Nutrisi dan penyakit Alzheimer: Peran merugikan dari diet karbohidrat tinggi ABSTRAK
Penyakit Alzheimer adalah penyakit yang merusak yang baru-baru ini kenaikan tingkat insiden memiliki implikasi yang luas untuk meningkatnya biaya perawatan kesehatan. Uang dalam jumlah besar penelitian saat ini sedang diinvestasikan dalam mencari penyebab, yang sesuai dengan kemajuan dalam memahami perkembangan penyakit. Dalam tulisan ini, kami menyoroti bagaimana kelebihan karbohidrat makanan, terutama fruktosa, bersama kekurangan relatif dalam lemak makanan dan kolesterol, dapat menyebabkan perkembangan penyakit Alzheimer. Langkah pertama dalam patofisiologi penyakit ini diwakili oleh glycation end canggih-produk dalam protein plasma penting berkaitan dengan lemak, kolesterol, dan transportasi oksigen. Hal ini menyebabkan
kekurangan kolesterol dalam neuron, yang secara signifikan mengganggu kemampuan mereka untuk berfungsi. Seiring waktu, respon kaskade menyebabkan sinyal glutamat gangguan, peningkatan kerusakan oksidatif, disfungsi mitokondria dan lisosom, peningkatan risiko terhadap infeksi mikroba, dan, pada akhirnya, apoptosis. Penyakit neurodegenerative lain berbagi banyak properti dengan penyakit Alzheimer, dan mungkin juga karena sebagian besar untuk ini penyebab yang sama.
Introduction and backgroun
Telah mapan bahwa otak pasien dengan penyakit Alzheimer (AD) ditandai oleh penumpukan plak yang mengandung tanda tangan yang berlimpah dari protein amiloid-β (Aβ) *1+. Akibatnya, ratusan juta dolar penelitian saat ini sedang diinvestasikan oleh industri farmasi untuk menemukan dan menguji obat yang mengganggu sintesis Aβ. Asumsinya adalah bahwa, dengan mengurangi pasokan Aβ, plak membangun-upwould akan dilemahkan, dan ini mungkin mencegah atau menunda proses penyakit.
Eli Lilly baru-baru ini mendirikan dua panjang-termPhase percobaan III dari obat baru yang menjanjikan, Semagacestat, yang telah terbukti mengganggu sintesis Aβ. Namun, uji coba ini tiba-tiba terhenti pada bulan Agustus, 2010 karena bukti yang jelas bahwa mereka menyebabkan
kerusakan dipercepat dalam kognisi pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan plasebo-kontrol berbasis [2]. Ada kemungkinan bahwa alasan kegagalan mungkin intervensi terlambat, karena fakta bahwa biomarker diusulkan untuk diagnosis dini [3,4] saat ini tidak digunakan dalam praktek klinis. Hal ini juga mungkin terjadi bahwa obat ini tidak cukup spesifik untuk Aβ, dan obat lain dengan target yang lebih spesifik mungkin tarif lebih baik. Namun, dapat dibayangkan (seperti yang kita akan berpendapat) bahwa Aβ memainkan peran protektif sebelum menyerah kepada kristalisasi dan curah hujan ke plak.
Eli Lilly baru-baru ini mendirikan dua panjang-termPhase percobaan III dari obat baru yang menjanjikan, Semagacestat, yang telah terbukti mengganggu sintesis Aβ. Namun, uji coba ini tiba-tiba terhenti pada bulan Agustus, 2010 karena bukti yang jelas bahwa mereka menyebabkan
kerusakan dipercepat dalam kognisi pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan plasebo-kontrol berbasis [2]. Ada kemungkinan bahwa alasan kegagalan mungkin intervensi terlambat, karena fakta bahwa biomarker diusulkan untuk diagnosis dini [3,4] saat ini tidak digunakan dalam praktek klinis. Hal ini juga mungkin terjadi bahwa obat ini tidak cukup spesifik untuk Aβ, dan obat lain dengan
target yang lebih spesifik mungkin tarif lebih baik. Namun, dapat dibayangkan (seperti yang kita akan berpendapat) bahwa Aβ memainkan peran protektif sebelum menyerah kepada kristalisasi dan curah hujan ke plak.
Di otak, sel-sel utama dalam respon imun bawaan yang mikroglia yang, seperti makrofag jaringan lainnya, berpartisipasi dalam perbaikan dan resolusi proses setelah infeksi atau cedera yang normal untuk memulihkan jaringan homeostasis. Sel-sel ini sering ditemukan dekat neuron yang rusak dan deposito plak Aβ. Tidak jelas apakah peran mereka merugikan atau positif, karena nampaknya mereka bisa menghilangkan agregat Aβ melalui fagositosis, tetapi mereka juga dapat berkontribusi pada kematian sel neuron terdekat dengan melepaskan sitokin neurotoksik dan protease. Beberapa upaya penelitian telah diarahkan pada ide untuk menemukan cara untuk menghambat mikroglial-diinduksi neuron mati sambil menghindari mengganggu peran mereka dalam Aβ izin *5+. Dalam percobaan dengan mikroglia berbudaya, hormon stres, norepinefrin, telah menunjukkan beberapa janji dalam menganggap [6,7]. Namun, perlakuan semacam ini kemungkinan akan menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan.
1.1. Awal penyakit Alzheimer
Beberapa peneliti telah mengarahkan energi mereka menuju pemahaman tahap sangat awal AD, penalaran bahwa setiap cacat muncul
dini cenderung lebih relevan dengan penyebab yang sebenarnya. ini Upaya itu telah membuahkan hasil dalam setidaknya dua arah terkait.
• Beberapa peneliti telah mencatat korelasi yang kuat antara insulin resistensi di otak dan AD awal, menunjukkan bahwa AD mungkin
dianggap sebagai gangguan neuroendokrin dari otak atau apa yang disebut "jenis 3 diabetes "[8,9].
• Orang lain telah mencatat sebuah asosiasi AD dengan mitokondria disfungsi [10]. Sebuah cacat genetik mitokondria di Kompleks I gen dikaitkan dengan minoritas kecil (2%) dari kasus AD.
Ini adalah cacat thatmitochondrial penting, khususnya di Kompleks I,
telah ditemukan untuk hadir dalam semua penyakit neurodegenerative besar, bukan hanya AD, tetapi juga penyakit Parkinson [11], dan amyotrophic lateral
sclerosis (ALS) [12,13]. Disfungsi mitokondria mengarah ke dua Kondisi merusak: ATP cukup untuk bahan bakar energi sel perlu
dan kerusakan oksidatif akibat berlebihan spesies oksigen reaktif (ROS).
1.2. Hubungan antara kolesterol, apoE, dan AD
Otak hanya mewakili 2% dari total massa tubuh, tetapi berisi
25% dari total kolesterol [14]. Kolesterol diperlukan di mana-mana di otak sebagai antioksidan, insulator listrik (untuk mencegah
ion kebocoran), sebagai perancah struktural untuk jaringan saraf, dan fungsional komponen semua membran. Kolesterol juga digunakan dalam pembungkus dan pengiriman sinaptik dari neurotransmitter. Hal ini juga memainkan peran penting dalam pembentukan dan fungsi sinapsis
di otak [15] (Gambar 1).
Varian genetik yang paling terkenal mengarah ke peningkatan risiko
AD adalah apolipoprotein E-4 (apoE-4) [16]. Dengan demikian, tampaknya logis bahwa Peran fungsional apoE ini akan memberikan informasi yang berguna terhadap
mengungkap penyebab untuk AD. Para apolipoproteins memainkan peran penting dalam pengiriman lemak, kolesterol, dan antioksidan dari hati untuk semua sel-sel tubuh, melalui basedmechanisms reseptor-spesifik dalam plasma membran. Hanya dua apolipoproteins yang diketahui ada di
cairan cerebrospinal: apoE dan Apo-A1 [17,18]. Astrosit mengkhususkan sel-sel glia yang melimpah di otak, di mana peran penting mereka
berpusat pada perawatan dan memberi makan neuron. ApoE disintesis dalam jumlah besar jumlah oleh astrosit, yang memungkinkan mereka untuk mengekstrak isi
intermediate-density lipoprotein (IDL) dan low-density lipoprotein (LDL) partikel tiba dari aliran darah.
Ini telah lama berpikir bahwa darah otak penghalang (BBB) mencegah pengangkutan lipid dari aliran darah ke neuron
di otak [19]. Namun, kini telah menunjukkan secara meyakinkan bahwa ada mekanisme untuk mempromosikan transportasi LDL utuh seluruh BBB melalui mekanisme dimediasi reseptor LDL-dalam astrosit [20]. Selain itu, astrosit dapat bertindak untuk meningkatkan tingkat LDL seperti transcytosis ketika mereka lipid miskin. Oleh karena itu, astrosit mampu memperoleh kolesterol, lemak, dan antioksidan langsung dari LDL dalam aliran darah. Telah terbukti bahwa alel ApoE-4 dikaitkan dengan
mengurangi penyerapan kolesterol oleh astrosit dalam hippocampus [21]. Cacat serapan LDL, seperti yang terlihat dalam kasus alel apoE-4, akan logis menyebabkan penurunan dalam ketersediaan nutrisi di
astrosit, dan karenanya dalam ketersediaan mereka untuk neuron (Gbr. 2).
Orang dengan alel ApoE-4 cenderung memiliki LDL serum yang tinggi. di 1998, sebuah tim peneliti [22] membahas pertanyaan apakah
tingkat kolesterol tinggi mungkin upaya pada bagian dari
tubuh untuk menyesuaikan tingkat miskin serapan kolesterol dalam otak. mereka mempelajari 444 pria antara 70 dan 89 tahun pada waktu itu, untuk siapa
ada ada catatan ekstensif kadar kolesterol dating kembali ke
beberapa dekade yang lalu. Paling signifikan, kadar kolesterol turun untuk pria yang mengembangkan AD sebelum gejala menunjukkan mereka AD. itu penulis menyarankan bahwa kolesterol tinggi mereka mungkin telah menjadi Mekanisme perlindungan terhadap AD. Memang, kadar kolesterol tinggi berkorelasi positif dengan umur panjang pada orang di atas 85 tahun [23], dan dalam beberapa kasus telah terbukti berhubungan dengan lebih baik fungsi memori [24] dan demensia berkurang [25].
Banyak bukti menunjukkan bahwa cacat dalam metabolisme kolesterol di otak dapat memainkan peran penting dalam AD. Secara signifikan, cairan serebrospinal pasien AD secara substansial habis dalam
lipoprotein, kolesterol, trigliserida, dan asam lemak bebas, dibandingkan dengan kontrol cocok [26]. Seiring dengan menipisnya kolesterol dan trigliserida, kandungan asam lemak cairan cerebrospinal berkurang faktor yang mengkhawatirkan dari 6.
Salah satu peran penting dari kolesterol adalah untuk menyebabkan lipoprotein dalam membran sel untuk berkemas ke dalam konfigurasi molekul ketat [27], sehingga asam lemak dilindungi dari paparan kedua oksidatif
kerusakan dan patogen invasif. Neuron di otak AD terpajan terhadap jumlah berlebihan glutamat serta
hidrogen peroksida dan radikal hidroksil karena cacat mitokondria.
Dengan cukup pasokan asam lemak untuk memperbaiki kerusakan pada cellwall, mereka juga akan menjadi rentan terhadap penetrasi oleh patogen
mikroba [28].
Studi populasi terbaru telah mengkonfirmasi hubungan antara
kolesterol darah yang rendah serum dan kedua demensia dan Parkinson
penyakit. Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2007 dibandingkan tiga populasi lansia kelompok: subyek dengan demensia, subyek dengan depresi, dan
kontrol [29]. Mereka menemukan bahwa orang-orang dengan demensia dan depresi memiliki kadar kolesterol secara signifikan lebih rendah dibandingkan serum kontrol. Studi lain melihat penyakit Parkinson kalangan orang tua
menunjukkan bahwa mereka dengan LDL terendah memiliki 3,5 kali risiko Penyakit Parkinson dibandingkan dengan mereka dengan LDL serum tertinggi tingkat [30].
2. Alzheimer Penyakit: efek dari paparan lama untuk glukosa dan agen pengoksidasi
Membran sel membutuhkan perawatan yang konstan untuk memperbaiki dan mengganti mereka lemak dan kolesterol selanjutnya terhadap kerusakan oksidatif. yang kuat
pengaruh Keys Ancel [31], dimulai pada tahun 1960, telah menyebabkan diet menghindari lemak dan kolesterol bersama dengan terlalu bersemangat resep dari mengurangi kolesterol obat selama dekade yang sama di mana
telah terjadi peningkatan prevalensi paralel dalam AD. Meskipun ini epidemiologi kebetulan bukan bukti, memberikan bobot yang mendasari
penelitian yang menunjukkan kemungkinan adanya hubungan antara kolesterol dan deplesi Kegagalan neuronal [32].
Proses mungkin dimulai dengan perkembangan cacat dalam pasokan dari kolesterol dan lemak untuk neuron, maju ke ekstensif oksidatif kerusakan, cacat mitokondria, dan pergeseran metabolisme
terhadap pemanfaatan sumber selain glukosa dan meminimalkan mitokondria Keterlibatan. Pada tahap akhir, neuron tidak dapat lagi mengirimkan
sinyal efektif, dan apoptosis merupakan pilihan terbaik untuk menghindari kerusakan tetangga sel.
Proses mungkin dimulai dengan perkembangan cacat dalam pasokan dari kolesterol dan lemak untuk neuron, maju ke ekstensif oksidatif kerusakan, cacat mitokondria, dan pergeseran metabolisme
terhadap pemanfaatan sumber selain glukosa dan meminimalkan mitokondria Keterlibatan. Pada tahap akhir, neuron tidak dapat lagi mengirimkan
sinyal efektif, dan apoptosis merupakan pilihan terbaik untuk menghindari kerusakan tetangga sel.
Sebuah peran penting dimainkan oleh astrosit, sel-sel glial yang memasok kolesterol dan lemak untuk neuron. Sebuah konsekuensi dari paparan berlebih glukosa dan agen pengoksidasi dapat menyebabkan kerusakan awal akibat glikasi dan oksidasi apoE di astrosit. Kaskade berikutnya
dimulai dengan cacat dalam transmisi sinyal saraf, maju disfungsi mitokondria, resistensi insulin, dan peningkatan
sintesis Aβ. Peran ganda Aβ adalah untuk berdiri di untuk kolesterol dan untuk mengarahkan manajemen energi dari mitokondria terhadap
solusi sitoplasma alternatif, dalam rangka untuk mengurangi oksidatif potensial dan glycation kerusakan protein aktif dan membran. begitu saja
masalah meningkat, neuron pada akhirnya tidak dapat berfungsi dalam nya dimaksudkan peran (neurotransmisi) tanpa memaparkan dirinya sendiri dan tetangga neuron dan sel glial ke tingkat yang sangat tinggi
oksidatif agen. The mikroglia kemudian akan memprogram cacat neuron untuk kematian sel. Pada saat ini, proteasome dan lisosom sistem biasanya telah begitu ireversibel rusak oleh oksidatif eksposur dan generasi ATP cukup bahwa sel mengalami
apoptosis. Sebuah warisan puing-puing protein kompleks yang tersisa di tempat.
2.1. Glycation end-produk canggih menghambat pasokan kolesterol dan lemak untuk neuron
Pola makan tinggi karbohidrat olahan dan rendah lemak hasil dalam
cepat kenaikan kadar glukosa darah setelah makan. Seiring waktu, ini mungkin menyebabkan resistensi insulin dan diabetes [33]. Serum protein yang
terkena tingkat tinggi glukosa menjadi cacat karena proses
disebut glycation, yang mengakibatkan munculnya berbagai kelompok
dimodifikasi protein yang dikenal secara kolektif sebagai endproducts glikasi maju (AGEs). Fruktosa, gula semakin digunakan di diproses
makanan, juga karena kendala ekonomi, diperkirakan sepuluh
kali lebih reaktif daripada glukosa dalam glycation merangsang [34]. Dengan luas ketersediaan sirup jagung fruktosa tinggi sebagai pemanis sebuah
agen, diet Barat dikaitkan dengan risiko lebih tinggi AGE
kerusakan protein. Hemoglobin A1c, protein serum yang tingkat
adalah tes darah standar untuk diabetes, adalah produk USIA prototipikal.
Fruktosa jauh lebih merusak daripada glukosa sebagai agen mengurangi,
mengarah ke produk USIA beragam. Sebagai contoh, sebuah percobaan yang melibatkan tikus makan diet yang mengandung fruktosa dikendalikan baik,
glukosa, sukrosa atau menunjukkan bahwa fruktosa-makan tikus lebih buruk pada banyak indikator kerusakan glikasi [34]. serum tingkat fruktosa, fruktosamin dan hemoglobin terglikasi semua secara bermakna lebih tinggi untuk fruktosa-makan tikus. Peningkatan kerusakan kolagen juga terlihat. Kami berhipotesis bahwa USIA kerusakan LDL mengarah ke cacat pada reseptor-berbasis penyerapan LDL oleh astrosit di otak, menyebabkan mereka menjadi kolesterol dan lemak habis, dan karena itu menekankan.
Satu set protein yang kritis dipengaruhi oleh glycation adalah apolipoproteins. ApoB, apolipoprotein utama dalam LDL, kaya lisin, asam amino yang sangat rentan terhadap glycation [35]. Selanjutnya, glycation, tetapi terutama fructation, lisin ditingkatkan pada diabetes [36] partikel LDL, dan kecil lebih rentan dibandingkan
besar yang. Glycation mengganggu penyerapan apoE-mengandung lipoprotein dengan mengganggu jalur sulfat heparan proteoglycan
[37]. Paling signifikan untuk hipotesis kami adalah gangguan
pasokan ke astrosit, yang kemudian menempatkan beban pada mereka untuk mensintesis kolesterol dalam rangka untuk bersaing dengan kebutuhan neuron mereka suplai. Sintesis kolesterol adalah proses yang sulit melibatkan 25-30 langkah, dan dengan demikian menetapkan meningkat energi tuntutan pada astrosit. Hal ini kemudian menyebabkan peningkatan paparan kerusakan akibat baik glukosa dan oksigen, yang, lebih
waktu, akan mengganggu kemampuan mereka untuk menghasilkan pasokan yang cukup untuk neuron mereka mempertahankan.
Telah menunjukkan bahwa pasien dengan diabetes tipe-2 berada pada dua sampai lima kali peningkatan risiko untuk AD [mencapai 38,39]. Telah diusulkan bahwa
neuron disfungsi pada diabetes mungkin disebabkan karena kolesterol tidak mencukupi ketersediaan [40]. Melalui studi tikus, ditemukan bahwa serum
kadar insulin mempengaruhi kemampuan kedua neuron dan astrosit
mensintesis kolesterol, dengan insulin berkurang (karena diabetes) memimpin untuk mengurangi sintesis kolesterol. Itu karena itu diusulkan bahwa ini
pengurangan bioavailabilitas kolesterol akan menyebabkan neurotransmisi berkurang pada sinapsis. Penderita diabetes dengan alel ApoE-4 berada di
risiko yang lebih besar dari yang diperkirakan, yang berarti bahwa kedua faktor berinteraksi [41]. ApoE-4 yang rusak dalam mengambil kolesterol dari serum darah,
Glycation sekarang dipandang sebagai kontributor penting untuk AD resiko [42]. Otak pasien AD mengandung kadar tinggi AGEs, dan ini berkontribusi terhadap deposisi amiloid plak [43]. ApoE sangat
rentan terhadap glycation, dan telah menunjukkan bahwa kelebihan terglikasi ApoE hadir dalam cairan serebrospinal pada pasien Alzheimer [44].
ApoE-4 menunjukkan tiga kali lipat lebih besar AGE-Aktivitas mengikat dibandingkan apoE-3 [45]. Hal ini menunjukkan bahwa glycation dari apoE dapat menjadi langkah awal dalam Cascade Alzheimer, dan bahwa afinitas peningkatan apoE-4 mungkin
kontributor yang signifikan untuk risiko meningkat menjadi AD.
Dengan paparan meningkat menjadi glukosa, protein beberapa di kedua astrosit dan neuron yang rentan terhadap kerusakan glikasi. Sebuah terglikasi protein menderita hilangnya fungsi, meningkatkan kerentanan
kerusakan oksidatif, dan peningkatan resistensi terhadap degradasi dan pembuangan *46+. Telah terbukti bahwa karakteristik Aβ plak
AD secara konsisten dikaitkan dengan AGEs, dan bahwa rusak protein dapat dideteksi bahkan dalam irisan mikroskopis saraf mana Aβ tidak ada, menunjukkan bahwa glycation merupakan ciri awal AD [47].
2.2. Penurunan mielin dan integritas membran neuronal
Oligodendrocytes sekitarnya akson menghasilkan aliran kontinu
mielin untuk membungkus dan melindungi akson dari kebocoran impuls, Kerusakan overheating dan oksidatif [27]. Kolesterol dalam mielin sangat rentan terhadap kerusakan oksidasi. Kolesterol teroksidasi adalah larut dalam air dan lolos ke dalam cairan sekitarnya, membutuhkan nya pengganti dengan kolesterol baru dari oligodendrocyte. itu
oligodendrocyte membutuhkan pasokan konstan kolesterol dari apoE yang fraksi dalam cairan cerebrospinal. Seperti cacat dalam apoE karena glycation dan kerusakan oksidasi mengganggu rantai pasokan, kerusakan akson
dapat mengikuti, dan ini akan menyebabkan gangguan transmisi sinyal. beberapa Penelitian telah menunjukkan bahwa kolesterol-kekurangan sel-sel otak kurang mampu menahan penghinaan neurologis [48].
Penipisan kolesterol menyebabkan hilangnya mielin baik dan fungsi membran [49]. Membran sel di otak juga akan
menjadi kekurangan lemak tak jenuh esensial, seperti omega-3 lemak diturunkan dalam diet terutama dari minyak ikan, dengan lebih fungsional kegagalan proses metabolisme penting. Oksidatif kerusakan pada
asam lemak dalam membran tidak dapat dengan mudah diperbaiki karena adanya kekurangan pasokan replenishments dimediasi melalui apoE. Hilangnya
integritas dalam membran sel yang disebabkan oleh penipisan kolesterol [50] menyebabkan hilangnya potensial membran, energi run-away membakar ke membangun kembali kerugian [27], dan produksi protein Aβ pasang
