Annisa Farida Muti, SFarm, MSc, Apt
Annisa Farida Muti, SFarm, MSc, Apt
Program Studi S1 Farmasi
Program Studi S1 Farmasi
Fakultas F
Fakultas Farmaarmasi ISTNsi ISTN
PRINSIP
PRINSIP DASAR TOKSIKDASAR TOKSIKOLOGI :OLOGI : KERJA
KERJA & EFEK TOKSIK
KERJA & EFEK TOKSIK
SuatSuatu kerja tu kerja toksik pd umoksik pd umumnumnya merupakanya merupakan hasil darihasil dari
sederetan pr
sederetan proses fisika, oses fisika, biokimia, biokimia, && biologik yg sangat biologik yg sangat rumitrumit dan komplek
Proses ini umumnya dikelompokkan ke dalam tiga Proses ini umumnya dikelompokkan ke dalam tiga fase yaitu:fase yaitu:
Fase eksposisiFase eksposisi
Fase pengaruh organisme thp xenobiotika (toksokinetik)Fase pengaruh organisme thp xenobiotika (toksokinetik)
FASE EKSPOSISI
Kontak antara xenobiotika dg organisme Terjadi paparan xenobiotika pd organisme
Jalur utama bagi penyerapan xenobiotika adalah saluran
cerna, paru-paru, & kulit
Namun pd keracunan aksidential, atau penelitian toksikologi,
Jika suatu objek biologik terpapar oleh sesuatu xenobiotika,
maka efek biologik atau toksik akan muncul jika xenobiotika tsb telah terabsorpsi menuju sistem sistemik (kecuali senyawa radioaktif)
Umumnya hanya xenobiotika yg terlarut/ terdistribusi
molekular, yg dapat diabsorpsi
Dalam hal ini akan terjadi pelepasan xenobiotika dari bentuk
Penyerapan xenobiotika sangat
tergantung pd:
1. Konsentrasi xenobiotika
2. Lama kontak xenobiotika dg permukaan organisme :
Akut (<24 jam, pada umumnya 1x paparan) Subakut (1 bulan, dosis berulang)
Subkronis (2-3 bulan, dosis berulang) Kronis (> 3 bulan, dosis berulang)
a. Eksposisi melalui kulit
Eksposisi (pemejanan) yg paling mudah & paling lazim thp
manusia/ hewan
Pejanan kulit thp tokson sering mengakibatkan berbagai lesi
(luka), namun tdk jarang tokson dpt juga terabsorpsi dari permukaan kulit menuju sistem sistemik
b. Eksposisi melalui jalur inhalasi
Tokson yg terdapat di udara berada dlm bentuk gas, uap, butiran
cair, dan partikel padat dg ukuran yg berbeda-beda
Saluran pernafasan mrp sistem yg komplek, yg secara alami dapat
menseleksi partikel berdasarkan ukurannya
Umumnya partikel besar (>10 μm) tdk memasuki saluran napas,
kalau masuk akan diendapkan di hidung & dienyahkan dg diusap, dihembuskan & berbangkis
Oleh sebab itu ambilan & efek toksik dari tokson yg dihirup tdk
c. Eksposisi melalui jalur GIT
Pemejanan tokson melalui saluran cerna dpt terjadi bersama
makanan, minuman, atau secara sendiri (obat/ zat kimia murni)
Pada jalur ini mungkin tokson terserap dari rongga mulut
(sub lingual), dari lambung sampai usus halus, atau eksposisi tokson dg sengaja melalui jalur rektal
Pd umumnya tdk akan memberikan efek toksik kalau tdk
diserap (kecuali zat yg bersifat basa kuat, asam kuat, atau zat yg dapat merangsang mukosa)
Di lambung:
Senyawa asam lemah akan berada dlm bentuk non-ion lebih
mudah larut dlm lipid & mudah terdifusi (mudah terserap di dalam lambung)
Senyawa basa lemah akan terionkan lebih mudah larut dlm
cairan lambung
Di usus:
Senyawa basa lemah akan berada dlm bentuk non-ioniknya
a. Absorpsi
Absorpsi ditandai oleh masuknya xenobiotika/ tokson dari
tempat kontak (paparan) menuju sirkulasi sistemik tubuh/ pembuluh limfe
Tokson dpt terabsorpsi umumnya apabila berada dlm bentuk
terlarut/ terdispersi molekular
Jalur utama absorpsi tokson (~jalur utama eksposisi)
saluran cerna, paru-paru, & kulit
Pd pemasukan tokson langsung ke sistem sirkulasi sistemik
(pemakaian sec injeksi), dpt dikatakan bahwa tokson tdk mengalami proses absorpsi
*absorpsi melalui sal cerna
Kebanyakan studi toksisitas suatu xenobiotika dilakukan
Beberapa faktor yg berpengaruh pd jmlh xenobiotika stlh pemberian oral adalah:
1. pH yg extrim, dimana berpengaruh pd stabilitas xenobiotika
2. Enzim hidrolisis (enzim lipase, protease, amilase),dpt menguraikan xenobiotika
selama berada di saluran cerna
3. Mikroflora usus, dpt menguraikan molekul xenobiotika mjd produk metabolik
yg mungkin tdk mpy aktifitas farmakologik dibandingkan dg senyawa
induknya/ bahkan justru membentuk produk metabolik dg toksisitas yg lebih tinggi
4. Metabolisme di hati, stl xenobiotika diabsorpsi dari saluran cerna maka dari
pembuluh kapiler darah di mikrovili usus melalui pembuluh vena hepatika menuju hati. Telah banyak dilaporkan, bahwa sebagian dari xenobiotika telah mengalami firstpass-effect
5. Jenis makanan, mempengaruhi gerakan peristaltik usus, pH lambung, & waktu
*absorpsi melalui sal napas
Tempat utama bagi absorpsi di sal napas alveoli paru-paru Berlaku utk gas (seperti karbon monoksida, oksida nitrogen,
belerang oksida) & uap cairan (seperti benzen, karbon tetraklorida)
Sistem pernapasan mempunyai kapasitas absorpsi yg tinggi,
hal ini disebabkan:
1. Luasnya permukaan alveoli 2. Laju aliran darah yg cepat
3. Dekatnya darah dg udara alveoli
*absorpsi melalui perkutan
Eksposisi melalui kulit mrp pemejanan xenobiotika yg paling
mudah & umum terjadi
Agar dpt terabsorpsi ke dalam kulit, xenobiotika harus
melintasi membran epidermis & dermis, diserap melalui folikel, lewat melalui sel-sel keringan, atau kelenjar sebasea
Fase pertama absorpsi perkutan
difusi tokson lewat epidermis
Epidermis mendandung : barier lapisan tanduk (stratum
corneum)
Lapisan tanduk terdiri atas beberapa lapis sel mati yg tipis &
rapat, berisi bahan (protein filamen) yg resisten secara kimia
Sifat pemeabilitas terhadap zat kimia dari stratum korneum
Fase kedua absorpsi perkutan
difusi
tokson lewat dermis
Dermis mengandung : medium difusi yg berpori, nonselektif,
& cair
Sbg sawar, dermis jauh kurang efektif dibandingkan stratum
korneum
Kerusakan lapisan stratum korneum dpt mengakibatkan
sangat meningkatnya absorpsi perkutan
Contoh zat yg merusak lap stratum korneum : asam-basa kuat,
b. Distribusi
Setelah xenobiotika mencapai sistem peredaran darah, ia
bersama darah akan diedarkan/ didistribusikan ke seluruh tubuh
Beberapa faktor yg berpengaruh pd distribusi xenobiotik adalah:
Faktor biologis:
Laju aliran darah di organ & jaringan Sifat membran biologis
Perbedaan pH antara plasma & jaringan
Faktor sifat molekul xenobiotika:
Ukuran molekul
Ikatan antara protein plasma & protein jaringan Kelarutan
*sifat membran biologis
Xenobiotika agar dapat terdistribusi menuju sel pd jaringan
tubuh, haruslah melewati membran biologis
Laju penetrasi xenobiotika melewati membran biologis akan
ditentukan oleh struktur membran basal dan sifat lipofilitasnya
Senyawa lipofil akan dapat menembus membran biologis dg
baik, sedangkan senyawa hidrofil haruslah melewati lubang-lubang di membran biologis ( poren)
Jumlah poren dlm membran biologis adl terbatas, oleh sebab itu senyawa
*ikatan protein
Ikatan protein berpengaruh juga pd intensitas kerja, lama
kerja toksik & eliminasi xenobiotika dari dlm tubuh
Dipengaruhi oleh:
Afinitas ikatan protein Jumlah ikatan protein
Xenobiotika yg terikat pd protein akan susah melewati
membran sel, sehingga xenobiotika tersebut akan susah dieliminasi hal ini akan berpengaruh pada lama kerja toksiknya
Pada dosis yg sama tokson A lebih cepat terabsorpsi dibandingkan dg B
Jika tokson A lebih polar ketimbang B hal ini menggambarkan, bahwa tokson A lebih suka terdistribusi di kompartimen sentral, dan sedikit terdistribusi ke jaringan lebih
c. Metabolisme
Proses biokimia yg dialami oleh xenobiotika dikenal dg reaksi
biotransformasi/ metabolisme
Biotransformasi/ metabolisme pu berlangsung di hati dan
sebagian kecil di organ-organ lain (ginjal, paru-paru, saluran pencernaan, kelenjar payudara, otot, kulit atau di darah)
Fase Metabolisme
Fase I (reaksi fungsionalisasi)
Tokson mengalami pemasukan gugus fungsi baru, pengubahan gugus
fungsi yg ada atau reaksi penguraian
Reaksi oksidasi (dehalogenasi, dealkilasi, deaminasi, desulfurisasi,
pembentukan oksida, hidroksilasi, oksidasi alkohol dan oksidasi aldehida)
Reaksi reduksi (reduksi azo, reduksi nitro reduksi aldehid atau keton) Reaksi hidrolisis (hidrolisis dari ester amida)
Fase II (reaksi konjugasi)
Tokson yg telah siap atau termetabolisme melalui fase I akan
berpasangan membentuk konjugat
Konjugasi dg asam glukuronida asam amino, asam sulfat, metilasi, alkilasi, dan
Hasil Akhir Metabolisme
1. DetoksifikasiMembuat toksikan lebih mudah larut air mudah diekskresi
2. Bioaktivasi
Dpt menghasilkan terbentuknya metabolit reaktif nekrosis/
karsinogenesis jaringan
Reaksi bioaktivasi ada 3 yaitu : Pembentukan senyawa epoksida
Contoh : bromobenzen bromobenzen epoksida
Pembentukan senyawa N-hidroksil
Contoh : parasetamol NAPQI
Pembentukan radikal bebas (reaksi peroksidasi)
d. Ekskresi
Xenobiotika dikeluarkan baik dlm bentuk asalnya maupun sbg
metabolitnya
Jalur ekskresi utama : ginjal bersama urin, tetapi hati dan
paru juga merupakan alat ekskresi penting bagi tokson tertentu
Jalur ekskresi lain : ekskresi cairan bersama feses, ekskresi
tokson melalui kelenjar mamae (air susu ibu, ASI ), keringan,
Ekskresi Urin
Proses utama ekskresi renal dari xenobiotika adalah : filtrasi
glumerulus, sekresi aktif tubular, & resorpsi pasif tubular
Pada filtrasi glumerulus, molekul dg diameter >70 Å atau dg
berat >50 kDa tdk dapat melewati filtrasi glumerular
Xenobiotika yg terikat dg protein plasma tentunya tidak dpt
Ekskresi Empedu
Terutama utk senyawa dg polaritas yg tinggi (anion & kation),
kojugat yg terikat pd protein plasma, & senyawa dg BM >300
Umumnya, begitu senyawa tsb terdapat dlm empedu
mereka tdk akan diserap kembali ke dlm darah & dikeluarkan lewat feses
Ekskresi Paru
Zat yg pada suhu tubuh berbentuk gas terutama diekskresikan
lewat paru
Cairan yg mudah menguap juga mudah keluar lewat udara
Toksodinamika
Interaksi antara molekul tokson/ obat pd tempat kerja
spesifik (yaitu reseptor) dan juga proses yg terkait dimana pd
akhirnya timbul efek toksik atau terapeutik
Bisa merupakan interaksi yg bolak-balik (reversibel)
Hal ini mengakibatkan perubahan fungsional, yg lazim hilang, bila
xenobiotika tereliminasi dari tempat kerjanya (reseptor)
Terkadang terjadi pula interaksi tak bolak-balik (irreversibel) Terjadi ikatan kimia kovalen yg bersifat irreversibel, seperti pembentukan
peroksida
a. Interaksi Obat-reseptor
Interaksi agonis (sinergisme)
Menimbulkan efek yg searah
Kombinasi dua zat, minimal mrp penjumlahan efek
masing-masing (sinergisme aditif ) atau lebih besar dari penjumlahan efek
masing-masing (sinergisme supraaditif )
Interaksi antagonis
Menimbulkan efek yg berlawanan
Keadaan yg menunjukkan kombinasi efek lebih kecil daripada
b. Mekanisme Kerja-Efek Toksik
Interaksi dg sistem enzim
Inhibisi pd transpor oksigen krn gg hemoglobin Interaksi dg fungsi sel umum
Gangguan sintesis DNA & RNA Kerja teratogenik
Gangguan sistem imun
Iritasi kimia langsung pd jaringan Toksisitas pd jaringan
Toksikan
Interaksi dg molekul sasaran
Efek toksik Mekanisme repair
Injury & disfungsi sel Efek toksik
Detoksifikasi Ekskresi
FAKTOR PENENTU RESIKO
TOKSISITAS
a. Faktor penentu resiko toksisitas pd
fase eksposisi
1. Dosis
Ditentukan oleh : konsentrasi & lamanya ekposisi
Racun pd konsentrasi yg rendah tetapi terdapat kontak yg lama dapat
menimbulkan efek toksik yg sama dg zat yg terpapar pd konsentrasi tinggi dg waktu kontak yg singkat
2. Keadaan, kebersihan tempat kerja dan perorangan
Zat kimia (detergent, kosmetika, obat) sebaiknya disimpan ditempat yg
aman & jauh dari jangkauan anak
Pakaian yg tercemar dibersihkan secara teratur & ditangani secara terpisah
dari pakaian atau benda yg lain
Keadaan tempat kerja : ada atau tidaknya ventilasi ruangan; filter pd alat
3. Keadaan fungsi organ yg kontak
Kulit apabila lapisan permukaan kulit rusak maka fungsi
kulit sbg barier thp zat yg masuk ke tubuh mjd berkurang
Saluran pernapasan kondisi saluran napas yg telah
mengalami eksposisi sebelumnya dpt mempengaruhi keadaan organ tsb pd pajanan berikutnya/ pajanan yg lebih lama.
Contoh: apabila paru telah terkena Arsen maka dpt terjadi iritasi lokal
pd organ tsb, apabila pajanan terjadi lebih lama maka dapat menyebabkan kanker paru
b. Faktor penentu resiko toksisitas pd
fase toksikonetika
1. pH dapat mempengaruhi absorbsi dari suatu zat
2. Keadaan fungsi organ yang berperan pada ekskresi dan detoksifikasi Apabila hati dan / atau ginjal menderita kerusakan, maka akan tjd
perlambatan detoksifikasi & ekskresi zat toksik
3. Eksposisi sebelumnya
Makin besar zat yg tersimpan dlm tubuh makin besar bahaya toksisitas yg
diperoleh
4. Faktor genetik dan keturunan
Orang Jepang & Eskimo, INH masa kerja lebih pendek & lebih cepat
diekskresikan shg perlu pemakaian dosis lebih besar
c. Faktor penentu resiko toksisitas pd
fase toksodinamika
1. Perbedaan kepekaan seseorang
Umur, contoh: tetrasiklin yg diberikan pd anak 1 tahun dpt
menyebabkan warna gigi mjd coklat
Jenis kelamin, contoh: nikotin dimetabolisis secara berbeda
antara laki-laki & perempuan
Kehamilan, penggunaan zat pd masa kehamilan tertentu dpt
mempengaruhi dari kondisi perkembangan organ yg terbentuk
Faktor lain, seperti kekurangan gizi makanan, penggunaan
2. Perbedaan karena faktor genetika dan keturunan
Idem dg fase toksokinetika
3. Eksposisi sebelumnya