypersensitivity

Immediate hypersensitivity

•

Presentasi antigen ke sel Th naive (CD4)

•

Sel Naive berdiferensiasi menjadi sel Th2

•

Sel Th2 memproduksi sitokin pada pertemuan

dengan antigen berikutnya



IL-4 menstimulasi sel B



IgE dan mempromosikan

pengembangan sel Th2



IL-5 mempromosikan pengembangan dan

mengaktivasi eosinofil



IL-13 meningkatkan produksi IgE dan menstimulasi

sekresi mukosa melalui sel sel epitelial

Dilatasi kapiler

Tekanan pada eksudat

Release of chemical mediators : Histamine SRS-A*

Kinins

Prostaglandins

Peningkatan Pada volume darah

Peningkatan Permiabilitas

kapiler

Eksudasi pada sel dan cairan protein

Iritasi pada saraf

Penyempitan pada otot halus Antigen

Ingestants Makanan

Obat2an Serbuk sari

Debu

Interaksi alergen IgE pada mast sel

PENYEBAB MEKANISME PATOFISIOLOGI

*SRS-A ( Slow Reacting Substance of Anaphylaxis = Leukotrin )

Adanya trauma- terjadi obstruksi pembuluh darah - pembuluh darahrusak- dilatasi pembuluh darah kapiler

MANIFESTASI CLINICAL EXAMPLES

Pencernaan

Glossitis, cardiospasm Mual, vomitting

Iritasi usus

Diare, pruritus ani, gastroenteritis Kulit

Urticaria, pruritus, Angioedema,

weeping erthematosus vesico-papular lessions

Respiratory tract

1. "sakit kepala sinus" mata gatal

bersin,

meler hidung berair, Hidung gatal

iritasi tenggorokan

2. Paru-paru mengi, dyspnea, batuk kering, sesak di dada

Conjunctivitis

Asthma

Food allergies

Atopic dermatitis

Urticaria , eksim Allergic rhinitis

Hypersensitivities 12

What factors affect predisposition toward Type I hypersensitivities?

Genetic factors

Environmental factors

Type I Hypersensitivity

Berdasarkan tingkat keparahannya dibedakan atas 2 level

•

Atopy

- alergi lokal kronis



seperti demam atau asma

•

Anafilaksis

- sistemik, reaksinya hebat, cepat

melibatkan obstruksi jalan nafas dan peredaran

darah



bengkak pada membran mukosa, urticaria

(ruam pada kulit)

13

Atopy：adanya kecenderungan pengaruh genetik dalam mensintesis oleh IgE spesifik pada alergen eksternal

Degranulasi Mast cell

•

Rilis Preformed mediators dari granule.

Amine vasoaktif

• Histamin menyebabkan kontraksi otot polos yang intens, permiabilitas vaskuler meningkat, sekresi mukosa (lendir) melalui nasal, bronkial dan kelenjar gastrik

• Enzymes protease neutral (chymase, tryptase) dan beberapa asam hidrolisis

–

Proteoglycans

Sitokin Mast cell

•

TNF, IL-1, and chemokines (eotaxin, CXCL8)

–

Menarik neutrophils, eosinophils, basophils,

monocytes

•

IL-4

–

Menguatkan respon dari Th2

•

IL-3, IL-5, and GM-CSF

–

Mendukung kelangsungan hidup dari eosinofil

Mediator lipid Mast cell

•

Disintesis setelah aktivasi PLA2 melepaskan AA dari

membran plasma.

Leukotrienes

• LTC4 dan LTD4 - beberapa ribu kali lebih aktif dari histamin dalam meningkatkan permiabilitas pembuluh darah dan menyebabkan kontraksi otot polos bronchial.

• LTB4 sangat kemotaktik untuk neutrofil, eosinofil dan monosit

Prostaglandin D2

• Menyebabkan bronchospasm yang intens serta meningkatkan sekresi mukosa

Platelet-activating factor (PAF)

• Menyebabkan agregasi platelet rilis histamis , bronchospasm,

Klasifikasi

Berdasarkan pemicunya

:

•

Reaksi Anafilaksis

:

dimediasi oleh IgE

•

Reaksi anafilaktoid

: melalui degranulasi sel mast

atau basofil

tanpa peran IgE

.

reaksi anafilaktoid



akibat pemberian zat

•

Reaksi Anafilaksis



reaksi hipersensitivitas

sistemik hebat

•

Gejala

: hipotensi (curah jantung & tekanan

arteri menurun hebat, gangguan pernafasan

berpotensi mengancam nyawa.

•

Penyebab

adanya reaksi Ag-Ab yang timbul

segera setelah antigen yang sensitif masuk

dalam sirkulasi



(bahan kimia dan mediator

mediator IgE yang dihasilkan sel Mast)

Penyebab Anafilaksis

•

Ikan , kerang, Mollusca

•

Kacang kacangan

•

Sengatan serangga : lebah dan tawon

•

Gigitan Ular : bisa

•

Obat obatan



antibiotik : penisilin ; Vaksin ;

Insulin

•

Hormon

Type I: Immediate Hypersensitivity

•

Berat ringan gejala dipengaruhi

:



antibodi IgE



jumlah alergen



faktor-faktor lain yang dapat

Terapi dan pencegahannya

Metode yang umum digunakan

:

•

Menghindari alergen

•

Menggunakan obat yang dapat memblok kerja

limfosit, mast sel, mediator kimia : antihistamin

.

•

Terapi desensitisasi

- menyuntikkan alergen

dapat menstimuli pembentukan tingkat tinggi,

pada alergen Spesifik IgG , yang bertindak untuk

memblokir IgE



sel Mast tidak didegranulate

Prinsip : Reaksi yang terjadi membuat selnya rusak (meracuni)

Sel-selnya tidak harus basofil  sel sel endotel/sel epitel.

Antibodi  mengaktifkan sel K  ADCC, selanjutnya

Antigen berikatan dengan Antibodi pada sel  lisis sel

Lisis sel  terjadi oleh dimediasi oleh komplemen & makrofag

Reaksi Tipe II:

Destruksi eritrosit akibat Reaksi transfusi

Penyakit Anemia hemolitik

Reaksi obat

Kerusakan jaringan pada penyakit Autoimun

Alergi rinitis

Conjunctivitis

Asma

Atopik dermatitis

urtikaria

Type II hypersensitivity



reaksi sitotoksik

•

Opsonization and Phagocytosis

•

Mechanismenya melibatkan IgG or IgM

– Opsonisasi sel oleh antibodi IgG mengenali reseptor Fc fagosit

– Opsonisasi mengaktifkan sistem melalui jalur klasik

•

Aktivasi komplemen membentuk MAF (membrane

attack complex)

– Osmotik lisis pada sel

•

Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)

– Hasil lisis sel tanpa fagositosis

26

PENYEBAB MEKANISME PATHOPHYSIOLOGY CLINICAL EXAMPLES

Rentan terhadap infeksi Antigen

Reaksi transfusi

Erythroblastosis fetalis

Obat obatan

Autoantibodies*

Unknown

Interaksi dengan sel sel tubuh ; :

•Erythrocyte

•Leucocyte

•Platelet

•Endotel Vascular

Agranulocytosis

Thrombocytopenia _Purpura

Vesicular purpura

Vasculitis Erytrhrocyte hemolysis

Hemolytic anemia

Reaksi pada

antibodi IgG atau IgM dengan

antigen sel

Aktivasi komplement

* Antibodi dibuat secara tidak normal, melawan / merusak jaringan tubuh sendiri.

Ab-mediated cellular injury

A, opsonisasi sel oleh antibodi dan melengkapi komponen dan konsumsi oleh fagosit .

B , Inlamasi timbul karena antibodi mengikat reseptor Fc leukosit --> produk

pecahan komplemen . C , mengganggu fungsi

normal dari reseptor antibodi

 reseptor acetylcholine ( ACh )  mengganggu

transmisi neuromuskuler di myasthenia gravis

Disease Target Antigen Mechanisms of Disease Clinicopathologic Manifestations Autoimmune

hemolytic anemia

Red cell membrane proteins (Rh blood group antigens, I antigen)

Opsonization and phagocytosis of red cells

Hemolysis, anemia

Autoimmune thrombocytopenic purpura

Platelet membrane proteins (Gpllb: Illa integrin)

Opsonization and phagocytosis of platelets

Bleeding

Pemphigus vulgaris

Proteins in intercellular junctions of epidermal cells (epidermal

cadherin)

Antibody-mediated activation of proteases, disruption of intercellular adhesions

Skin vesicles (bullae)

Goodpasture syndrome

Noncollagenous protein in basement membranes of kidney glomeruli and lung alveoli

Complement- and Fc receptor–mediated inflammation

Nephritis, lung hemorrhage

Acute rheumatic fever

Streptococcal cell wall antigen; antibody cross-reacts with myocardial antigen

Inflammation, macrophage activation Myocarditis, arthritis

Myasthenia gravis Acetylcholine receptor Antibody inhibits acetylcholine binding, down-modulates receptors

Muscle weakness, paralysis

Graves disease (hyperthyroidism)

TSH receptor Antibody-mediated stimulation of TSH receptors

Hyperthyroidism

Insulin-resistant diabetes

Insulin receptor Antibody inhibits binding of insulin Hyperglycemia, ketoacidosis

Pernicious anemia Intrinsic factor of gastric parietal cells

Neutralization of intrinsic factor, decreased absorption of vitamin B₁₂

Abnormal

Autoimmune Hemolytic Anemia (AHA)

Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP

Myasthenia Gravis

 Penyebab keracunan / disease  immune compleks

 Pada tipe tsb, baik Ag Ab  lepas –ikatan tsb dapat dibawa ke mana mana  sirkulasi  tergantung dimana comp tsb

tersangkut. Mis :

 Kalau tersangkut pd ginjal  kencing nanah

 Kalau tersangkut pd perut  batuk darah

 Ag dpt bersal dari : kuman patogen; spora jamur; jaringan

sendiri (auto imun)

 Ag+Ab  comp. Ag-Ab  ikut dlm sirkulasi darah  ada

tempat tempat khusus yg dapat berikatan dgn complemen tsb.

 Kejadian bisa terjadi ikatan mirip R.I atau RII

Type III Hypersensitivity

•

Formation of immune complexes

– Berlimpah  memicu respon imun membentuk antibodi dan bereaksi terhadap antigen

– Sekresi antibodi akan bereaksi dengan antigen dalam sirkulasi membentuk antigen antibodi kompleks

•

Deposition of immune complexes

– Jejas pada jaringan akibat tekanan yang tinggi membentuk cairan lain : cairan urin, sinovial

•

Tissue injury

– Inflamasi akut  reaksi kompleks antibodi komplemen (i.e., IgG and IgM) leukocyte Fc receptor-antibody

Immune complex injury

•

Principal morphologic manifestations

– Nekrosis akut vasculitis  di dinding pembuluh darah

– Nekrosis pada pembuluh  gangren

– Kompleks imun, complemen dan plasma protein memproduksi eosinofil nekrosis firinoid

•

Chronic serum sickness

– Pemaparan berulang dari antigen

– Pada SLE respon antibodi persistent  autoantigens

•

Local Immune Complex Disease

– Arthus reaction

Type III: Immune Complex

–

Mediated Reaction

PENYEBAB MEKANISME PATHOPHYSIOLOGY CLINICAL EXAMPLES

Destruksi jaringan Inflamasi Antigen &

pembentukan Antibodi

kompleks imun

Antigen

Autoantibodies Obat2an

Serum Chemicals Antigen luar Bacteria Virus

Glomerulo-nephritis Vasculitis

Arthus reaction

Rheumatoid diseases

Serum sickness deposit pada

Penyakit Spesifitas antibodi

Mekanisme Manifestasi klinopatologi

SLE DNA,

nukleoprotein

Inflamasi diperantarai komplemen dan

reseptor Fc

Nefritis, vaskulitis,

artritis

Poliartritis nodosa

Antigen permukaan virus hepatitis

B

Inflamasi diperantarai komplemen dan

reseptor Fc

Vaskulitis

Glomerulo nefritis post-streptokokus

Antigen dinding sel streptokokus

Inflamasi diperantarai komplemen dan

reseptor Fc

Nefritis

Penyakit oleh kompleks imun

Serum sickness

vaskulitis

CMI : Cell Mediated Immunity : Immune cellular

Reaksi tipe IV Sepintas gambaran mirip immune celluler  akibat yang ditimbulkan berbeda

 Kalau CMI  melindungi tubuh

 Kalau DTH  merusak tubuh

 Reaksi terjadi karena Sel T  tersensitisasi Ag t₃  tidak ada peranan Antibodi  sel T melepas sitokin (limfokin) AL : MIF ; MAF

 Makrofag yang teraktifkan  kerusakan jaringan

 Antigen pencetus  jaringan asing (virus, mycobacteria), protein Asing

bhn kimia  menembus kulit metal

serbuk bedak

TIPE 4



Karareristik umum DTH

 Interaksi antara antigen yang berlebihan dan normal  mekanisme CMI

 memerlukan antigen

 Sel T memori bersama MHC-II s mengenali APC

 Terjadi ledakan transformasi dan proliferasi

 Sel T melepaskan faktor2 terlarut  sitokin Sitokin :

 menarik dan mengaktifkan makrofag dan / atau eosinofil

 membantu Sel T cytotoxic menjadi sel pembunuh  menyebabkan kerusakan jaringan

Type IV hypersensitivity reaction = DTH

39

CAUSES MECHANISM PATHOPHYSIOLOGY CLINICAL EXAMPLES

Release of : Lymphokines

Migration inhibition factor

Interferon Killer cells Transfer factor

Injury and destruction of target organ Antigen

Tuberculin Poison Ivy Chemical Fungi

Transplanted organs Virus

Contact dermatitis Graft vs host

reactions Viral infection Autoallergic

disease Sensitized

Disease

Specificity of Pathogenic T Cells

Clinicopathologic Manifestations

Type 1 diabetes mellitus

Antigens of pancreatic islet β

cells (insulin, glutamic acid decarboxylase, others)

Insulitis (chronic inflammation

in islets), destruction of β

cells; diabetes

Multiple sclerosis Protein antigens in CNS

myelin (myelin basic protein, proteolipid protein)

Demyelination in CNS with perivascular inflammation; paralysis, ocular lesions

Rheumatoid arthritis

Unknown antigen in joint synovium (type II collagen?); role of antibodies?

Chronic arthritis with

inflammation, destruction of articular cartilage and bone

Crohn disease Unknown antigen; role for commensal bacteria

Chronic intestinal

inflammation, obstruction

Peripheral neuropathy; Guillain-Barr syndrome

Protein antigens of peripheral nerve myelin

Neuritis, paralysis

Contact sensitivity (dermatitis)

Various environmental antigens (e.g., poison ivy)

Hipersensitivitas tipe IV

•

Delay hipersensitiviti

•

Reaksi 48 jam setelah pemaparan antigen

–

(tes Mantoux/tuberkulin)

Bentuk hipersensitiviti tipe IV

menurut penyebab dan reaksi yang terjadi

Jenis Wkt Reaksi Sel Penyebab

Dermatitis Kontak

48-72 jam

Eczema Lymposit

Makrofag, edema

epidermis

Epidermal (kimia

organik, racun, logam berat dsb)

Tuberkulin

48-72 jam

Indurasi lokal

Lymposit Monosit Makrofag

Intradermal

(tuberkulin, lepromin dsb)

Granuloma

21-28 hari

Pengerasan Makrofag, epitheloid & giant sel, fibrosis

Persisten antigen atau benda asing

Contoh Microbial



DTH

• Viruses (destructive skin rashes)

–Smallpox

–Campak atau cacar air.

–Herpes simplex

• Fungi

–Candidiasis  muncul karena imunodefisiensi

–Dermatomycosis

–Coccidioidomycosis  destruksi PMN

–Histoplasmosis  resisten terhadap fagositosis

• Parasites (enzim dari telur parasit bersarang di hati)

–Leishmaniasis

Delayed type hypersensitivity (DTH)

Klasifikasi tipe respon imun DTH terjadi melalui aktivasi makrofag dan Th1 

menyebabkan kerusakan

jaringan

DTH dapat

menyebabkan

infeksi kronis dan memaparkan

•

Reaksi hipersensitivitas Tipe Lambat adalah peristiwa

fisiologis normal.

•

Apa pun yang mengubah peristiwa normal dapat

menyebabkan infeksi oportunistik ganda.

•

Imunodefisiensi (bawaan atau diperoleh) dan agen

imunosupresif dapat mengubah respon normal.

Schistosomiasis Chronic pulmonary tuberculosis

Sarcoidosis

Crohn’s disease

Borderline leprosy

Summary

Karakteristik Tipe1

(anafilaksis)

Tipe 2 (Sitotoksik)

Tipe 3

(imun Kompleks)

Tipe 4 (Tipe lambat)

Antibody IgE IgG, IgM IgG, IgM

-Antigen Eksogen Permukaan

sel

Larut Organ dan

jaringan

Respon waktu 15-30 menit Menit-jam 3-8 jam 48-72 jam

Tampak Weal. flare Lisis &

nekrosis

Eritema & edema Eritema & edema

histologis Basofil & eosinofil

antibody komplemen monocyt

Transfer dengan antibodi antibodi antibodi Sel T

contoh Alergi, asma,

hay fever

Eritroblastosis fetalis

Penyakit farmer lung

51

Presentasi Antigen

Dendritic sel  Basofil & Eosinofil activate TH2 cells

Produksi IgE

class switching to IgE

Mast cell tersensitasi

IgE binding to Fc receptors

Mast cell activation

Degranulation secretion

synthesis