Senyawa Heterosiklis. tim dosen. (021) uhamkaid

Senyawa Heterosiklis

tim dosen

Definisi

• Seyawa Heterosiklik atauheterolingkar adalah senyawa kimia yang memiliki struktur cincin (siklik) dengan senyawa atom selain atom karbon, yaitu O,S,N.

• Senyawa heterosiklik dapat berupa cincin aromatik sederhana atau cincin non aromatik

• Contohnya : piridina, pirimidin

Senyawa Heterosiklik Aromatik

Agar suatu sistem cincin bersifat aromatik, terdapat tiga kriteria yang harus dipenuhi : 1. Sistem cincin mengandung elektron  (pi) yang terdelokalisasi (terkonyugasi).

2. Sistem cincin harus datar (planar), berhibridisasi sp2.

3. Harus terdapat (4n + 2) elektron  dalam sistem cincin (aturan Huckel).

Penomoran pada cincin heterosiklik ditetapkan berdasarkan perjanjian dan tidak berubah bagaimanapun posisi substituennya. Penomoran beberapa senyawa heterosiklik adalah sbb :

Piridin N

1

2 3 4

5

6 ⁵

4 3

2 1

S Tiaz ol

N

N

N H

Imidaz ol

1

2 4 3

5

N Kuinolin

1

2 3 4

5 6

7

8

Isokuinolin N

1

2 3 4

5 6

7

8

Piridin N

1

2 3 4

5

6 ⁵

4 3

2 1

S Tiaz ol

N

N

N H

Imidaz ol

1

2 4 3

5

N Kuinolin

1

2 3 4

5 6

7

8

Isokuinolin N

1

2 3 4

5 6

7

8

Nomenclature

Replacement nomenclature (IUPAC recommended 1957)

Oxygen oxa

Sulfur thia

Nitrogen aza

Lowest number assigned to the hetero atom with the highest precedence: O > S > N

S

thiacyclobutane

O NH

1-oxa-3-azacyclopentane

a a

Hantzsch-Widman ⁽¹⁸⁸⁸⁾

Suffixes

ring with nitrogen ring without nitrogen

Ring members unsat’d sat’d unsat’d sat’d

3 -irine -iridine irene irine

4 ete etidine ete etane

5 ole olidine ole olane 6 ine perhydro__ine in ane

7 epine perhydro__epine epin epane

O S N H

* oxirane

ethylene oxide oxacyclopropane

* thiirane

ethylene sulfide thiacyclopropane

* aziridine

ethylene imine azacyclopropane

N N

N O

N H

diazirane 1-azirine oxaziridine

oxazacyclopropane

You must know the * names

O S NH

N N

oxetane

oxacyclobutane thietane

thiacyclobutane

azetidine

azacyclobutane

azete

azacyclobutadiene

1-azetine

1-azacyclobutene

O

O N

O H

O S N

* furan H

oxole

oxacyclopentandiene

* thiophene thiole

thiacyclopentandiene

* pyrrole

1,3-dioxolane

1,3-dioxacyclopentane

* tetrahydrofuran

* pyrrolidine

azacyclopentane

N O

N O N S

N H

N

N N H

N N H

N

pyrazole imidazole 1,2,4-triazole

oxazole isooxazole thiazole

O O O

O O

N H N

H H N O

O

4-hydropyran 2-pyrone 4-pyrone

* 1,4-dioxane * piperidine piperazine

N N N N

N

N

N N

H O

pyridazine pyrimidine pyrazine

* pyridine * morpholine

Penjelasan Struktur berdasarkan Teori Ikatan Valensi

A. Senyawa Pirol B. Senyawa Furan

C. Senyawa Tiofen

N H

H

H

H H

+ +

+ +

+

_ _

_

_

_

dua elektron pi dari nitrogen satu elektron pi

dari karbon

H H

H

H + +

+ +

+

_ _

_

_

_

dua elektron pi dari oksigen satu elektron pi

dari karbon

O

dua elektron mandiri dari oksigen

H H

H

H + +

+ +

+

_ _

_

_

_

dua elektron pi dari sulfur satu elektron pi

dari karbon

S

dua elektron mandiri dari sulfur

Sifat Karakteristik Senyawa Heterosiklik Lingkar Lima

A. Senyawa Pirol B. Senyawa Furan

Karena atom oksigen dalam furan menyumbangkan dua elektron (sepasang elektron) ke awan pi aromatik, maka atom oksigen bersifat tuna elektron.

Karena atom nitrogen dalam pirol menyumbangkan dua elektron ke awan pi aromatik, maka atom nitrogen bersifat tuna elektron.

C. Senyawa Tiofen

Karena atom sulfur dalam tiofen menyumbangkan dua elektron (sepasang elektron) ke awan pi aromatik, maka atom sulfur

bersifat tuna elektron. _{S S}



S +



+

O O _+



O _+

N 

H

Pirol H

N

_+



H N

_+



N H Pirol

+ H+ tidak ada kation stabil

Reaksi-reaksi pada Senyawa Heterosiklik Lingkar Lima

Reaksi-reaksi pada pirol

Mengalami reaksi reduksi Mengalami reaksi halogenasi

H H

N N

H2 , Ni / Pt 200 - 250o

pi rol i di n pi rol

Kb = 2,5 x 10-14 Kb = 10-3

Zn , HCl

3-pi rol i n N H

N N

H H

Br2 C2H5OH

Br

Br Br

Br

2,3,4,5-tetrabromopi rol

N N H

CH3 C

ONO2 O

O CH3 C

O CH3 C

O

5oC H

NO2 +

O CH3 C

OH

Reaksi substitusi elektrofilik

Reaksi-reaksi Furan

Reaksi reduksi Reaksi halogenasi

O O

H2 , Ni / Pd

50oC 90 -93 %

furan tetra hi dro furan

td 31o td 65o

asam furoat

O O

bromo furan C

O

OH Br2

OH O O C

Br Br + CO2

Reaksi substitusi elektrofilik

NO2 N

H N

H N

H

+NO 2

NO2 H +

+ H

NO2 H

N +

H NO2 H

N

-H+

Posisi 2 (disukai)

Posisi 3 (tidak disukai)

-H+

N H

NO2 H

+ + H

NO2

+NO 2

H N

H N

H N

NO2

Piridina

Piridin

N N

Piridin atau

Substitusi Nukleofilik pada Cincin Piridin

N Br

NH3

-H+ NH2

N Br

_ _

N Br

NH2 NH2

N Br _

N NH2

- Br-

penyumbang utama

struktur-struktur resonansi untuk zat antara

Posisi 2 (disukai)

Posisi 3 (tidak disukai)

struktur-struktur resonansi untuk zat antara

- Br-

NH2

N _

N

Br NH2 NH2

Br N

_ _ N

Br NH2 -H+

NH2 Br

N

Kuinolin dan Isokuinolin

Kuinolin dan isokuinolin, keduanya menjalani substitusi elektrofilik dengan lebih mudah dari piridin, tetapi dalam posisi 5 dan 8 (pada cincin benzenoid, bukan pada cincin nitrogen).

N Kuinolin

HNO3 H2SO4

0o N N

+ NO2

5-nitrokuinolin NO2

8-nitrokuinolin (52% )

(48% )

Isokuinolin N

0o H2SO4

HNO3

N 5-nitroisokuinolin

N

8-nitroisokuinolin NO2

NO2 +

(90% )

(10% )

Seperti piridin, cincin kuinolin dan isokuinolin yang mengandung nitrogen dapat menjalani substitusi nukleofilik.

(1) NH2-

Kuinolin

N ^{(2) H2O} N NH2

2-aminokuinolin

N Isokuinolin

(2) H2O (1) CH3Li

1-metilisokuinolin N CH3

Porfirin

N

N

N N

H H

Porfirin

Sistem cincin porfirin terdiri dari empat cincin pirol yang dihubungkan oleh gugus =C-. Sistem cincin keseluruhan bersifat aromatik.

Sistem cincin porfirin merupakan satuan yang secara biologis sangat penting khususnya dalam : heme, komponen hemoglobin yang mengangkut oksigen.

N N

N N

Fe

CH2=CH

CH=CH 2 CH3 CH3

CH3

CH3 HO2CCH2CH2

HO2CCH2CH2

Heme

Aromatic heterocycles

N H O S

pyrrole furan thiophene

N H

Aromatic! EAS very, very reactive

resonance stabilization energy ~ 22-28 Kcal/mole

sp ² 6 pi electrons

no unshared pair on Nitrogen very weak base

Kb = 10 ^-14

N H

N H

strong acids

polymer!

CH ₃ CO ₂ ^- NO ₂ ⁺

(CH ₃ CO) ₂ O, 5 ^o C N H

NO ₂ SO ₃

pyridine, 90 ^o

N H

SO ₃ H

C ₆ H ₅ ^- N ₂ ⁺ Cl ^-

N H

N N

pyrrole

N H N H

CH=O

N H

C

N H

Br pyrrole

CHCl ₃ , KOH

HCN, HCl

H ₂ O (CH ₃ CO) ₂ O

250 ^o

CH ₃ O

Br ₂ , EtOH 0 ^o

Br Br

Br

O furan

CH ₃ CO ₂ NO ₂

O NO ₂

pyridine:SO ₃

O SO ₃ H

C ₆ H ₅ N ₂ ⁺

O N

N

(CH ₃ CO) ₂ O, BF ₃

O C

O

CH ₃

O furan

O CH=O

O Br

O HgCl O I

1. HCN, HCl 2. H ₂ O

Br ₂

dioxane HgCl ₂

CH ₃ CO ₂ Na

I ₂

CH ₃ COCl

O C

O

CH ₃

S

less reactive, can use acids H ₂ SO ₄

S SO ₃ H CH ₃ CO ₂ NO ₂

(CH ₃ CO) ₂ O S NO ₂

Br ₂ , benzene

S Br Br

I ₂ , HgO

S I

N H

N H

N H

N H

N H Y

H

Y H

Y H

Y H

Y H Substitusi elektrofilik : 2 posisi

2-

3-

N H

O

H ₂ , Ni 250 ^o

H ₂ , Ni 50 ^o

N H

O

Kb = 10 ^-14 Kb = 10 ^-3 2 ^o amine

THF

Pyridine

N N N

6 pi electrons, sp ² , flat

aromatic, resonance stabilization energy ~ 23 Kcal/mole Kb = 2.3 X 10 ^-9

3

2 N

1

6 5 4

N 





N

CH ₃

-picoline



Pyridine important solvent & base (~ 3 ^o amine) Reactions:

1) Sustitusi elektofilik aromatik/EAS (much less reactive than benzene ~ nitro)

N

KNO

₃

, H

₂

SO

₄

, 370

^o

N

NO

₂

3% yield

H

₂

SO

₄

, SO

₃

, HgSO

₄

220

^o

, 24 hours

N

SO

₃

H Br

₂

, 300

^o

N N

Br Br Br

+

Friedel-Crafts

no reaction

N

N

N H Y

Y H

Y H

N Y

H

N Y

H N

Y H

N

Y H

N

H Y

N

H Y







Deactivated to EAS due to electronegativity of Nitrogen

Directs beta due to destabilization of alpha and gamma

Pyridine, reactions

2) Nucleophilic aromatic substitution

N

NaNH ₂

N NH ₂

phenyl lithium H ₂ O

N N

N

N

N

Br

Cl

Br

NH

₃

, 200

^o

NH

₃

, 200

^o

NH

₃

, 200

^o

NR

N NH

₂

N NH

₂

N N

H Z Z

H

activated to nucl. arom. subts.

directs alpha & gamma

Pyridine, reactions 3) Sebagai basa

Kb = 2.3 X 10 ^-9

N

N

HBr

CH ₃ I

N H

Br

N CH ₃

I

4 ^o salt

Pyridine, reactions 4) Reduksi

N

H ₂ , Pt

HCl, 25 ^o , 3 atm. N H

piperidine

Kb = 2 X 10 ^-3

aliphatic 2 ^o amine

Polynuclear Heteroaromatics

6

7

8 5

N

1

2 3

4 6

7

8 5

1

N ₂

3 4

quinoline

isoquinoline

EAS EAS

NAS

NAS

5

6

7 4

N H ¹

2 3

indole

EAS

Skraup synthesis of quinoline

NH ₂

H ₂ C HC H ₂ C

OH OH OH +

aniline glycerol

+

NO ₂

N

+ H ₂ O

nitrobenzene

H

₂

SO

₄

The nitrobenzene is not only the solvent, but is also one of the reactants.

HC H ₂ C H ₂ C

OH OH OH

H ⁺ -H ₂ O

HC CH CH ₂

O

acrolein

NH ₂ +

N H

CH ₂ CH ₂ C

O H

H ⁺

N H

CH ₂ CH ₂ C

OH H

EAS

N H

H OH

N H NO ₂

N

NH ₂ +

-H ₂ O

Heterocycles as you would expect!

O N

H S angle strain

O

O O

ethers

NH

N H N H

amines

O N

H S

N

EAS

nucleophilic aromatic substitution

N N N

H N

NH ₂

NH N N

H N

O

NH ₂

N N H

NH ₂

O

NH N H

O

O

adenine guanine

cytosine thymine

Peranan dalam farmasi :

1. Beberapa anggota keluarga furan diproduksi dalam skala besar untuk digunakan sebagai pelarut dan bahan baku kimia.

2. Pyridine dapat diperoleh dari tar batubara alami atau terbuat dari asetaldehida dan amonia. Selain sebagai pelarut, piridin juga dapat digunakan secara industri sebagai agen detaturasi, pewarna bantuan, dan starter untuk berbagai produk, termasuk obat-obatan, desinfektan, pewarna, bumbu makanan, perekat, bahan peledak,

3. Alkaloid alkaloid adalah salah satu senyawa basa bernitrogen yang umumnya berupa senyawa heterosiklik dan diekstraksi dari bahan alam. Contoh alkaloid adalah nikotin dan morfin. Nikotin merupakan senyawa yang dalam dosis rendah dapat bertindak sebagai stimulant sistem syaraf otonom.

4. Pirola serta sub-unit digunakan di beragam aplikasi dalam terapi aktif senyawa termasuk fungisida,

antibiotik, obat-obatan anti-inflamasi, obat penurun kolesterol, agen antitumor

SELESAI