BAB 1
PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang
Penyakit coronavirus baru (COVID-19) saat ini telah menjadi pandemi dan permasalahan bagi kesehatan dunia. Kasus COVID-19 diawali dengan informasi dari WHO pada tanggal 31 Desember 2019 yang menyebutkan adanya kasus kluster pneumonia dengan etiologi yang tidak jelas di kota Wuhan, China. Kasus ini menewaskan lebih dari 1800 orang dan menginfeksi ≥70.000 individu dalam 50 hari pertama epidemi (Adnan et al., 2020). COVID-19 berkembang hingga adanya laporan kematian dan terjadi importasi di luar China. Pada tanggal 30 januari 2020, WHO menetapkan COVID-19 sebagai public Health Emergency of International Concern (PHEIC) (Liu et al., 2020). Di Indonesia, kasus pertama COVID-19 dilaporkan pada 2 maret 2020. Wilayah penyebaran COVID-19 di Indonesia tersebar luas hampir pada semua provinsi, dengan kenaikan jumlah pasien yang terinfeksi COVID-19 terus bertambah hingga saat ini (Kemenkes RI, 2020). Menghadapi situasi ini, maka diperlukan upaya untuk pencegahan dan pengendalian COVID-19 yaitu dengan cara pengembangan vaksin, penelitian bahan-bahan alam untuk meningkatkan kekebalan daya tahan tubuh dan penggunaan antivirus yang sudah memasuki fase uji klinik.
Virus corona penyebab Coronavirus Disease 19 (COVID-19) termasuk dalam subfamili Orthocoronavirinae dalam famili Coronaviridae dalam Nidovirales yang terkait dengan keluarga virus yang sama dengan Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) yang menyerang sistem pernafasan layaknya sebuah flu dan saluran pencernaan (Harapan et al., 2020). Virus SARS-CoV-2 termasuk dalam beta-coronavirus yang memiliki rantai tunggal RNA. Presentasi klinis COVID-19 sangat menyerupai virus pneumonia seperti SARS dan MERS. Dalam pemeriksaan histologi,
menunjukan bahwa virus SARS-CoV-2 yang memuat RNA banyak terdapat di paru-paru dan usus kecil dibandingkan organ tubuh lain (Lupia et al., 2020). Mekanisme dari infeksi virus ini yaitu, virus berpenetrasi pada sel host lalu melakukan replikasi kemudian terjadi perakitan dan pelepasan sehingga virus dapat menginfeksi sel host yang lain (Chhikara et al., 2020).
Banyak obat antivirus yang dapat dikelompokkan berdasarkan tujuan yang bermacam-macam, tergantung jenis virusnya antara lain: kelompok antivirus yang digunakan untuk influenza yaitu amantadine dan rimantadine, oseltamivir, zanamivir, ribavirin, baloxavir remdesivir, favipiravir dan umifenovir. Dari kelompok antiherpes,terdapat acyclovir dan valacyclovir, idoxuridine, trifluridine, brivudine. Untuk anti-HIV yaitu antiretroviral yang meliputi tipranavir, efavirenz, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, atanazavir, tenofovir, raltegravir, dolutegravir, darunavir dan lopinavir (Katzung & Trevor, 2015).
Dari berbagai macam obat antivirus tersebut, dewasa ini telah dikembangkan aktivitasnya untuk SARS-CoV-2. Beberapa macam obat yang dalam pengembangan mengarah kepada mekanisme kerja antara lain:
penghambat penetrasi, penghambat replikasi dan penghambat enzim protease (Chhikara et al., 2020). Obat yang sedang dikembangkan antara lain atazanavir, ritonavir, darunavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir (Ram et al., 2020), oseltamivir, tipranavir, umifenovir, baloxavir, raltegravir (Dong et al., 2020), favipiravir, tenofovir (El, 2020), dolutegravir, letermovir (Kumar & Singh, 2020)
Beberapa penelitian yang sudah dilakukan untuk pengembangan obat antivirus antara lain lopinavir/ritonavir sebagai protease inhibitor yang terlihat efektif pada 41 pasien SARS-CoV2 dibandingkan 111 pasien yang menggunakan ribavirin tunggal. Penelitian oleh Lai et al. Menunjukkan bahwa lopinavir-ritonoavir dengan dosis 400/100 mg sehari dua kali peroral menunjukkan belum terlihat efektif. Dilaporkan juga bahwa
arbidol/umifenovir efektif digunakan pada pasien yang sedang pemulihan dalam terapi hingga tidak ditemukannya lagi viral load pada hari ke-14 (Sharma et al., 2020). Dari beberapa penelitian juga melaporkan >85%
pasien menerima agen antivirus seperti oseltamivir (75 mg setiap 12 jam peroral), ganciclovir 0,25 g intravena) (Lai et al., 2020). Sebuah penelitian untuk antivirus golongan antiinfluenza yaitu baloxavir yang memasuki uji klinis diberikan dalam dosis 80 mg PO pada hari ke-1 dan ke-4 dan dosis tambahan 80 mg sesuai kebutuhan pada hari ke-7, menunjukkan setelah 14 hari pengobatan, persentase pasien setelah dilakukan 2 kali tes berturut-turut hasilnya 70% viral load tidak terdeteksi (Lou et al., 2020). Harapan dan perhatian dialihkan ke remdesivir, sebuah penelitian oleh wang et al 2020 melaporkan kombinasi antara remdesivir dan chloroquine memperlihatkan hasil yang cukup efektif pada kelompok kontrol 2019-nCoV secara in vitro.
Berdasarkan uji klinis di Cina dalam kasus SARS-CoV-2, remdesivir memberikan tanggapan klinis yg menjanjikan (Lai et al., 2020).
15 obat antivirus yang dikembangkan sebagai obat untuk melawan SARS-CoV2 tersebut adalah senyawa antivirus yang ditujukan untuk kelompok virus yang berbeda dengan mekanisme aksi yang berbeda pula.
Dalam studi pengembangan obat, aktivitas biologis dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat yang mengalami perubahan struktur ketika mengalami proses absorpsi, distribusi, mekanisme, ekskresi sebelum sampai di tempat kerjanya dan berinteraksi dengan reseptor. Oleh karena obat-obat tersebut dikembangkan untuk target virus yang sama (SARS-CoV-2), maka perlu diketahui karakteristik dari sifat fisikokimia dan ADME sehubungan dengan aktivitasnya sebagai antivirus SARS-CoV-2
Dalam penelitian pengembangan obat baru terdapat syarat untuk mengembangkan obat yaitu agar memiliki aktivitas yang ideal (lebih tinggi) dengan toksisitas yang rendah. Untuk meminimalkan waktu dan biaya digunakan uji in silico dengan cara melakukan penentuan sifat fisikokimia,
farmakokinetika (absorpsi, distribusi, metabolisme, eksresi) dan interaksi obat dengan reseptor menggunakan simulasi komputer.
Sifat fisikokimia diperlukan untuk mengetahui pengaruh sifat-sifat obat seperti kelarutan, koefisien partisi, derajat ionisasi, isosterisme, aktivitas permukaan, ukuran molekul terhadap aktivitas biologis. Parameter yang dipakai untuk penentuan sifat fisikokimia meliputi: log P, logS, pKa, berat molekul, tPSA, jumlah pendonor hidrogen (HBD) dan jumlah akseptor hidrogen (HBA). Profil fisikokimia akan dievaluasi berdasarkan Lipinski Rule of Five dengan Kriteria yang harus dipenuhi adalah Berat molekul ≤ 500, Lipofilitas (Log P) ≤ 5, Jumlah akseptor ikatan hidrogen ≤ 10 dan jumlah pendonor ikatan hidrogen ≤ 5.
Farmakokinetika adalah suatu proses yang dilakukan tubuh terhadap obat yaitu, absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (Kapalka, M., 2010). Sifat farmakokinetika dapat diprediksi secara in silico setelah melalui perhitungan matematika dan diolah dalam program computer. Beberapa program yang mendukung untuk memprediksi sifat farmakokinetika, ada yang secara offline seperti MOE, Discovery Studio, Maestro dan untuk online seperti pkCSM, SwissADME, PreADMET (Pires et al., 2015).
Prediksi menggunakan program pkCSM online memiliki kelebihan dibandingkan software lain yaitu selain penggunaannya bebas biaya juga memiliki parameter farmakokinetik yang dapat diprediksi memiliki jumlah yang banyak. Hal ini menjadikan luasnya informasi yang di dapat untuk menunjang proses pengembangan obat selanjutnya.
Untuk menghasilkan efek obat setelah berinteraksi dengan reseptor, enzim, protein, RNA dan DNA sebelum mencapai tempat kerja, obat yang digunakan secara oral harus melalui fase farmasetik yaitu harus larut dalam cairan biologis dan farmakokinetik meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Pada proses distribusi, penembusan membran biologis dipengaruhi oleh sifat lipofil (kelarutan dalam lemak atau air) dan
elektronik (derajat ionisasi dan suasana pH). Pada proses metabolisme, disamping sifat lipofilik dan elektronik dari obat, sifat sterik juga berperan dalam enzim metabolisme (ikatan kimia, interaksi hidrofob, ukuran molekul obat). Dalam proses ADME obat, ketika obat berinteraksi dengan molekul biologis ada kemungkinan dapat berubah menjadi toksik sehingga tidak mencapai efek terapi. Oleh karena itu dalam studi in silico juga diperlukan uji toksisitas.
Dalam penelitian ini, dilakukan penentuan sifat fisikokimia menggunakan Chemdraw dan prediksi ADMET menggunakan program online pkCSM dari obat antivirus yang sedang dikembangkan untuk melawan virus SARS-CoV2 yang menjadi penyebab COVID-19. pkCSM online adalah salah satu program komputer online yang digunakan untuk memprediksi sifat farmakokinetik dan toksisitas dari senyawa atau obat melalui pendekatan graph-based signatures berdasarkan prediksi regresi dan model klasifikasi, serta sudah banyak jurnal international bereputasi dengan menggunakan prediksi online tersebut (Pires et al., 2015) . Melalui penelitian ini diharapkan kandidat untuk obat anti-covid dari antivirus memiliki sifat fisikokimia dan profil ADMET yang memenuhi syarat untuk dikembangkan lebih lanjut.
1.2 Rumusan Masalah
1. Apakah sifat fisikokimia 15 obat antivirus yang dikembangkan sebagai antivirus SARS-CoV-2 memenuhi persyaratan Lipinski’s Rule of Five 2. Apakah profil ADMET obat antivirus yang dikembangkan untuk
antivirus SARS-COV-2 memenuhi syarat berdasarkan pkCSM online
1.3 Tujuan
1. Menentukan sifat fisikokimia 15 obat yang dikembangkan sebagai antivirus terhadap SARS-CoV-2 secara in silico
2. Mengkaji karakteristik sifat absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi dan toksisitas (ADMET) 15 obat antivirus yang dikembangkan sebagai antivirus terhadap SARS-CoV-2 dengan menggunakan program online pkCSM
1.4 Manfaat
Dengan ditentukannya sifat fisikokimia (log P, berat molekul, logS, pKa, MR, jumlah akseptor ikatan hidrogen (HBA), jumlah donor ikatan hidrogen (HBD) dan sifat ADMET dari obat antivirus yang dikembangkan aktivitasnya untuk SARS-CoV-2, dapat ditemukan karakteristik sifat fisikokimia dan sifat ADMET yang diperlukan untuk pengembangan obat antivirus SARS-CoV-2.
