BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tuberkulosis
Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit granulomatosa kronis menular yang disebabkan oleh MT. Penyakit ini biasanya mengenai paru, tetapi dapat menyerang semua organ atau jaringan tubuh, misalnya pada lymph node, pleura
dan area osteoartikular. Biasanya pada bagian tengah granuloma tuberkel mengalami nekrosis perkijuan.1,2,13,14
2.2. Epidemiologi
TB merupakan penyebab kematian utama di seluruh dunia akibat infeksi bakteri. Diperkirakan di seluruh dunia 1,8 milyar orang terinfeksi oleh MT,
dengan 8-10 juta kasus baru dan 3 juta kematian per tahun.Hanya sekitar 15 juta orang saja yang memiliki penyakit aktif. Derajat penyakit ini bervariasi tergantung oleh negara, umur, ras, sex dan status sosioekonomi. Di Amerika Serikat dijumpai sekitar 15.000 kasus/tahun dimana >50% dijumpai pada penduduk dengan sosioekonomi rendah.13,14,15
Infeksi HIV merupakan faktor resiko terjadi peningkatan tuberkulosis selain penyakit-penyakit immunosuppressive lain seperti diabetes dan juga pada orang-orang yang mendapat terapi kortikosteroid. Manusia berusia lanjut dengan daya tahan tubuh yang rendah juga berpotensi untuk terkena.16
Infeksi oleh MT biasanya menimbulkan reaksi hipersensitifitas tipe lambat, yang dapat dideteksi dengan uji tuberkulin (Mantoux). Sekitar 2-4 minggu setelah infeksi dimulai, penyuntikan intrakutan 0,1ml purified protein derivate (PPD) memicu terbentuknya indurasi yang terlihat dan dapat diraba dengan garis tengah minimal 5mm serta memuncak pada 48-72 jam. Uji tuberkulin positif mengisyaratkan hipersensitifitas tipe lambat terhadap antigen tuberkulosis.13
2.3. Etiologi
Secara mikrobiologi, MT merupakan basil tahan asam yang dapat dilihat dengan pewarnaan ZN (karbol fuksin). Kuman mycobacteria ini berbentuk batang dan berukuran panjang 2-4μ dan lebar 0,2-0,4μ. Kuman MT tumbuh dengan energi yang diperoleh dari oksidasi senyawa karbon yang sederhana. CO2 dapat merangsang pertumbuhan. MT merupakan mikroba kecil seperti
batang yang tahan terhadap desinfektan lemah dan bertahan hidup pada kondisi yang kering hingga berminggu-minggu, tetapi hanya dapat tumbuh di dalam organisme hospes. 17,18,19,20,21
Kuman akan mati pada suhu 600C selama 15-20 menit, Pada suhu 300 atau 400-450C sukar tumbuh atau bahkan tidak dapat tumbuh. Pengurangan oksigen menurunkan metabolisme kuman.18
MT memiliki dinding sel waxy tebal yang bertanggung jawab terhadap pembentukan granuloma kaseosa tipikal pada tuberkulosis. Infeksi TB dimulai ketika mikobakterium sampai pada alveoli pulmonalis, dimana bakteri ini menginvasi dan berreplikasi di dalam makrofag-makrofag alveolar. Bakteri ditangkap oleh sel-sel dendritik kemudian akan membawa mereka menuju nodus-nodus limfatikus lokal. Bakteri dapat menyebar lebih lanjut melalui aliran darah ke organ-organ dan jaringan-jaringan yang lebih jauh dimana lesi-lesi TB sekunder dapat berkembang pada apeks paru, nodus-nodus limfatikus perifer, ginjal, otak dan tulang.20
Gambar 2.1. Mycobacterium tuberculosis, dengan pewarnaan Ziehl-Neelsen
Gambar 2.2. Mycobacterium tuberculosis, gram positif, organisme obligat aerob22
Daya tahan kuman MT lebih besar dibandingkan dengan kuman lainnya karena sifat hidrofobik pada permukaan selnya. Kuman ini tahan terhadap asam, alkali dan zat warna malakit. Pada sputum yang melekat pada debu dapat tahan hidup selama 8-10 hari.15
MT hominis merupakan penyebab terbesar kasus tuberkulosis dengan
reservoir infeksi biasanya ditemukan pada manusia dengan penyakit paru aktif. Penularan biasanya secara langsung, melalui inhalasi organisme di udara atau melalui sekret penderita. Basil ini adalah aerob obligat yang pertumbuhannya terhambat oleh pH <6,5 dan oleh asam lemak rantai panjang. Oleh karena itu basil ini sulit ditemukan pada bagian tengah nekrosis perkijuan besar karena terdapat anaerobiosis, pH rendah dan kadar asam yang meningkat.13
Diagnosis infeksi mikobakterium, terutama mikobakterium non tuberkulosis pada spesimen patologik masih merupakan tantangan dan pekerjaan yang sulit pada bagian mikrobiologi dan patologi. Infeksi mikobakterium non tuberkulosis menunjukkan gejala nonspesifik. Di samping itu, pemeriksaan kultur mikrobiologi menunjukkan sensitifitas rendah (50-60%) pada mikobakterium nontuberkulosis terutama pada limfadenitis tuberkulosis. Secara morfologi, granuloma kaseosa dan non kaseosa dapat dijumpai, dimana biasanya tidak menggambarkan perbedaan antara etiologi infeksi yang beragam dan reaksi hipersensitifitas. Pewarnaan ZN untuk AFB sering negatif. Kemudian dilakukan satu studi dengan menggunakan PCR untuk mendeteksi mikobakterium tuberkulosis dan non tuberkulosis dalam formalin-fixed paraffin-embedded tissue
yang menunjukkan suspicious granulomatous lesion, dimana dijumpai
Mycobacterium tuberculosis,Mycobacterium fortuitum complex, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium chelonae dan Mycobacterium rhodesiae.22
2.4. Patogenesis
Limfadenitis tuberkulosis merupakan manifestasi yang paling sering terjadi pada tuberculosis non-respiratory. Limfadenitis TB ini dianggap merupakan manifestasi lokal dari penyakit sistemik.23
Limfadenitis TB dijumpai seiring dengan infeksi tuberkulosis primer atau hasil dari reaktifasi fokus dorman atau akibat perluasan langsung dari contiguous focus . Pada tuberkulosis pulmonari primer, basili masuk ke dalam tubuh melalui inhalasi dan bakteremia. Hilus, mediastinal dan paratracheal lymph node adalah tempat pertama penyebaran infeksi dari parenkim paru.23
Infeksi menyebar melalui limfatik ke cervical lymph node yang terdekat. Keterlibatan supraclavicular lymph node merefleksikan rute drainase limfatik untuk penyakit mikobakterium parenkim paru. Limfadenitis TB cervical
menunjukkan penyebaran dari fokus primer infeksi ke dalam tonsil, adenoid, sinonasal atau osteomielitis dari tulang etmoid.23
Limfadenitis TB juga dapat disebabkan oleh penyebaran limfatik langsung dari fokus primer TB di luar paru. Bila kelenjar limfe merupakan bagian dari kompleks primer, pembesaran akan timbul pertama kali dekat tempat masuk basil TB. Limfadenitis TB inguinal atau femoral yang unilateral merupakan penyebaran dari fokus primer di kulit atau subkutan paha. Limfadenitis TB di leher pada beberapa kasus dapat disebabkan oleh infeksi primer di tonsil, akan tetapi kasus ini jarang terjadi kecuali di beberapa negara yang memiliki prevalensi TB oleh M. bovine yang tinggi.6,24
Stadium awal dari keterlibatan lymph node superfisial, multiplikasi progresif dari basili tuberkel, onset hipersensitifitas tipe lambat diikuti dengan hiperemia dan swelling, nekrosis dan kaseosa pada sentral nodus. Kemudian diikuti dengan inflamasi perinodal, progressive swelling dan bersatu dengan nodus lain membentuk kelompokan. Adhesi pada lapisan kulit mungkin dijumpai.23
Sentral dari pembesaran massa menjadi lunak dan kaseosa, material ruptur ke dalam jaringan sekitarnya atau memasuki kulit dengan formasi sinus. Jika tidak diterapi discharging sinus tidak dapat disembuhkan hingga bertahun-tahun, tetapi jika sembuh akan menimbulkan scarring dan kalsifikasi. 23
Akhir-akhir ini ditemukan satu gen yang disebut NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein 1) yang diperkirakan berperan pada aktifitas awal mikrobisida dan gen ini berperan dalam perkembangan tuberkulosis pada manusia. Polimorfisme tertentu pada alel NRAMP1 telah dibuktikan berkaitan dengan peningkatan insidensi tuberkulosis dan dipostulasikan bahwa variasi genotip NRAMP1 ini mungkin menyebabkan penurunan fungsi mikrobisida. Oleh karena itu fase terdini pada tuberkulosis primer (<3 minggu) pada orang yang belum tersensitisasi ditandai dengan proliferasi basil tanpa hambatan di dalam makrofag alveolus dan rongga udara sehingga terjadi bakteremia dan penyemaian di banyak tempat. Walaupun terjadi bakteremia sebagian penderita tahan terhadap tahap ini, asimtomatik atau
mengalami gejala mirip flu. Timbulnya imunitas seluler sekitar 3 minggu setelah terpajan, antigen mikobakterium yang telah diproses mencapai kelenjar getah bening regional dan disajikan dalam konteks histokompatibilitas mayor kelas II oleh makrofag ke sel THO CD4+ uncommitted yang memiliki reseptor sel Tαβ. Di bawah pengaruh IL-12 yang dikeluarkan oleh makrofag, sel THO ini mengalami “pematangan” menjadi sel T CD4+ subtype TH1 yang mampu mengeluarkan IFN-γ yang dikeluarkan oleh sel T CD4+ yang sangat penting untuk mengaktifkan makrofag.
Makrofag yang telah aktif mengeluarkan berbagai mediator yang mempunyai efek:
TNF berperan merekrut monosit yang pada akhirnya mengalami pengaktifan dan berdiferensiasi menjadi “histiosit epiteloid” yang menandai respons granulomatosa.
IFN-γ bersama dengan TNF mengaktifkan gen inducible nitric oxide synthase
(iNOS) yang menyebabkan meningkatnya kadar nitrat oksida di tempat infeksi. Nitrat oksida adalah oksidator kuat dan menyebabkan terbentuknya zat antara nitrogen reaktif dan radikal bebas lain yang mampu menimbulkan kerusakan oksidatif pada beberapa konstituen mikobakterium dari dinding sel hingga DNA.
Selain mengaktifkan makrofag, sel T CD4+ juga mempermudah terbentuknya sel T sitotoksik CD8+, yang dapat mematikan makrofag yang terinfeksi oleh tuberkulosis. Sementara sebagian besar respons imun yang diperantarai oleh sel T dilakukan oleh sel yang memiliki reseptor sel Tαβ, penelitian terakhir berfokus pada peran komplementer sel T γδ dalam resistensi tubuh terhadap pathogen intrasel seperti mikobakterium. Sel γδ tidak saja mengeluarkan IFN-γ sehingga mengaktifkan makrofag, tetapi juga dapat berfungsi sebagai sel efektor sitotoksik yang menyebabkan kerusakan makrofag yang terinfeksi oleh tuberkulosis. Defek di setiap langkah respon TH1 (termasuk
pembentukan IL-12, IFN-γ atau nitrat oksida) menyebabkan granuloma tidak terbentuk sempurna, tidak adanya resistensi dan terjadinya perkembangan penyakit. Imunitas terhadap infeksi tuberkulosis diperantarai terutama oleh sel T dan ditandai dengan pembentukan dua cabang hipersensitifitas dan munculnya resistensi terhadap organisme.2
Gambar 2.3. Jaringan dari individu asymptomatic terinfeksi yang menunjukkan
M. tuberculosis pada lesi primer di dalam paru, dan juga area-area bebas lesi dari paru dan lymph nodes. Meskipun lesi primer dapat ditemukan pada bagian manapun
dari paru, penyakit post primary biasanya berkembang pada regio apex.
2.5. Gambaran Klinis
Gambaran utama limfadenitis TB berupa massa palpable yang dijumpai sekitar 75% dari pasien tanpa gejala khas.Demam, penurunan berat badan dan keringat malam bervariasi pada 10% hingga 100% pasien. Lama timbulnya gejala sebelum terdiagnosis berkisar antara beberapa minggu hingga bulan.23
Pembesaran lymph node biasanya disertai rasa sakit disebabkan oleh karena periadenitis dan adhesi pada struktur jaringan sekitar yang dijumpai pada 50-70 kasus. Keterlibatan lokasi-lokasi multiple dijumpai lebih dari 20% pasien, termasuk inflamasi kulit, abscess formation atau cutaneous discharging sinus.23
Gambaran klinis limfadenitis mikobakterium non TB terlokalisasi pada lokasi terlibat dan tumbuh secara cepat, jarang berhubungan dengan manifestasi sistemik. Komplikasi terlokalisasi pada lokasi lymph node yang terlibat seperti inflamasi kulit, abscess formation dan discharging cutaneous sinus, yang lebih sering dijumpai dibandingkan dengan limfadenitis TB.23
2.6. Gambaran Sitopatologi
Kriteria diagnosis limfadenitis granulomatosa (tuberkulosis) menunjukkan histiosit-histiosit dari tipe epiteloid membentuk kelompokan kohesif dan juga
multinucleated giant cells tipe Langhans.Sel-sel epiteloid adalah tanda khas dari
FNB smear. Inti berbentuk elongated, bentuk ini dideskripsikan mirip dengan tapak sepatu. Kromatin inti bergranul halus dan pucat dan sitoplasma pucat tanpa pinggir sel yang jelas. Sel-sel epiteloid limfadenitis granuloma membentuk gumpalan kohesif, beberapa kecil, beberapa besar, mirip granuloma pada pemotongan jaringan. Dapat dijumpai beberapa multinucleated Langhans giant cells dan terkadang tidak dijumpai. Dijumpai nekrosis sentral pada kelompokan yang besar, fibrinoid atau kaseosa. Material kaseosa bergranul dan eosinofilik pada smear.11,25
Gambar 2.5. Limfadenitis granulomatosa (tuberkulosis) (A) Kelompokan seperti granuloma dari histiosit histiosit epiteloid pada latar belakang dari nekrosis kaseosa granular (MGG); (B) Material granular dari nekrosis kaseosa dengan inti
mengalami degenerating dan fragmented. Keberadaan polimorfisme, gambaran yang tidak biasa dijumpai, terutama dijumpai pada pasien AIDS (Pap).25
Granuloma dengan nekrosis kaseosa merupakan tanda limfadenitis tuberkulosis. Dijumpai kelompokan seperti granuloma kohesif dari sel-sel epiteloid di dalam nekrosis dan pewarnaan dengan AFB perlu dilakukan pada semua kasus limfadenitis granulomatosa. AFB terlihat pada direct smear dan kultur dari aspirat. Smear dari lymph node tuberkulosis terkadang hanya menunjukkan polimorfisme dan debris nekrotik tanpa histiosit, terutama pada pasien immunocompromised.11,25
Untuk membedakan infeksi mikobakterium tuberkulosis dan mikobakterium non tuberkulosis menurut Kraus M et al mendapatkan empat kriteria yakni; adanya mikroabses, granuloma yang tidak jelas, granuloma non kaseosa dan
giant cell yang sangat sedikit.26
Khrisna K. Singh et al. menulis bahwa smear dikatakan positif TB jika dijumpai granuloma sel epiteloid, dengan atau tanpa multinucleated giant cell
dan nekrosis kaseosa atau jika acid-fast bacilli terlihat.27
Granulomata menurut Koo V et al. secara sitologi dikenal dengan adanya agregat-agregat histiosit dengan atau tanpa berhubungan dengan multinucleated giant cell. Latar belakang nekrotik yang kotor kemungkinan adalah kaseosa dan menunjukkan tuberkulosis.28
Gambar 2.6. Formasi granuloma28
Gambar 2.7. Granuloma-loose aggregates dari histiosit epiteloid28
Iyengar et al. meneliti pada empat orang pasien immunocompromised (AIDS) dimana mikobakterium terlihat sebagai negative images pada FNA
cytologic smear seperti struktur unstained rod-shape pada latar belakang dan di dalam histiosit. Kemudian gambaran ini dikonfirmasi sebagai AFB dengan pewarnaan ZN.29
2.7. Terapi
Penatalaksanaan limfadenitis TB, prinsip dan regimen obatnya sama dengan tuberkulosis paru. Sekitar 25% penderita kelenjarnya makin membesar selama pengobatan, bahkan bisa timbul kelenjar baru dan sekitar 20% timbul abses dan kadang-kadang membentuk sinus. Bila ini terjadi, jangan mengubah pengobatan, karena kelenjar akan mengecil jika pengobatan masih kita lanjutkan.24
Hal yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa kesembuhan penderita dipengaruhi oleh kepatuhan, dana, edukasi dan kesabaran dalam mengkonsumsi obat, serta dengan pengobatan yang efektifpun respon penyakit ini lebih lambat daripada TB paru.24
Pedoman internasional dan nasional menurut WHO menggolongkan limfadenitis TB dalam kategori III dan merekomendasikan pengobatan selama 6 bulan dengan regimen 2HRZ/4RH atau 2HRZ/4H3R3 atau 2HRZ/6HE.
American Thoracic Society (ATS) merekomendasikan pengobatan selama 6 bulan sampai 9 bulan sedangkan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) mengklasifikasikan limfadenitis TB ke dalam TB di luar paru dengan paduan obat 2RHZE/10RH. British Thoracic Society Research Committee and Compbell
(BTSRCC) merekomendasikan pengobatan selama 9 bulan dalam regimen 2RHE/7RH. 1,30,36
2.8. Prognosis
Prognosis umumnya baik jika infeksi terbatas di paru, kecuali jika infeksi disebabkan oleh strain resisten obat atau pasien berusia lanjut dengan debilitas atau mengalami gangguan kekebalan yang beresiko tinggi menderita tuberkulosis milier.2,13
2.9. Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus
Teknik biopsi aspirasi jarum halus, pertama kali dilakukan di Memorial Sloan-Kettering Cancer Center sekitar tahun 1930 an. Biopsi aspirasi jarum halus merupakan suatu tindakan cepat, noninvasif dan berguna pada lesi yang dapat diraba dengan nilai sensitifitas mencapai 87%, spesifisitas 100% dan
predictive value untuk ketepatan diagnostik mendekati 100% dan predictive value diagnostik negatif sekitar 60%. Material yang didapatkan dari hasil biopsi aspirasi jarum halus, selain untuk menegakkan diagnostik sitologi juga dapat digunakan untuk melihat determinasi reseptor hormonal, studi kinetik dan tampilan onkoprotein.11,25,31
2.10. Imunositokimia
Imunositokimia merupakan suatu teknik pemeriksaan untuk mengidentifikasi selular atau jaringan yang mengandung antigen dengan melihat interaksi antigen-antibodi, pengikatan antibodi yang diidentifikasi dengan pemberian antibodi secara langsung dengan atau tanpa menggunakan antibodi sekunder. Digunakan istilah imunositokimia untuk pemeriksaan sediaan sitologi dan imunohistokimia untuk jaringan.32
Seiring dengan meningkatnya kemajuan di bidang antisera monoklonal dengan berbagai variasi dan berbagai sel-sel produk, demonstrasi dan identifikasi sel-sel produk dapat dilihat dengan teknik imunositokimia (imunoperoksidase, imunoalkalin fosfatase) yang secara objektif dapat mengenal dan mengidentifikasi jenis dan asal sel.11,25 Sediaan sitologi dapat diwarnai dengan teknik yang sama dengan histopatologi. Kesulitan yang dihadapi berupa kandungan sel pada object glass dan fiksasi dengan cara preparasi yang konvensional. Penggunaan object glass yang telah dilapisi (coated glass) sangat berguna untuk mencegah agar sel-sel tidak terlepas pada saat proses pencucian. Pada situasi tertentu, dengan ketersediaan material yang minimal, pewarnaan imunositokimia dapat memberikan diagnosis yang spesifik. Antibodi monoklonal pada beberapa tumor untuk membedakan antara sel-sel epitel jinak
dan ganas dengan sitokeratin berguna untuk menentukan apakah suatu tumor primer atau merupakan metastasis.25
2.10.1. Mycobacterium tuberculosis antibody (ab905)
MT merupakan penyebab paling umum TB. Infeksi primer dimulai dengan inhalasi 1-10 basil aerosol. Patogenisitas organisme ditentukan oleh kemampuannya untuk menghindari respon imun host serta menimbulkan delayed hypersensitivity. Makrofag alveolar menelan sel penyerang namun tidak mampu untuk membangun pertahanan yang efektif. Beberapa faktor virulensi bertanggung jawab atas kegagalan ini, terutama pada dinding sel mikobakterium seperti cord factor, lipoarabinomannan, dan 65 kD heat shock protein atau
HSP65.33
Heat-shock protein (HSP) merupakan sekelompok protein dimana ekspresinya meningkat bila sel-sel terpapar dengan temperatur tinggi. Berbagai keluarga HSPs seperti HSP90, HSP70, HSP65 dan HSP10 diketahui telah membangkitkan respon imun yang kuat tanggapan pada host selama infeksi TB. Diantara HSP ini, satu antigen tertentu yakni HSP 65kD(Rv0440) ditemukan dalam berbagai spesies MT dan immunodominant yang memunculkan respon imun selular dan humoral. Protein dihasilkan sebagai respon terhadap reaksi host
untuk kelas protein ini. HSP 65 kD memainkan peran ganda dalam sel, terutama sebagai molecular chaperones dan juga sebagai antigen immunodominant pada infeksi host. Satu penelitian menunjukkan bahwa level protein MT ini meningkat hingga 1%-10% di bawah kondisi stres yang kemungkinan akan terjadi selama infeksi TB.33 Penelitian lain yang dilakukan oleh Dan McWilliam et al., menyimpulkan bahwa ab905 muncul untuk mengikat antigen manusia pada sinovium yang meradang, dengan hipotesisnya bahwa ab905 merupakan heat-shock protein.33
2.11. Diagnosis Ex juvantibus
Istilah ex juvantivus (dari bahasa Latin berarti “dari apa yang membantu”) adalah proses membuat kesimpulan tentang penyebab penyakit berdasarkan respons penyakit tersebut terhadap pengobatan. 34 Pemakaian istilah ex juvantibus ini tidak perlu dianggap salah. Misalnya, seorang yang menderita sakit pada retrosternal, yang tidak sembuh dengan pemberian nitrate sublingual (obat standar untuk angina pektoris), tapi hilang sakitnya dengan pemberian antasida (obat standar untuk heartburn). Pada kasus demikian, dokter dapat memikirkan diagnosis ex juvantibus terhadap masalah yang dihadapi tersebut.34
2.12. Kerangka Konsepsional
Limfadenitis TB
(Histiosit - histiosit epiteloid,
multinucleated giant cells dari tipe
foreign body atau Langhans type giant cells)
Limfadenitis suspek TB
(Badan-badan kecil berbentuk oval gelap di dalam kelompokan makrofag dan bercak-bercak gelap
dengan massa amorf bergranula halus eosinofilik)
Mycobacterium tuberculosis (ab905)
Limfadenitis TB
