Perubahan parameter mikromeritika 3 buah
sediaan inhalasi
The micromeritics parameter changing of three inhalation
dosage forms
Riswaka Sudjaswadi 1) dan Agatha Budi Susiana Lestari 2)
1) Bagian Farmasetika, Fakultas Farmasi UGM 2) Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma
Abstrak
Telah dilakukan pengukuran droplet dan partikel setelah penyem-protan 3 buah sediaan aerosol inhalasi merek tertentu dengan metode mikroskopik, kemudian ditentukan distribusinya.
Hasilnya menunjukkan bahwa diameter geometrik purata (dg) berubah
menjadi semakin besar dari semprotan pertama hingga terakhir, demikian pula simpangan baku geometrik (τg) berfluktuasi ke arah polidis-persitas
sedang.
Kata kunci : aerosol inhalasi, diameter geometrik,simpangan baku Abstract
Droplet and particle size measurements obtained after spraying of three inhalation aerosols dosage forms by microscopic methods, had been carried out, and their distributions had also been reported.
The results showed that the geometric mean diameter ( dg ) is getting
higher since the first spray to the last. Whilst the geometric standard deviation ( τg ) fluctuated preferably to the moderate polydispersity.
Key words : inhalation aerosols, geometric diameter and standard deviation Pendahuluan
Sifat kimia fisik sediaan aerosol yang penting adalah ukuran dan distribusi ukuran droplet/partikel yang terkandung dalam droplet yang bersangkutan (Gonda, 1994; Taylor, 2002). Ukuran droplet/partikel yang berhubungan langsung dengan “nasib” obat sediaan inhalasi
adalah diameter geometrik (dg) dan simpangan
baku geometriknya (τg), karena τg menentukan
sifat polidispersitas droplet/partikel yang ber-sangkutan (Gonda, 1994). Diameter geometrik
(dg) dapat dihitung menurut rumus Hatch dan
Choate, jika distribusinya normal/log-normal (Martin dan Buslamante, 1993), menggunakan data ukuran partikel/droplet yang diperoleh lewat metode pengukuran yang dilaksana-kan/dipilih. Cara lain dapat pula dengan cara menarik anti log purata log–diameter terukur, demikian pula simpangan bakunya (Gonda, 1994). Gerakan droplet/partikel dalam aliran
udara ditentukan oleh ukuran, bentuk, dan kerapatan, semuanya tergabung dalam
para-meter diapara-meter aerodinamik (dA) yang
didefi-nisikan sebagai diameter terukur setiap unit kerapatan (Gonda, 1994).
Jaminan mutu sediaan inhalasi adalah deposisi obat pada tempat aksinya yang
ditentukan oleh dA dan distribusi ukuran
droplet/partikel. Prediksi deposisi obat pada
saluran pernafasan berdasarkan dA adalah
sebagai berikut: terdeposisi pada bagian atas
(head) paru-paru untuk dA > 2µ, lewat
meka-nisme inertial impaction; obat terdeposisi pada
bagian tracheo-bronchiale untuk 0,5µ < dA < 2µ,
lewat settling (sedimentation); dan terdeposisi pada
bagian pulmonary untuk dA sekitar 0,5µ,
ber-dasarkan gerakan Brown. JIka distribusi ukuran droplet/partikel normal/log-normal, karena
mean, mode, dan median terletak pada titik harga
(jumlahnya terbesar dalam semprotan yang bersangkutan), 50% jumlah itu akan terdeposisi pada tempat yang sesuai atau yang dituju (Gonda, 1994; Hickey, 2002).
Keuntungan penggunaan sediaan
aerosols pada umumnya adalah drug delivery
system yang unik, yaitu langsung pada tempat aksi obat, sehingga dosis therapi dapat dicapai dengan dosis obat yang lebih rendah. Selanjutnya, karena obat langsung pada tempat aksi, maka efek utama obat akan segera muncul, dan pada penggunaan obat dengan dosis lebih rendah, efek samping akan jauh berkurang (Gonda, 1994; Taylor, 2002; Richards, 2004). Dengan demikian, analisis atau monitoring
perubahan ukuran droplet./.partikel dan
distri-businya perlu dilakukan, agar jaminan mutu sediaan dapat dipertahankan. Uji 2 buah sediaan inhalasi telah dilakukan dengan hasil terjadi perbesaran ukuran dan pergeseran distribusi ukuran ( Riswaka, 2004 ), demikian pula
berdasarkan hasil uji sediaan perfumed spray
( Mariana, 2000 ). Metodologi Bahan
Sampel percobaan adalah sediaan inhalasi produksi Boehringer Ingelheim, Jerman (A), produksi PT Glaxo Orient, Jakarta (B), dan produksi Astra Merck (C).
Alat
Mikroskop (Olympus, Jepang), objective
micrometer (Shimadzu), hair dryer.
Jalan penelitian
Sediaan disemprotkan (sesuai petunjuk penggunaan sediaan) lewat pipa tertentu, kabut
aerosols didorong dengan udara dingin hair dryer.
Droplet yang dihasilkan ditampung dengan gelas obyek, yang telah dilapisi larutan gelatin 5% dan telah dikeringkan, selanjutnya dilakukan pengukuran droplet/partikel dengan metode mikroskopik. Hasilnya dinyatakan sebagai diameter purata geometrik (dg), simpangan baku geometrik (τg), dan distribusi ukuran droplet/partikel yang bersangkutan.
Hasil Dan Pembahasan
Hasil-hasil penentuan dg dan τg setiap
selesai penyemprotan sesuai petunjuk penggunaan ( Tabel I ).
Data (Tabel I) menunjukkan bahwa dg
purata droplet semakin besar sejak semprotan I hingga terakhir, meskipun ada yang
perubahan-nya tidak signifikan. Sementara itu τg
menun-jukkan bahwa keadaan droplet adalah
polidis-pers, (karena harga τg > 1,20), dan dari
semprotan ke semprotan juga tampak mening-kat, namun berdasarkan harganya belum menunjukkan distribusi yang tumpul dan
melebar. Sementara itu data dg purata partikel
juga mengalami peningkatan seperti dg purata
droplet, hal ini menunjukkan bahwa satu drolet mengandung satu partikel obat, sesuai dengan prinsip kontrol kualitas sediaan aerosols, agar dosis obat dapat senantiasa terkontrol konstan.
Data τg partikel menunjukkan bahwa pada
semprotan I dan II, partikel bersifat mono-dispers, sedangkan pada semprotan berikutnya,
bersifat polidispers hingga akhir uji. Harga τg
juga tampak mengalami peningkatan hingga sifat polidispers sedang. Berdasarkan perhitung-an perhitung-analisis variperhitung-ansi satu jalperhitung-an, dilperhitung-anjutkperhitung-an
dengan non-orthogonal contrast, umumnya harga
dA berbeda signifikan dari semprotan I hingga
akhir uji. Selanjutnya dilakukan analisis regresi antara semprotan (x) dengan ukuran droplet/ partikel (y) pada titik-titik yang berbeda signifikan, diperoleh persamaan garis yaitu:
Tabel I. Hasil penentuan diameter purata geometrik dan simpangan baku geometrik droplet/ partikel ( n = 500 – 600 ) hasil penyemprotan sediaan inhalasi ( a ).
Penyem-protan Droplet Partikel dg(µ) τg dg (µ) τg I 6,3 1,27 6,2 1,03 II 7,3 1,31 7,1 1,04 III 7,8 1,33 7,4 1,38 IV 8,6 1,36 7,8 1,38 V 9,3 1,39 8,6 1,49 VI 10,0 1,41 9,3 1,54 VII 10,1 1,40 10,0 1,54 VIII 10,5 1,42 10,1 1,57 IX 10,9 1,41 10,5 1,54 X 11,1 1,53 10,8 1,54 XI 11,3 1,39 11,0 1,48
*Y = 0,5625 X + 6,1167 atau log Y = 0,0285 X + 0,8019 ( untuk droplet )
r = 0,98392 r = 0,97176
*Y = 0,4764 X + 6,0359 atau log Y = 0,0243 X + 0,7939 ( untuk partikel )
r = 0,98767 r = 0,97176
Tabel II. Persentase jumlah droplet menurut diameter geometrik terukur sediaan ( A )
Penyem-protan ke
Frekuensi (%) Droplet/Partikel berukuran harga tengah grup, d
4,9 µ 6,1 µ 7,4 µ 8,6 µ 12,3 µ 14,8 µ 16,2 µ 18,5 µ 24,7 µ 27,17 µ I 29,30 46,90 16,30 7,50 - - - - II 12,60 38,80 13,50 22,20 12,90 - - - - - III 11,20 20,60 22,10 27,80 16,80 1,40 - - - - IV 8,60 10,10 21,10 33,70 18,50 7,10 - 1,10 - - V 5,80 9,10 18,30 31,00 23,80 7,70 - 4,30 - - VI 3,60 6,30 20,40 23,40 25,30 13,90 - 7,10 - - VII 3,50 5,80 15,30 29,40 31,70 11,90 - 2,40 - - VIII - 10,70 13,60 27,30 23,40 14,20 - 10,80 - - IX - 8,90 11,50 23,80 27,40 14,40 - 13,90 - - X - 8,20 11,60 22,30 27,30 15,20 - 15,40 - - XI - 6,90 9,50 23,50 27,40 20,20 - 12,50 - -0 10 20 30 40 50 0 4,9 6,1 7,4 8,6 12,3 14,8 18,5 Diameter Droplet Frekuensi (%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Distribusi ukuran droplet/partikel hasil penyemprotan sediaan inhalasi ( A ) disajikan dalam Tabel II dan III, serta Gambar 1 dan 2
Data distribusi frekuensi ukuran droplet/ partikel juga menunjukkan pergeseran jumlah
lebih tinggi. Fenomena yang tampak adalah jumlah droplet/partikel berukuran kecil makin susut, sementara yang berukuran besar ber-munculan. Hal itu dibahas sebagai peristiwa pertumbuhan droplet akibat bergabungnya 2
Tabel III. Persentase jumlah partikel menurut diameter geometrik terukur sediaan ( A )
Penyem-protan ke
Frekuensi (%) Droplet/Partikel berukuran harga tengah grup, d
4,9 µ 6,1 µ 7,4 µ 8,6 µ 12,3 µ 14,8 µ 16,2 µ 18,5 µ 24,7 µ 27,17 µ I 28,20 30,30 18,20 13,60 9,80 - - - II 22,60 26,20 18,10 17,50 15,60 - - - III 19,00 27,00 18,00 17,40 16,20 - 2,40 - - - IV 15,30 18,80 23,90 21,10 17,00 - 3,50 - 0,40 - V 13,50 16,10 17,40 23,10 18,80 - 8,00 - 3,00 - VI 11,00 11,70 15,40 24,30 20,90 - 11,40 - 5,30 - VII 8,70 9,00 13,60 25,00 22,40 - 13,70 - 7,60 - VIII 9,40 9,50 14,10 21,60 22,40 - 14,20 - 8,80 - IX 6,90 9,00 10,50 24,60 23,60 - 16,60 - 8,70 - X 5,50 8,00 10,30 23,80 25,70 - 16,40 - 10,30 - XI - 9,00 9,70 24,30 27,90 - 19,40 - 9,00 0,70 0 10 20 30 40 50 0 4,9 6,1 7,4 8,6 12,3 16,2 24,7 27,2
Diameter Partikel (mikron)
Frekuensi (%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Gambar 2. Distribusi frekuensi ukuran partikel
spray drying untuk mengurangi gerakan Brown yang sangat cepat karena energi bebas permukaan Gibbs yang juga sangat besar. Jika tabrakan itu antara droplet berukuran kecil dengan yang berkuran besar, maka yang kecil menyusut (hilang), yang besar bertambah besar,
peristiwa tersebut dikenal sebagai Ostwald
ripening. Fenomena lain yang dapat dianalisis adalah tekanan penyemprotan yang tidak proporsional seperti awal penyemprotan. Telah dianjurkan bahwa propelan sebagai pendorong sediaan adalah jenis freon yang tidak toksik dan
tidak mudah terbakar, sedangkan sebagai driving
force daya dorong adalah tekanan uap freon yang bersangkutan dan secara teoritik akan konstan selama masih ada freon tersebut. Namun dalam proses penggunaannya, tentu ada per-bandingan ideal dan proporsional antara kadar freon dan jumlah sediaan yang harus disemprotkan karena berhubungan dosis obat saat disemprotkan, terjadi pergeseran perban-dingan tersebut menjauhi proporsionalitas yang seharusnya, daya dorong menurun dan sediaan relatif menjadi lebih banyak, berada dalam ruang yang lebih longgar, maka saat lewat nebuliser yang sama, hasil semprotan cende-rung membesar.
Data berikutnya yang diperoleh dari sediaan ( B ) dan ( C ) disajikan berturut-turut pada Tabel IV, V, VI, dan Gambar 3, dan 4.
Berdasarkan data Tabel IV, dapat
ditun-jukkan bahwa dg droplet meningkat dari
semprotan I hingga VIII, kemudian
berfluk-tuasi, τg menunjukkan sifat monodispers hingga
semprotan ke V selanjutnya menjadi polidispers, untuk sediaan B. Sementara itu pada sediaan C,
sejak semprotan ke III, dg cenderung meningkat,
dengan τg menunjukkan sifat polidispers sejak
awal hingga akhir semprotan. Data dg partikel
menunjukkan kesesuaian dengan dg droplet,
karena memang partikel terkandung dalam droplet. Untuk sediaan B, karena yang terukur
berada dalam droplet dengan dg relatif konstan
maka dg partikelnya juga relatif konstan, dengan
τg menunjukkan polidispersitas sedang. Data dg
partikel sediaan C sesuai dengan dg dropletnya,
τg menunjukkan polidispersitas sedang. Hal itu
disebabkan oleh faktor tekanan pada sediaan lewat generator saat disemprotkan yang tidak konstan (berfluktuasi). Dengan demikian, data menunjukkan bahwa untuk sediaan ybs perlu diteliti secara akurat tentang kadar propelan yang optimum, sehingga memberikan tekanan uap yang relatif konstan hingga sediaan habis disemprotkan. Berdasarkan perhitungan statis-tik, dilanjutkan analisis regresi antara semprotan dan diameter droplet yang berbeda signifikan, diperoleh persamaan garis :
log Y = 0,029X + 1,1394, r = 0,96072 ( sediaan B ) log Y = 0,032X + 1,3192, r = 0,97934 ( sediaan C )
Tabel V dan VI berisi data distribusi ukuran droplet dari semprotan I hingga X, yang menunjukkan hasil yang mirip untuk tiga sediaan yang di uij, yaitu bahwa droplet yang
Tabel IV. Hasil penentuan diameter geometrik (dg) dan simpangan baku geometrik (τg) sediaan inhalasi
( B ) dan ( C ) hasil penyemprotan ( n = 500 – 600 )
Penyem-protan ke
Sediaan B Sediaan C
Droplet Partikel Droplet Partikel
dg (µ) τg dg (µ) τg dg (µ) τg dg (µ) τg I 14,79 1,10 - - 22,11 1,35 11,63 1,64 II 16,52 1,16 - - 21,97 1,33 11,99 1,70 II 17,22 1,16 - - 24,65 1,33 14,50 1,60 IV 17,10 1,16 - - 27,96 1,26 17,75 1,44 V 17,46 1,17 - - 31,25 1,23 18,92 1,40 VI 21,78 1,38 15,01 1,47 34,44 1,32 20,05 1,42 VII 22,65 1,24 16,18 1,35 36,39 1,30 21,85 1,40 VIII 24,55 1,24 16,44 1,42 38,41 1,30 24,93 1,44 IX 22,28 1,25 16,00 1,35 39,54 1,33 26,19 1,43 X 21,48 1,26 15,03 1,36 40,81 1,31 27,42 1,49
berukuran kecil makin sedikit, sementara itu bermunculan droplet yang berukuran relatif besar, dan terjadi pergeseran ke arah diameter yang lebih besar tentang persentase terbanyak droplet yang terukur.
Distribusi ukuran droplet/partikel ditun-jukkan pada Gambar 1 sampai 4, yang menun-
jukkan bahwa terjadi pergeseran mode distribusi
ukuran terukur pada masing-masing sediaan ke arah ukuran yang lebih besar (bergeser ke arah kanan kurva).
Tabel V. persentase jumlah droplet dengan diameter geometrik terukur sediaan B
Penyem-protan ke
Persentase droplet sesuai ukuran :
5 µ 10 µ 15 µ 20 µ 25 µ 30 µ 35 µ 40 µ 45 µ 50 µ I - 1,50 93,90 3,60 - - - II - 1,50 62,50 36,00 - - - III - - 53,00 45,50 1,50 - - - IV - - 56,40 41,70 2,00 - - - V - - 49,60 47,60 2,80 - - - VI 0,20 1,80 22,20 34,90 18,50 6,30 11,90 2,30 1,30 0,50 VII - 0,10 7,30 42,80 38,80 6,00 2,40 0,90 060 1,00 VIII - - 3,90 26,50 49,70 9,80 5,50 2,80 1,10 0,60 IX - - 12,60 38,50 35,30 9,30 2,70 1,10 0,10 0,30 X - - 41,70 49,60 3,10 3,10 1,80 0,80 0,50 0,30 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 d geometrik (mikron) Persentase Jumlah (%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Kesimpulan
1. Sediaan inhalasi yang diuji menunjukkan
peningkatan diameter geometrik droplet/ partikel, sediaan ( A ) dari 6,3 – 11,3 mikron/dari 6,2 – 11,0 mikron, sediaan ( B ) dari 14,79 – 24,55 mikron/dari 15,01 – 16,44 mikron, dan sediaan ( C ) dari 22,11 – 40,81
mikron/dari 11,63.–.27,42 mikron..Demikian
pula harga simpangan baku geometriknya,
1,27 – 1,53/1,03–1,57 (sediaan A), 1,10– 1,38/1,35 – 1,47 (sediaan B), dan 1,23– 1,35/1,40 – 1,70 (sediaan C), yang berarti sistem polidispersitas droplet/partikel juga meningkat. Kurva distribusi ukuran droplet /partikel bergeser ke arah harga yang lebih besar dan melebar.
2. Perlu penelitian yang lebih akurat tentang kadar propelan yang optimal untuk
Tabel VI. Persentase jumlah droplet dengan diameter geometrik terukur sediaan C
Penyem-protan ke
Persentase droplet sesuai ukuran :
5 µ 10 µ 15 µ 20 µ 25 µ 30 µ 35 µ 40 µ 45 µ 50 µ I - 0,90 20,60 35,80 18,10 12,60 7,70 3,10 0,80 0,40 II - - 15,90 40,10 15,50 9,10 8,50 5,20 4,70 1,00 III - - 11,70 24,50 31,60 17,20 6,90 4,30 2,10 1,80 IV - - 3,60 9,70 28,40 41,60 7,10 5,50 2,40 0,70 V - - 0,80 5,70 15,70 39,50 17,00 9,00 4,70 1,10 VI - - 1,00 6,20 11,80 14,20 31,90 25,70 7,20 2,30 VII - - - 5,10 11,70 13,20 25,50 29,50 11,90 3,10 VIII - - - 6,70 8,20 11,10 19,50 33,80 20,50 1,10 IX - - - 6,50 8,10 9,40 19,20 30,80 21,50 5,50 X - - - 5,90 7,20 9,70 20,20 25,70 29,39 4,01 0 10 20 30 40 50 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 d geometrik (mikron) Persentase Jumlah (%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Gambar 4. Perubahan distribusi ukuran droplet hasil semprotan I hingga X (Sediaan C)
mempertahankan ukuran dan distribusinya, agar deposisi obat tidak mengalami pergeseran
Ucapan Terima kasih
Diucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma atas ijin yang diberikan.
Daftar Pustaka
Gonda I, 1994, Therapeutic Aerosols, dalam Aulton, M. E., ( ED ), Pharmaceutics: The Science of
Dosage Form Design, reprinted, Churchill Livingstone, London, 341-358.
Hickey, A.J, 2002, Delivery of Drugs by the pulmonary Route, dalam Banker, G.S. dan Rhodes, C.T.
( ED ), Modern Pharmaceutics, 4th ed, Marcel Dekker, New York, 479-499.
Mariana, I.D., 2000, Perubahan Ukuran dan Distribusi Ukuran Droplet Sediaan Perfurmed Spray
karena Pengaruh Lama Penyimpanan, Skripsi, Fakultas Farmasi USD, Yogyakarta.
Martin, A., and Bustamante, P., 1993, Physical Pharmacy, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia,
423 – 432.
Richards, P.M., 2004, Inhaled Route, dalam Winfield, A.J. dan Richards, R.M.E., ( ED ),
Pharmaceutical Practice, 3rd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 235 – 246.
Riswaka S., 2004, Pemantauan terhadap Perubahan Parameter Mikromeritika Sediaan Inhalasi,
Seminar Ilmiah Nasional Hasil Penelitian Far- masi, Fakultas Farmasi USD, Yogyakarta.
Taylor, K., 2002, Pulmonary Drug Delivery, dalam Aulton, M.E.( ED ), Pharmaceutics: The Science of
