KESTABILAN DAN SIMULASI NUMERIK MODEL PERTUMBUHAN DAN PENYEBARAN SEL TUMOR
The Stability and Numerical Simulation Model of Growth and Spread of Tumor Cells
Fadhilah Mufida1, Syamsuddin Toaha2, Kasbawati3
1Departemen Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Hasanuddin, Makassar ([email protected])
2Departemen Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Hasanuddin, Makassar ([email protected])
3Departemen Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Hasanuddin, Makassar ([email protected])
ABSTRAK
Model pertumbuhan tumor dapat digunakan untuk memprediksi keberadaan sel tumor dalam tubuh. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis kestabilan model pertumbuhan tumor dan melihat penyebaran sel-sel tumor dalam tubuh secara numerik. Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah metode MacCormack. Hasil penelitian menunjukkan bahwa model pertumbuhan tumor memiliki tiga titik keseimbangan yang terdiri dari dua titik keseimbangan bebas sel tumor yang menunjukkan bahwa titik keseimbangan tersebut tidak stabil dan satu titik keseimbangan dengan adanya sel tumor yang menunjukkan bahwa titik keseimbangan tersebut stabil. Hal ini menunjukkan bahwa model dengan parameter yang ada, stabil ada sel tumor. Simulasi numerik dari model pertumbuhan tumor menunjukkan grafik pertumbuhan sel normal akan meningkat kemudian pertumbuhannya akan menurun. Pertumbuhan sel imun aktif akan menurun dan menuju ke titik nol. Pertumbuhan sel-sel imun pembantu akan terus meningkat seiring dengan bertambahnya waktu dan akan berubah menjadi sel imun aktif. Selanjutnya, hasil simulasi numerik dari penyebaran sel-sel tumor dalam tubuh menunjukkan adanya sel-sel tumor yang menyebar dalam tubuh. Semakin lama waktu yang diberikan, maka semakin besar penyebaran sel-sel tumor tesebut.
Kata kunci: Model, tumor, kestabilan, MacCormack
ABSTRACT
Tumor growth models can be used to predict the presence of tumor cells in the body. The aim of the research was to analyze the stability of tumor growth model and determine the spread of tumor cells in the body numerically. The research used MacCormack method. The results of the research indicate that tumor growth model has three equilibrium points consisting of two tumor cell-free equilibrium points which indicates that the equilibrium point are unstable and one equilibrium point with the present of tumor cells which suggests that the equilibrium point is stable. This indicate that the model with the existing parameter is stable for tumor cells. Numerical simulations of tumor growth models show graphs of normal cell growth will increase later growth will decline. The growth of active immune cells will decline and heading down to zero. Growth helper immune cells will continue to increase with time and it will turn into active immune cells. Furthermore, the results of numerical simulation of the spread of tumor cells in the body indicates the presence of tumor cells that spread in the body. The longer the time is given, the greater the tumor cells spread. Keywords: Model, tumor, stability, MacCormack
PENDAHULUAN
Kanker merupakan salah satu penyakit yang berbahaya di dunia. Kanker merupakan pertumbuhan sel yang tidak normal pada tubuh. Sel kanker membelah dan tumbuh secara tidak terkontrol dalam bentuk tumor yang berbahaya dan menyerang jaringan tubuh yang lain yang ada di dekatnya. Kanker juga dapat menyerang jaringan tubuh yang lain melalui aliran darah. Tidak semua tumor adalah kanker. Tumor yang tumbuh secara terkontrol dan tidak menyerang jaringan tubuh yang lainnya bukan merupakan kanker (Sharma & Samanta, 2013).
Perkembangan tumor merupakan interaksi dari beberapa tipe sel. Sel tumor dapat dihambat pertumbuhannya melalui kompetisi beberapa sel. Melalui proses biokimia, sel tumor dan sel imun berinteraksi dengan mengikat sel konjugat, kemudian menghancurkan produksi sel tumor, menonaktifkan sel imun, membuat sel tumor tidak berbahaya sehingga mengakibatkan sel tumor menjadi hancur. Ketika obat kemoterapi digunakan, maka penghancuran beberapa tipe sel dapat ditingkatkan dengan memodifikasi sel yang saling mempengaruhi diantara populasi sel (Pillis & Radunskaya, 2000).
Teori pembelajaran tentang dinamika sel tumor-imun sangat berguna untuk mengetahui bagaimana dinamika sel tumor-imun. Kuznetsov & Knott (2001), mengembangkan sebuah model deterministik yang terdiri dari sel kanker dan sel cytotoxic. Model tersebut hanya terdiri dari satu populasi sel imun yang didiskusikan untuk mekanisme pertumbuhan tumor. Kuznetsov et al (1994), memaparkan sebuah model matematika dari cytotoxic T-limfosit yang merespon pertumbuhan tumor imun. Kolev (2003), memaparkan sebuah model matematika yang menunjukkan kompetisi antara sel tumor dan sel imun dengan penggunaan antibodi. De Pillis et al (2006), memaparkan sebuah model pertumbuhan tumor menggunakan gabungan antara imunoterapi dan kemoterapi. James (2007), mengkonstruksi model untuk penyembuhan kanker menggunakan biokemoterapi. Mamat et al (2010), memaparkan sebuah model matematika dengan interaksi tumor imun. Feizabadi & Witten (2011), mengkonstruksi model dinamika pertumbuhan tumor dan sel normal dengan pengaruh sistem imun dan kekurangan kekebalan tubuh. Salem & Agrawal (2012), memaparkan sebuah model matematika
pertumbuhan tumor dengan memberikan waktu tunda pada sel proliferasi. Ledzewicz & Mosalman (2013), memaparkan model matematika interaksi tumor-imun menggunakan optimal kontrol untuk mencapai peningkatan kekebalan tuuh dengan menggunakan kemoterapi. Hashmi et al (2014), mengkonstruksi model tumor-imun dengan koemoterapi dan IL-2 di bawah pengaruh keberadaan virus pada kekurangan kekebalan tubuh. Kartal (2014), mengkonstruksi sebuah model matematika dan menganalisis interaksi antar tumor imun menggunakan Lotka-Volterra seperti dalam model mangsa pemangsa dengan menggunakan argumen konstan. Mamat et al (2013), mengkonstruksi sebuah model pertumbuhan tumor menggunakan gabungan antara imunoterapi, kemoterapi dan biokemoterapi. Sharma & Samanta (2013), mengkonstruksi model pertumbuhan tumor-imun dengan kemoterapi dan optimal kontrol. Model ini terdiri dari tiga sel yaitu sel tumor, sel imun pembantu dan sel imun aktif dengan masing-masing penambahan obat kemoterapi. Berbeda dengan model yang dikonstruksi oleh Pillis & Radunskaya (2000), terdiri dari tiga sel yaitu sel normal, sel tumor, dan sel imun dengan penambahan obat kemoterapi. Begitu pula dengan model yang dibangun oleh Kirschenr & Panetta (1998), terdiri dari sel efektor yang berfungsi sebagai sel imun, sel tumor, dan sel interlukin (IL-2) yang berfungsi menghancurkan sel tumor.
Pada tulisan ini akan dikembangkan model pertumbuhan tumor yang terdiri dari empat sel yaitu sel normal yang berinteraksi dengan sel tumor, sel imun pembantu yang akan berubah menjadi sel imun aktif, dan sel imun aktif berinteraksi dengan sel tumor. Adapun tujuan dari model ini yaitu untuk mengetahui bagaimana keberadaan sel normal, keberadaan sel nomal dengan sel imun, dan keberadaan sel normal, sel imun, dan sel tumor dengan pengaruh obat kemoterapi. Selain itu, akan ditinjau pula bagaimana pertumbuhan sel-sel normal, sel-sel tumor, sel-sel imun aktif dan sel-sel imun pembantu serta obat kemoterapi yang diberikan. METODE
Rancangan Penelitian
Penelitian ini merupakan kajian teoritis tentang model pertumbuhan tumor. Penelitian
dilakukan dengan terlebih dahulu mengkaji model pertumbuhan tumor yang terdiri dari sel tumor, sel imun dan obat kemoterapi oleh Sharma & Samanta (2013), dan menambahkan sel normal yang dibangun oleh Pillis & Radunskaya.
Analisis Data
Data penelitian berupa nilai-nilai parameter pada model merupakan data asumsi. Simulasi nilai-nilai parameter tersebut dilakukan dengan menggunakan software Maple 13, sehingga akan diperoleh jumlah sel-sel tumor, sel normal, sel imun dan obat kemoterapi.
HASIL PENELITIAN
Model Pertumbuhan Tumor
Model pertumbuhan tumor pada penelitian ini dikembangkan dengan model yang terdiri dari sel tumor, sel normal, sel imun dan obat kemoterapi. Model ini didasarkan pada asumsi-asumsi sebagai berikut: populasi sel normal diasumsikan tumbuh secara logistik dengan keberadaan sel tumor. Sel tumor dan sel normal akan berkompetisi untuk memperoleh sumber asupan makanan layaknya model mangsa pemangsa. Populasi sel tumor diasumsikan bertumbuh secara logistik dengan keberadaan sel aktif dan sel normal. Sel tumor akan dihancurkan dari tingkat kepadatan sel tumor, sel aktif dan sel normal. Ada sel aktif yang hilang karena berinteraksi dengan sel tumor yang diasumsikan sebanding dengan tingkat kepadatan sel tumor dan sel aktif. Sel pembantu akan berubah menjadi sel aktif. Salah satu sel tersebut akan berhubungan langsung dengan sitokin yang diproduksi dari sel pembantu sesuai dengan hukum aksi massa. Sel pembantu diasumsikan tumbuh secara logistik dengan keberadaan sel aktif. Obat kemoterapi akan menghancurkan sel tumor, sel aktif, sel pembantu dan sel normal. ( ) menyatakan jumlah pertumbuhan sel tumor terhadap waktu , ( ) menyatakan jumlah pertumbuhan sel imun yang aktif terhadap waktu , ( ) menyatakan jumlah pertumbuhan sel imun pembantu terhadap waktu , dan ( ) menyatakan jumlah obat kemoterapi yang diberikan terhadap waktu . ( ) yang menyatakan jumlah pertumbuhan sel normal terhadap waktu . Selanjutnya konstanta , , dan berturut-turut menyatakan tingkat pertumbuhan sel normal, sel tumor, dan sel pembantu. Konstanta , , dan menyatakan
daya dukung timbal balik sel normal, sel tumor dan sel pembantu. Konstanta dan berturut-turut menyatakan tingkat pengurangan sel tumor karena berinteraksi dengan sel aktif dan tingkat pengurangan sel aktif karena berinteraksi dengan sel tumor. Konstanta dan berturut-turut menyatakan tingkat pengurangan sel normal karena berinteraksi dengan sel tumor dan laju pengurangan sel tumor karena berinteraksi dengan sel normal. Konstanta menyatakan tingkat perubahan sel pembantu menjadi sel aktif. Konstanta menyatakan tingkat pengurangan sel aktif. Konstanta menyatakan tingkat pengurangan obat kemoterapi. Konstanta menyatakan dosis obat kemoterapi yang diberikan, dan konstanta , , dan berturut-turut menyatakan pengaruh obat kemoterapi yang diberikan terhadap sel normal, sel tumor, sel aktif dan sel pembantu.
Berdasarkan asumsi-asumsi tersebut diperoleh sistem persamaan sebagai berikut:
= (1 − ) − − , = (1 − ) − − − , = − − − , (1) = (1 − ) − − , = − . Simulasi numerik
Berdasarkan simulasi numerik diberikan nilai awal sel normal (0) = 4000sel, sel tumor (0) = 2000 sel, sel imun aktif (0) = 2000 sel, sel imun pembantu (0) = 2000sel dan obat yang diberikan (0) = 0. Simulasi ini diperlukan untuk menunjukkan dinamika pertumbuhan sel-sel normal, sel-sel tumor, sel-sel imun aktif, sel-sel imun pembantu, dan obat kemoterapi.
Pada Gambar 1, 2, dan 3 dapat dilihat dinamika pertumbuhan sel normal, sel tumor, sel imun aktif, sel imun pembantu dan pengaruh obat kemoterapi. Dengan menggunakan parameter yaitu laju pengurangan sel tumor karena berinteraksi dengan sel normal, maka yang berpengaruh adalah pertumbuhan sel tumor. Semakin kecil parameter yang digunakan maka semakin lambat sel tumor itu akan habis,
sebaliknya semakin besar nilai parameter yang digunakan maka sel tumor akan habis. Pertumbuhan sel normal akan meningkat pada hari ke seratus dan kemudian pertumbuhannya akan menurun. Ini disebabkan karena sel normal akan melawan sel tumor sehingga kekuatan sel normal akan menurun. Pertumbuhan sel imun aktif akan menurun dan menuju ke titik nol pada hari ke seratus. Hal ini karena sel imun aktif akan berinteraksi melawan sel-sel tumor yang akhirnya kekebalan sel tubuh (sel imun aktif) akan menurun. Pertumbuhan sel-sel imun pembantu akan terus meningkat seiring dengan bertambanya waktu dan akan berubah menjadi sel imun aktif.
Gambar 1. Dinamika pertumbuhan Sel Normal, Sel Tumor, Sel Imun Aktif, Sel Imun Pembantu, dan Obat Kemoterapi dengan parameter = 2 × 10
Gambar 2. Dinamika pertumbuhan Sel Normal, Sel Tumor, Sel Imun Aktif, Sel Imun Pembantu, dan Obat Kemoterapi dengan parameter = 2 × 10 ,
Gambar 3. Dinamika pertumbuhan Sel Normal, Sel Tumor, Sel Imun Aktif, Sel Imun Pembantu, dan Obat Kemoterapi dengan parameter = 2 × 10
PEMBAHASAN
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa model pertumbuhan tumor terdiri dari tiga titik keseimbangan, dua titik keseimbangan bebas sel tumor dan satu titik keseimbangan dengan adanya sel tumor. Titik keseimbangan bebas sel tumor menunjukkan bahwa titik ini tidak stabil sedangkan titik keseimbangan dengan adanya sel tumor menunjukkan bahwa titik ini stabil. Hal ini menunjukkan bahwa model pertumbuhan tumor dengan parameter yang diberikan stabil adanya sel tumor.
Hasil dari simulasi numerik model pertumbuhan tumor menunjukkan grafik bahwa pertumbuhan sel normal akan meningkat dan kemudian pertumbuhannya akan menurun. Ini disebabkan karena sel normal akan melawan sel tumor sehingga kekuatan sel normal akan menurun. Pertumbuhan sel imun aktif akan menurun dan menuju ke titik nol. Hal ini karena sel imun aktif akan berinteraksi melawan sel-sel tumor yang akhirnya kekebalan sel tubuh (sel imun aktif) akan menurun. Pertumbuhan sel-sel imun pembantu akan terus meningkat seiring dengan bertambanya waktu dan akan berubah menjadi sel imun aktif.
0 50 100 150 200 250 300 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 Sel c2=2x10 -5 t(hari) P ro po rs i J um la h S el Normal Tumor Aktif Pembantu Obat 0 50 100 150 200 250 300 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 Sel c2=2x10 -4 t(hari) P ro po rs i J um la h S el Normal Tumor Aktif Pembantu Obat 0 50 100 150 200 250 300 -0.1 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 Sel c2=2x10 -3 t(hari) P ro po rs i J um la h S el Normal Tumor Aktif Pembantu Obat
KESIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan hasil yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa pertumbuhan sel-sel tumor akan membantu melawan sel tumor dengan adanya pengaruh sel-sel normal, sel-sel imun dan obat kemoterapi yang diberikan. Pertumbuhan sel-sel tumor akan habis pada waktu tertentu jika ada sel-sel normal yang melawan sel tumor. Selain itu, sel-sel imun yang kuat juga akan membantu melawan sel-sel tumor dengan bantuan obat kemoterapi yang diberikan.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih kepada pembimbing dan penguji yang telah memberikan bantuan, masukan, dan saran serta keluarga yang mtetap memberikan dukungan dalam proses penulisan jurnal ini.
DAFTAR PUSTAKA
Feizabadi M.S. & Witten T.M. (2011). Modeling the Effects of a Simple Immune System and Immunodeficiency on the Dynamics of Conjointly Growing Tumor and Normal Cells. Int J Biol Sci. Vol. 7. No. 6. 700-707.
Hashmi M.U., Sulaeman M., Zaidi S.M.J., & Habib M. (2014). Modeling the Tumor-Immune Interaction Cultured with Chemotherapy and Cytokine Interleukin IL-2 Under the Influence of Immunodeficiency Viruses. American-Eurasian Journal of Toxicological Sciences. Vol. 6. No. 4: 74-82.
James M. (2007). An ODE Model of Biochemoteraphy Treatment for Cancer. Harvey Mudd College, Claremont. Kartal S. (2014). Mathematical Modeling and
Analysis of Tumor-Immune System Interaction by Using Lotka-Volterra Predator-Prey Like Model with Piecewise Constant Arguments. Periodicals Of Engineering And Natural Sciences. Vol. 2 No. 1. 2303-4521 Kirschner D. & Panetta J.C. (1998). Modeling
Immunotherapy of the Tumor-Immune Interaction. J. Math. Bol. 37: 235-252. Kolev M. (2003). Mathematical Modelling of the
Competition between Tumors and Immune System Considering the Role of
Antibodies. Mathematical and Computer Modelling. Vol.37. No. 11: 1143-1152.
Kuznetsov V.A., Makalkin I.A., Taylor M.A., & Perelson A.S. (1994). Nonlinear Dynamics of Immunogenic Tumors: Parameter Estimation and Global Bifurcation Analysis. Bulletin of Mathematical Biology, Vol. 56. No.2: 295-321.
Kuznetsov V.A. & Knot G.D. (2001). Modeling Tumor Regrowth and Immunotherapy. Mathematical and Computer Modeling. Vol.33. No.12: 1275-1287.
Ledzewics U. & Mosalman M.S.F. (2013). Optimal Control for a Mathematical Model of Tumor-Immune Interaction Under Targeted Chemoterapy with Immune Boost. Discrete and Continuous Dynamical System Series. Vol. 18. No. 4: 1031-1051.
Mamat M., Nugraha E.S., & Kartono A. (2010). Mathematical Modeling of Tumor-Immune Interaction. Far East Journal of Applied Mathematics. Vol. 41. No.1: 133-151
Mamat M., Subiyanto., & Kartono A. (2013). Mathematical Model of Cancer Treatments Using Immunotherapy, Chemotherapy and Biochemotherapy. Applied Mathematical Sciences, Vol. 7. No 5: 247-261.
Pillis L. G. & Radunskaya A. (2000). A Mathematical Tumor Model with Immune Resistance and Drug Therapy: An Optimal Control Approach. Journal of Theoretical Medicine. Vol 3: 79-100. Pillis L. G., Gu W., & Radunskaya A. (2006).
Mixed Immunotherapy and Chemotherapy of Tumors: Modeling, Application and Biological interpretations. Journal of Theoretical Biology. Vol. 238. No.4: 841-862. Sharma S. & Samanta G. P. (2013). Dynamical
Behavior of a Tumor-Immune System with Chemotherapy and Optimal Control. Journal of Nonlinear Dynamics. Vol 13: 1-13.
Salem M. & Agrawal T. (2012). Complex Dynamics in a Mathematical Model of Tumor Growth with Time Delays in the
cell Proliferation. International Journal of Scientific and Research Publication. Vol 2. Issue 6: 2250-3150.
