MAKALAH FARMAKOKIMIA
MAKALAH FARMAKOKIMIA
INTERAKSI OBAT RESEPTOR
INTERAKSI OBAT RESEPTOR
Disusun Oleh: Disusun Oleh: W
Waaggiiyyaannttii FFAA//0088339955 A
Annnniisshhffiia a LL..RR.. FFAA//0088339999 M
Maayya a IInnddrra a RR.. FAFA//0088440000 N
Nuurruul l RRaahhmma a FF.. FFAA//0088440055 P
Prriihhaattiiwwi i AA.. FFAA//0088440066
K Keelloommppookk : : IIXX K Keellaass : : FFSSI I 22000099 FAKULTAS FARMASI FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS GADJAH MADA UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA YOGYAKARTA
2011 2011
INTERAKSI OBAT RESEPTOR INTERAKSI OBAT RESEPTOR
A
A.. PEPENNDDAAHUHULLUAUANN
Obat adalah senyawa kimia unik yang dapat
Obat adalah senyawa kimia unik yang dapat berinteraksi secara selektif dengan sistemberinteraksi secara selektif dengan sistem biologi. Obat dapat memicu suatu sistem dan menghasilkan efek, dapat menekan suatu biologi. Obat dapat memicu suatu sistem dan menghasilkan efek, dapat menekan suatu sistem, atau tidak berinteraksi secara langsung dengan suatu sistem tetapi dapat sistem, atau tidak berinteraksi secara langsung dengan suatu sistem tetapi dapat memodulasi efek dari obat lain. Reseptor didefinisikan sebagai suatu makromolekul memodulasi efek dari obat lain. Reseptor didefinisikan sebagai suatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan langsung berikatan dengan ligan (obat, hormon, seluler yang secara spesifik dan langsung berikatan dengan ligan (obat, hormon, neurotransmiter) untuk memicu proses biokimiawi antara dan di dalam sel yang akhirnya neurotransmiter) untuk memicu proses biokimiawi antara dan di dalam sel yang akhirnya menimbulkan efek. (Ikawati, 2006). Reseptor merupakan senyawa biopolimer dalam menimbulkan efek. (Ikawati, 2006). Reseptor merupakan senyawa biopolimer dalam tubuh orgnisme yang dapat berinteraksi dengan senyawa kimia tertentu sehingga tubuh orgnisme yang dapat berinteraksi dengan senyawa kimia tertentu sehingga menghasilkan tanggapan biologis. Secara umum, reseptor adalah suatu protein integral menghasilkan tanggapan biologis. Secara umum, reseptor adalah suatu protein integral misalnya makromolekul polipeptida yang tertanam pada lapisan fosfolipida pada misalnya makromolekul polipeptida yang tertanam pada lapisan fosfolipida pada membran sel. Reseptor bekerja dalam lingkungan membran sel, sehingga sifat dan membran sel. Reseptor bekerja dalam lingkungan membran sel, sehingga sifat dan mekanisme aksi dari reseptor akan tergantung pada lingkungan kimia dari membran mekanisme aksi dari reseptor akan tergantung pada lingkungan kimia dari membran fosfolipid. Selain di membran sel, beberapa reseptor juga terdapat di dalam sitoplasma fosfolipid. Selain di membran sel, beberapa reseptor juga terdapat di dalam sitoplasma dan membran inti sel.
dan membran inti sel.
Reseptor berfungsi untuk mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dengan spesifitas Reseptor berfungsi untuk mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dengan spesifitas yang tinggi dan meneruskan signal tersebut ke dalam
yang tinggi dan meneruskan signal tersebut ke dalam sel melalui beberapa cara yaitu:sel melalui beberapa cara yaitu: 1.
1. PerubPerubahan ahan permepermeabilitabilitas memas membranbran 2.
2. PePembmbenentutukakann second messenger second messenger
3.
3. MempeMempengarngaruhi uhi transtranskripskripsi gei genn
Gambar 1. Pengikatan ligan oleh reseptor dan penerusan sinyal. Gambar 1. Pengikatan ligan oleh reseptor dan penerusan sinyal.
INTERAKSI OBAT RESEPTOR INTERAKSI OBAT RESEPTOR
A
A.. PEPENNDDAAHUHULLUAUANN
Obat adalah senyawa kimia unik yang dapat
Obat adalah senyawa kimia unik yang dapat berinteraksi secara selektif dengan sistemberinteraksi secara selektif dengan sistem biologi. Obat dapat memicu suatu sistem dan menghasilkan efek, dapat menekan suatu biologi. Obat dapat memicu suatu sistem dan menghasilkan efek, dapat menekan suatu sistem, atau tidak berinteraksi secara langsung dengan suatu sistem tetapi dapat sistem, atau tidak berinteraksi secara langsung dengan suatu sistem tetapi dapat memodulasi efek dari obat lain. Reseptor didefinisikan sebagai suatu makromolekul memodulasi efek dari obat lain. Reseptor didefinisikan sebagai suatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan langsung berikatan dengan ligan (obat, hormon, seluler yang secara spesifik dan langsung berikatan dengan ligan (obat, hormon, neurotransmiter) untuk memicu proses biokimiawi antara dan di dalam sel yang akhirnya neurotransmiter) untuk memicu proses biokimiawi antara dan di dalam sel yang akhirnya menimbulkan efek. (Ikawati, 2006). Reseptor merupakan senyawa biopolimer dalam menimbulkan efek. (Ikawati, 2006). Reseptor merupakan senyawa biopolimer dalam tubuh orgnisme yang dapat berinteraksi dengan senyawa kimia tertentu sehingga tubuh orgnisme yang dapat berinteraksi dengan senyawa kimia tertentu sehingga menghasilkan tanggapan biologis. Secara umum, reseptor adalah suatu protein integral menghasilkan tanggapan biologis. Secara umum, reseptor adalah suatu protein integral misalnya makromolekul polipeptida yang tertanam pada lapisan fosfolipida pada misalnya makromolekul polipeptida yang tertanam pada lapisan fosfolipida pada membran sel. Reseptor bekerja dalam lingkungan membran sel, sehingga sifat dan membran sel. Reseptor bekerja dalam lingkungan membran sel, sehingga sifat dan mekanisme aksi dari reseptor akan tergantung pada lingkungan kimia dari membran mekanisme aksi dari reseptor akan tergantung pada lingkungan kimia dari membran fosfolipid. Selain di membran sel, beberapa reseptor juga terdapat di dalam sitoplasma fosfolipid. Selain di membran sel, beberapa reseptor juga terdapat di dalam sitoplasma dan membran inti sel.
dan membran inti sel.
Reseptor berfungsi untuk mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dengan spesifitas Reseptor berfungsi untuk mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dengan spesifitas yang tinggi dan meneruskan signal tersebut ke dalam
yang tinggi dan meneruskan signal tersebut ke dalam sel melalui beberapa cara yaitu:sel melalui beberapa cara yaitu: 1.
1. PerubPerubahan ahan permepermeabilitabilitas memas membranbran 2.
2. PePembmbenentutukakann second messenger second messenger
3.
3. MempeMempengarngaruhi uhi transtranskripskripsi gei genn
Gambar 1. Pengikatan ligan oleh reseptor dan penerusan sinyal. Gambar 1. Pengikatan ligan oleh reseptor dan penerusan sinyal.
Berdasarkan tranduksi sinyalnya, maka reseptor dapat diklasifikasikan menjadi 4 Berdasarkan tranduksi sinyalnya, maka reseptor dapat diklasifikasikan menjadi 4 kelompok, yaitu:
kelompok, yaitu: a.
a. ResResepteptor kanor kanal ional ion (re(resepseptor iontor ionotrotropiopik)k)
Reseptor kanal ion merupakan reseptor membran yang langsung terhubung oleh Reseptor kanal ion merupakan reseptor membran yang langsung terhubung oleh suatu kana
suatu kanal ion dan memperl ion dan memperantaraantarai aksi simpatii aksi simpatik yang cepatk yang cepat.. ContoContoh : reseptor h : reseptor asetilkolin nikotonik, GABA, dan glutamat.
asetilkolin nikotonik, GABA, dan glutamat. b.
b. ReseptReseptor terhor terhubung ubung dengadengan protn protein Gein G
Reseptor terhubung protein-G merupakan reseptor membran yang tergandeng Reseptor terhubung protein-G merupakan reseptor membran yang tergandeng dengan sistem efektor yang disebut protein G. Selain disebut reseptor metabotropik, dengan sistem efektor yang disebut protein G. Selain disebut reseptor metabotropik, reseptor ini juga sering disebut reseptor 7 trans membran karena rangkaian peptide ini reseptor ini juga sering disebut reseptor 7 trans membran karena rangkaian peptide ini melintasi membrane sebanyak 7 kali. Reseptor ini memperantarai aksi yang lambat melintasi membrane sebanyak 7 kali. Reseptor ini memperantarai aksi yang lambat beberapa neurotransmitter dan hormon. Contoh : reseptor adrenergik, serotonin, dan beberapa neurotransmitter dan hormon. Contoh : reseptor adrenergik, serotonin, dan
asetilkolin muskarinik. asetilkolin muskarinik. c.
c. ReseptReseptor yanor yang terkg terkait deait dengan angan aktifitktifitas kinasas kinasee (tiros(tirosin kinin kinase)ase)
Reseptor tirosin kinase merupakan reseptor single transmembran yang memiliki Reseptor tirosin kinase merupakan reseptor single transmembran yang memiliki aktivitas kinase dalam sinyal transduksinya. Contoh : reseptor sitokin,
aktivitas kinase dalam sinyal transduksinya. Contoh : reseptor sitokin, growth factor growth factor ,,
dan insulin. dan insulin. d.
d. ResResepteptor or intintrasraselel
Reseptor intraseluler merupakan jenis reseptor yang berada pada membran sel Reseptor intraseluler merupakan jenis reseptor yang berada pada membran sel khususnya pada sitoplasma dan nukleus. Artinya langsung mengatur transkripsi gen khususnya pada sitoplasma dan nukleus. Artinya langsung mengatur transkripsi gen yang menentukan sintesis protein tertentu.Contoh : reseptor PPAR
yang menentukan sintesis protein tertentu.Contoh : reseptor PPAR γ.γ.
Gambar 2. Macam reseptor berdasar transduksi sinyal. Gambar 2. Macam reseptor berdasar transduksi sinyal.
Gambar 3. Macam reseptor berdasar transduksi sinyal.
Untuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik molekul obat harus mempunyai faktor sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahapan yaitu :
1. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik dan memerlukan energi
2. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respon biologis dan memerlukan efikasi atau aktivitas intrinsik.
B. TEORI OBAT RESEPTOR
Mekanisme timbulnya respon biologis dapat dijelaskan dengan teori interaksi obat-reseptor. Ada beberapa teori interaksi obat-reseptor, antara lain:
1. Teori Klasik
Ehrlich (1907) memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep sederhana tentang interaksi antara obat-reseptor, dimana obat tidak akan dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor. Interaksi yang terjadi antara struktur dalam tubuh (sisi reseptor) dengan molekul asing yang sesuai (obat) yang saling mengisi akan menimbulkan suatu respon biologis.
2. Teori Pendudukan
Dikemukakan oleh Clark pada tahun 1926. Teori ini memperkirakan satu molekul obat akan menempati satu sisi reseptor. Obat harus diberikan dalam jumlah
berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks. Besar efek biologis yang terjadi sesuai dengan jumlah reseptor spesifik yang diduduki molekul obat yang juga sebanding dengan banyak kompleks obat-reseptor yang terbentuk.
Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat dengan reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respon biologis akibat kompleks obat – resptor. Jadi respon biologis merupakan fungsi dari jumlah kompleks obat-reseptor. Respon biologis yang terjadi dapat merupakan rangsangan aktivitas (efek agonis) dan pengurangan aktivitas (efek antagonis).
3. Teori Kecepatan
Croxattodan Huidobro (1956), memberikan postulat bahwa obat hanya efisien pada saat berinteraksi dengan reseptor. Kemudian teori ini dijelaskan oleh Paton
(1961) yang mengemukakan bahwa efek biologis setara dengan kecepatan ikatan obat-reseptor dan bukan dari jumlah obat-reseptor yang diduduki oleh obat. Pada teori ini, tipe kerja obat ditentukan oleh kecepatan penggabungan (asosisasi) dan peruraian (disosiasi) komplek obat-reseptor dan bukan dari pembentukan komplek obat-reseptor yang stabil. Senyawa dikatakan agonis jika kecepatan asosiasi (sifat mengikat reseptor) dan disosiasi besar. Senyawa dikatakan antagonis jika kecepatan asosiasi sangat besar sedangkan disosiasinya kecil. Dan senyawa agonis parsial adalah jika kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal.
4. Teori Kesesuaian Terimbas (Fit-induced Theory)
Koshland (1958) mengemukakan bahwa ikatan enzim dan substrat dapat menginduksi terjadinya perubahan konformasi struktur enzim sehingga menyebabkan orientasi gugus-gugus enzim. Diduga bahwa enzim atau protein membran memegang peranan penting dalam pengangkutan ion. Bila perubahan struktur protein mengarah pada konfigurasi sehingga obat tidak terikat kuat dan mudah terdisosiasi maka terjadi efek agonis. Sedangkan bila obat menjadi terikat cukup kuat, maka terjadi efek antagonis.
Contohnya pada pengikatan substrat pada enzim fosfoglukomutase dapat menginduksi perubahan konformasi enzim. Perubahan konformasi ini menyebabkan asam amino lisin dan metionin menjadi “tertutup” dan gugus SH menjadi terbuka. Hal
reseptor. Diduga bahwa enzim atau protein membrane memegang peranan penting dalam mengatur pengangkutan ion. Substrat, seperti asetilkolin, akan mengikat reseptor atau protein membran dan mengubah kekuatan normal yang menstabilkan struktur protein, terjadi penataulangan struktur membran sehingga sifat pengaturan ion berubah. Bila perubahan struktur protein mengarah pada konfigurasi sehingga obat terikat kurang kuat dan mudah terdisosiasi, terjadi efek agonis. Bila interaksi obat- protein mengakibatkan perubahan struktur protein sehingga obat terikat cukup kuat, terjadi efek antagonis. Proses interaksi enzim-substrat dijelaskan dengan mekanisme model tempat aktif elastis. Pada teori ini intinya adalah bahwa reseptor bisa menyesuaikan bentuk obatnya jika sudah berdekatan dengan obat (Siswandono dkk, 2000).
5. Teori Gangguan Makromolekul (Teori Usikan Makromolekul)
Menurut Belleau (1964), interaksi mikromolekul obat dengan makromolekul protein dapat menyebabkan terjadinya perubahan bentuk konformasi reseptor. Obat
agonis mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respon biologis (Gangguan konformasi spesifik). Sedangkan obat antagonis tidak mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan efek pemblokan (Gangguan konformasi tidak spesifik). Contohnya: Garam akriltrimetilamonium pada reseptor muskarinik atau asetilkolinesterase, antihistamin pada reseptor histamin A (Siswandono dkk, 2000).
6. Teori Pendudukan-Aktivasi
Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979) mengemukakan bahwa sebelum berinteraksi dengan obat, reseptor berada dalam kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda fungsinya, yaitu bentuk teraktifkan yang dapat menunjang efek biologi dan bentuk istirahat yang tidak dapat menunjang efek biologis. Senyawa dikatakan agonis bila keseimbangan menuju ke bentuk teraktifkan. Senyawa dikatakan antagonis bila keseimbangan menuju ke bentuk istirahat. Dan senyawa dikatakan agonis parsial bila terjadi bentuk dari keduanya.
Reseptor dari banyak senyawa bioaktif endogen, seperti asetilkolin, histamin, norepinefrin, hormon peptida, dan serotonin, terikat pada protein membran yang bersifat amfifil. Senyawa agonis biasanya bersifat sangat polar, distabilkan oleh
bentuk konformasi reseptor yang relatif polar dan akan menggeser kesetimbangan menuju ke bentuk teraktifkan yang bersifat lebih hidrofil. Senyawa antagonis mempunyai gugus-gugus yang bersifat hidrofob, distabilkan oleh reseptor yang bersifat hidrofob dan dalam keadaan istirahat sehingga akan menggeser keseimbangan
menuju ke bentuk istirahat. Tempat pengikatan senyawa agonis dan antagonis tidak perlu ditunjang oleh hubungan struktur dari masing-masing obat (Siswandono dkk,
2000).
7. Konsep Kurir Kedua ( Second Messenger )
Reseptor dari banyak hormon berhubungan erat dengan sistem adenil siklase. Sebagai contoh katekolamin, glucagon, hormon paratiroid, serotonin, dan histamine telah menunjukkan pengaruhnya terhadap kadar siklik-AMP. Interaksi hormon-reseptor dapat mempengaruhi kadar siklik-AMP dalam intrasel, tergantung dari rangsangan dari adenilsiklase. Bila rangsangan tersebut meningkatkan kadar siklik-AMP, hormon dianggap sebagai first messenger , sedangkan siklik-AMP sebagai second messenger .
8. Teori Mekanisme dan Farmakofor sebagai dasar Rancangan Obat
Hal ini dapat diilustrasikan sebagai berikut: Obat hipertensi penghambat kompetitif enzim pengubah angiotensin (ACE) seperti kaptopril dapat mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II sehingga menimbulkan efek peningkatan tekanan darah. Interaksi kaptopril dengan ACE dapat berlangsung karena
adanya gugus-gugus farmakofor spesifik dan hal ini dapat digunakan untuk merancang turunan kaptopril lain seperti enalapril dan lisinopril. Enalapril mempunyai masa kerja lebih panjang karena mengandung gugus-gugus yang bersifat lebih lipofil.
C. TOPOGRAFI DAN PERTIMBANGAN STEREOKIMIA
Dalam bagian ini, akan dipelajari aspek molekuler dan topografi serta stereokimia kompleks obat-reseptor.
1. Susunan spasial atom
Gambar 4. Struktur antihistamin.
dimana Ar 1 adalah aril, misalnya fenil, fenil tersubstitusi, atau heteroaril. Sedangkan Ar 2 berupa aril atau metal aril. X berupa CH-O- , N-, atau CH-; C-C adalah sebuah rantai karbon pendek yang mungkin jenuh, bercabang, mengandung ikatan ganda, atau menjadi bagian dari sistem cincin. senyawa ini disebut antihistamin karena mereka merupakan antagonis dari reseptor histamin yang dikenal sebagai reseptor H1. Jika
orang yang peka terkena alergen, maka antibody akan diproduksi,sehingga reaksi antigen-antibodi terjadi. Ikatan histamine dengan reseptor H1 dapat menstimulasi otot
polos dan menyebabkan reaksi hipersensitiv atau alergi seperti demam, gatal, dermatitis kontak dan atopik, ruam obat, urtikaria, dan syok anafilaktik. Antihistamin dipakai secara luas untuk mengobati gejala tersebut. Tidak seperti histamine, kebanyakan H1 bloker mengandung golongan amino tersier, biasanya dimetiamin atau
pirolidin. Pada pH fisiologi, golongan ini akan terprotonasi.
Kesamaan struktur antihistamin menunjukkan bahwa ada situs pengikatan spesifik pada reseptor histamin H1 yang memiliki topoghrapy sesuai yang dapat ber interaksi dengan kelompok tertentu pada antihistamin yang diatur dalam konfigurasi yang sama. Bagian-bagian dari molekul obat yang berinteraksi dengan reseptor dikenal sebagai pharmacopore senyawa, yang bertanggung jawab dalam respon biologis. Meskipun antihistamin merupakan antagonis kompetitif histamin untuk
reseptor H1, set yang sama dari atom-atom pada reseptor tidak perlu berinteraksi
dengan agonis dan antagonis histamin. Akibatnya, sulit untuk membuat kesimpulan mengenai struktur reseptor berdasarkan hubungan struktur-aktivitas antihistamin. Karena esensialitas dari berbagai bagian dari molekul antihistamin, ada kemungkinan bahwa persyaratan minimum yang mengikat, termasuk muatan negatif pada reseptor
untuk berinteraksi dengan kation amonium dan hidrofobik (van der Waals) dalam interaksi dengan kelompok aril. Interaksi tersebut melibatkan banyak interaksi lain.
Dari tampilan yang sangat sederhana interaksi obat-reseptor , tidak mungkin untuk merasionalisasi fakta bahwa enantiomer, yaitu senyawa gambar cermin yang identik di semua sifat fisik dan kimia, kecuali untuk efek mereka pada arah rotasi
bidang cahaya terpolarisasi , dapat memiliki sifat mengikat agak berbeda dengan reseptor.
2. Kiralitas obat dan reseptor
Dua kompleks yang terbentuk antara reseptor dan dua enantiomer merupakan diastereomer, sehingga memiliki energi dan sifat kimia yang berbeda. Menurut nomenklatur Ariens, ketika ada stereoselektivitas isomer, isomer lebih aktif disebut eutomer, sedangkan isomer yang kurang aktif disebut distomer. Rasio potensi enansiomer disebut rasio eudismic. Distomer sebenarnya dianggap sebagai pengotor dalam campuran atau, dalam terminologi Ariens, disebut ballast isomerik. Hal tersebut dapat menyebabkan efek samping dan toksisitas yang tidak diinginkan. Dalam kasus tersebut, distomer untuk aktivitas biologis merupakan eutomer untuk efek samping.
Enantiomer juga mungkin memiliki efek yang berlawanan. Senyawa kiral dapat memiliki stereoselektivitas dengan aksi reseptor, dan stereoselektivitas dari satu senyawa dapat bervariasi untuk reseptor yang berbeda. Harus diingat bahwa (+) dan (-) nomenklatur mengacu pada efek senyawa pada arah rotasi bidang cahaya terpolarisasi, dan tidak ada hubungannya dengan konfigurasi stereokimia molekul. Stereokimia tentang atom karbon kiral dicatat oleh konvensi (R, S) Cahn et al. Karena konvensi (R, S) ditentukan oleh nomor atom dari substituen sekitar pusat kiral, dua senyawa yang memiliki stereokimia yang sama, tetapi dengan substituen yang berbeda dapat memiliki nomenklatur kiral berlawanan.
Reseptor mampu mengenali dan selektif mengikat isomer optik. Dua enantiomer, seperti (R )-(-)- dan (S )-(+)- epinefrin, berinteraksi dengan reseptor yang hanya memiliki dua binding site. Hal ini dapat menjelaskan bahwa reseptor tidak dapat membedakan kedua enantiomer tersebut. Namun, jika setidaknya ada tiga situs mengikat, reseptor dengan mudah dapat membedakan keduanya. (R )-(-)- isomer hanya dapat memiliki dua situs interaksi, akibatnya ia memiliki energi ikatan yang lebih rendah. Easson dan Stedman merupakan yang pertama mengenalkan konsep “three-point attachment” ini: reseptor dapat membedakan enantiomer jika ada sedikitnya tiga binding site. Seperti pada reseptor β-adrenergik, struktur reseptor α -adrenergik yang berikatan dengan epinefrin tidak diketahui. reseptor α-adrenergik memediasi efek vasokonstriksi dari katekolamin pada otot polos bronkus, usus, dan rahim. Rasio eudismic (R / S) untuk aktivitas vasokonstriktor dari epinefrin hanya
12-20, yang menunjukkan bahwa ada perbedaan yang relatif kecil dalam energi ikatan untuk dua isomer dengan reseptor α-adrenergik.
3. Isomer geometris
Isomer geometrik merupakan diastereomer, stereoisomer yang memiliki atom yang berbeda penataan ruang. Sehingga merupakan senyawa yang berbeda. Karena memiliki konfigurasi yang berbeda, interaksi reseptor juga akan berbeda. Misalnya, aktivitas antipsikotik dari serangkaian Z-2-tersubstitusi analog doksepin ditemukan secara signifikan lebih besar daripada dalam E-isomer. Selain itu, potensi neuroleptik dari Z-isomer obat antipsikotik chlorprotixene lebih dari 12 kali lebih besar daripada dalam bentuk E-isomer. Sebaliknya, E-isomer dari obat antikanker dietilstilbestrol memiliki aktivitas estrogenik 14 kali lebih besar dari Z-isomer, yang mungkin disebabkan oleh struktur keseluruhan dan jarak interatomik antara dua hidroksil dalam isomer E-mirip dengan estradiol.
Meskipun dalam beberapa kasus cis dan trans nomenklatur tidak sesuai dengan Z dan E, harus diingat bahwa istilah ini didasarkan pada konvensi yang berbeda, jadi menimbulkan banyak kebingungan. Z, E nomenklatur adalah tatanama yang lebih jelas bila digunakan.
4. Konformasi Isomer
Sebagai akibat dari rotasi bebas dari ikatan dalam molekul asiklik dan fleksibilitas konformasi dalam beberapa senyawa siklik, sebuah obat dapat mengalami banyak konformasi dalam stukturnya. Sebuah pharmacopore tidak hanya didefinisikan sebagai serangkaian konfigurasi dari sebuah atom melainkan juga konformasi mereka pada hubungannya dengan reseptor.
Reseptor dapat mengikat satu conformer. Komformer yang berikatan tidak membutuhkan energi rendah yang diamati di bagian kristalnya, sebagaimana ditentukan secara teoritis dengan kristalografi sinar-X, atau ditentukan oleh spektrofotometri magnet resonance nuclear (NMR), atau teori perhitungan mekanik molekular. Ikatan energi antara ikatan reseptor mampu mengatasi formasi yang tidak stabil akibat konformasi.
Asumsi bahwa interaksi obat-reseptor energi conformer terendah merupakan masalah terpenting dalam banyak desain grafis molekul obat. Dalam rangka untuk
desain obat yang lebih efisien sangat penting untuk mengetahui konformasi aktif dalam komplek obat reseptor.
Melalui pendekatan yang unik, dapat digunakan untuk mengetahui kepastian konformasi aktif dari kompleks antara obat dengan reseptor. Pendekatan ini dapat digunakan untuk meningkatkan sintesis molekul obat yang lebih rigid melalui analog rigid konformasi. Analog konformasi rigid merupakan pilihan yang tepat karena lebih menguntungkan karena hanya memiliki sedikit efek anti emetik/mencegah muntah.
Sebagai contoh yakni senyawa piperidin. Cincin piperidin bisa berada dalam berbagai konformasi bebas R=F-C6H4CO(CH2)3 memiliki dua bentuk konformasi
kursi dan dua bentuk konformasi kapal. Perbedaannya berada dalam bentuk energi bebas diantara bentuk gugus hidroksi dibagian aksial dan equatorial yang terhubung dengan senyawa N-metil-4-piperidinol yakni sebesar 0,94±0,05 kkal/mol pada suhu 40ºC. Energi konformasi kapal lebih tinggi 6kkal dibandingkan dengan konformasi kursi, hal ini disebabkan pada konformasi kapal terdapat ikatan hidrogen sehingga senyawa cenderung lebih stabil.(3.37b lebih stabil dari 3.37c).
Sedangkan pada konformasi kursi, terdapat 3 bentuk konformasi yang berbeda. Tiga konformasi kursi yang rigid disintesis untuk menentukan efek pada ikatan dengan reseptor,konformasi dengan gugus hidroksi pada bagian ekuatorial,aksial maupun gabungan keduanya. Hal ini n yang akan mengakibatkan tidak adanya ikatan hidrogen yang terjadi. Pada uji relaksasi otot terhadap beberapa subyek,diperoleh hasil bahwa konformasi 3.39>3.40>3.38 hal itu menunjukkan bahwa konformasi aksial
lebih stabil dibanding dengan yang lain.
5. Topologi cincin
penenang klorpromazin(3.41), antidepresan amitriptilin (3.42) yang memiliki efek samping penenang, dan obat antidepresan murni seperti imipramin(3.43). Efek steroelektronik merupakan faktor kunci yang menyebabkan adanya perbedaan jalur mekanisme timbulnya efek penenang dan antidepresan. Sudut α di bentuk dengan cara menekuk bidang cincin(3.44). Sudut β dibentuk dari perpanjangan melalui karbon no 1 dan karbon no 4 yang dipotongkan. Sedang sudut γ adalah sudut torsi cincin aromatik dilihat dari sisi molekul(3.46).Efek penenang disebabkan penghambatan dari suatu molekul obat pada sudut alpha dan gamma tidak beta, sedangkan campuran antidepresan- penenang akan menghambat sudut α, dan β tidak γ. Sedangkan untuk antidepresan murni akan menghambat ketiga cincin, baik α,β dan γ.
6. Kanal Ion Bloker
Kanal ion adalah sebuah politransmebran yang terbentuk dari 3 elemen. Sebuah pori yang bertanggung jawab terhadap perpindahan ion dan satu atau lebih gates yang membuka dan menutup karena respon spesifik yang diterima. Pergerakan konformasi adalah komponen integral yang berfungsi pada kanal ion, 3 bagian dari kanal membuka, menutup dan teraktivasi semua diyakini diatur oleh
perubahan konformasi. Ligan dapat memperoleh akses ke saluran baik dengan permeasi membran atau melalui bentuk saluran terbuka.
Pergerakan ion-ion kalsium ke dalam sel sangat penting untuk eksitasi dan kontraksi dari otot jantung. Ketika potensial sel jantung mencapai ambang batas, kanal ion natrium akan membuka kemudian ion natrium akan masuk dan akan terjadi kelebihan potensial di dalam sel, keadaan ini menyebabkan jumlah ion kalsium
rendah. Kanal ion berfungsi dalam kontraksi otot. Sehingga adanya ion-ion calcium channel blocker seperti verapamil nifedipin dan diltiazem dapat digunakan sebagai obat antiangina (mengurangi produksi oksigen), aritmia jantung, dan hipertensi.
Mekanismenya adalah sebagai berikut: obat-obat golongan Ca-bloker akan bekerja dengan cara menyekat kanal ion Ca tipe L. Adanya blokade ini akan
menyebabkan berkurangnya kadar Ca di dalam sel sehingga akan menurunkan kekuatan kontraksi otot jantung sehingga kekuatan jantung untuk memompa oksigen akan berkurang.
D. IKATAN YANG TERLIBAT DALAM INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
Respons biologis terjadi akibat adanya interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena adanya kekuatan ikatan kimia tertentu. Pada umumnya ikatan obat-reseptor bersifat reversible sehingga
obat segera meninggalkan reseptor bila kadar obat dalam cairan ekstrasel menurun. Untuk ini ikatan yang terlibat pada interaksi obat-reseptor relatif lemah tapi masih cukup kuat untuk berkompetisi dengan ikatan lain. Pada interaksi obat dengan reseptor, senyawa dapat menggabungkan beberapa ikatan yang lemah sehingga secara total menghasilkan ikatan yang cukup kuat dan stabil (Siswandono, 2000).
1. Ikatan kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 100 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat reversible dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-reseptor melalui ikatan kovalen
menghasilkan ikatan yang cukup stabil, dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu (Siswandono dkk, 2000). Ikatan kovalen merupakan interaksi
obat-reseptor yang jarang terjadi selain pada enzim dan DNA (Istyastono, 2006). Contoh obat yang mekanisme kerjanya melibatkan ikatan kovalen :
a. Turunan nitrogen mustar
Turunan nitrogen mustard adalah senyawa pengalkilasi yang pada umumnya digunakan sebagai obat antikanker. Contoh : mekloretamin, siklofosfamid, klorambusil, dan tiotepa. Mekanisme kerjanya dengan cara senyawa dapat melepas Cl- dan membentuk kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium, kemudian diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium yang bersifat reaktif. Ion ini dapat bereaksi via reaksi alkilasi, dengan gugus elektron donor, seperti gugus karboksilat, fosfat dan sulfhidril pada rantai asam amino, asam nukleat dan protein yg sangat dibutuhkan untuk proses biosintesis sel. Akibatnya proses pembentuan sel menjadi terganggu dan pertumbuhan sel kanker dihambat.
Gambar 7. Reaksi alkil
b . Turunan antibioti Turunan penisi senyawa pengasila amino serin dari en sintesis dinding sel bakteri menjadi l
kematian.
Gambar 8. R
c. Senyawa organof Suatu insektisi dari sisi aktif enz gugus serin melalu enzim menjadi ter katalitik asam amin terhadap serangga. 1) Diisopropilflu
enzim asetilk jarang digunak sebagai miotik
asi mekloretamin dengan gugus fosfat dan aden
a β-laktam
lin dan sefalosporin mengandung cincin β –la i yang kuat dan mempunyai kekhasan tinggi zim transpeptidase, suatu enzim yang mengkat
bakteri. Reaksi asilasi ini menyebabkan kek mah dan mudah terjadi lisis sehingga ba
eaksi asilasi gugus amino serin dari enzim trans turunan antibiotika β -laktam
sfat
a dapat berinteraksi dengan gugus serin, suatu m asetikolinesterase. Atom P akan berikatan i reaksi fosforilasi membentuk ikatan kovalen anggu. Hambatan yang terjadi tersebut mem o, sehingga terjadi penumpukan asetilkolin ya
eberapa contoh senyawa organofosfat :
rofosfat (DFP) bersifat toksik dan dapat ber olinesterase, baik pada manusia maupun ser an sebagai insektisida. Namun DFP masih b dengan masa kerja yang panjang untuk pengob
il asam nukleat.
tam, merupakan terhadap gugus lisis tahap akhir atan dinding sel
teri mengalami peptidase oleh ugus fungsional dengan atom O sehingga fungsi engaruhi proses g bersifat toksik interaksi dengan angga, sehingga nyak digunakan tan glaucoma.
2) Malation bers sehingga bany Gambar 9. d. Senyawa As-orga Contoh senyaw sebagai antibakteri. klormerodrin yang gugus sulfhidril d menghasilkan ham bekerja secara norm
Gambar 10. Reaksi
e. Asam etakrinat Merupakan sua jenuh. Senyawa ini yang bertanggung penyerapan kembal
kemudian dikeluar
ifat sangat khas terhadap enzim asetilkolines k digunakan dalam bidang pertanian sebagai in
Reaksi fosforilasi gugus serin enzim asetilkolin senyawa organofosfat
ik dan Hg-organik
a asam organik adalah salvarsan dan karbarson Sedangkan senyawa Hg-organik misalnya me empunyai efek diuretik. Senyawa-senyawa in ri enzim atau sisi reseptor membentuk ikat batan yang bersifat irreversible sehingga en
al.
antara As-organik & Hg-organik dengan gugus
tu diuretik yang strukturnya mengandung gugu dapat membentuk ikatan ovalen dengan gugu jawab terhadap produksi energi yang di i ion Na+ di tubulus renalis. Na+ yang tidak an dengan diikuti sejumlah air sehingga terjadi
terase serangga, ektisida. esterase oleh yang digunakan rkaptomerin dan i dapat mengikat an kovalen dan im tidak dapat sulfhidril enzim. s α, β-keto tidak s SH dari enzim perlukan untuk diserap kembali efek diuresis.
Gambar 11. Mekanisme reaksi asam etakrinat dengan gugus SH enzim.
2. Ikatan ion
Ikatan ionik adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan dimana kekuatan tarik menarik akan semakin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya. Energi (E) dari ikatan ion dapat dihitung melalui persamaan Coulomb sebagai berikut:
= 1 . 2 .
Keterangan
a1 dan a2 : muatan ion 1 dan 2
D : tetapan dielektrik medium r : jarak antar ion
Gambar 12. Perbandingan jarak antarion berbagai macam ikatan.
kefektifan pada jarak yang relatif lebih jauh daripada interaksi obat-reseptor lainnya dan juga dapat berlangsung lebih lama. Interaksi ini dapat diperkuat oleh interaksi simultan yang lain sehingga ikatan ionik menjadi lebih kuat dan bertahan lama (Istyastono, 2006). Contohnya yaitu pada reseptor asetilkolin muskarinik, terdapat
anionic binding site yang dapat mengikat bagian kationik dari asetilkolin dan juga
obat-obat seperti lachesine dan atropin.
Gambar 13. Model ikatan antagonis muskarinik dengan reseptor muskarinik.
3. Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol
Disebabkan karena adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom lain seperti O, S, dan N akan menyebabkan distribusi elektron yang tidak simetrik dan menimbulkan adanya dipol elektronik. Dipol pada molekul obat mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. Gugus-gugus yang mempunyai fungsi dipolar antara lain gugus karbonil, ester, amida, eter dan nitril.
Gambar 14. Gugus-gugus karbonil, ester, eter, amida, nitril.
Dipol-dipol tersebut yang kemudian tertarik oleh ion (interaksi ion-dipol) atau oleh dipol lain (interaksi dipol-dipol) dengan muatan yang berlawanan pada reseptor.
Karena muatan yang dimiliki dipol kurang kuat dibanding dengan muatan yang dimiliki oleh ion, interaksi dipol-dipol juga lebih lemah dibanding interaksi ion dipol. Contoh Obat yang mekanisme kerjanya melibatkan interaksi ion dipol dan dipol-dipol adalah turunan metadon. Metadon merupakan narkotik analgesik dimana struktrnya mengandung gugus N-basa dankarbonil yang dalam larutan membentuk siklik akibat adanya daya tarik menarik dipol-dipol. Dalam bentuk siklik inilah obat-obat tersebut berinteraksi dengan reseptor analgesik.
Gambar 15. Bentuk siklik metadon yang diakibatkan oleh adanya interaksi dipol-dipol. Bila gugus C=O dihilangkan atau diganti dengan gugus lain, misal CH2, maka
aktivitas analgesiknya akan hilang. Hal ini disebabkan oleh hilangnya daya tarik menarik dipol-dipol dan kemampuan membentuk siklik, ssehingga senyawa tidak dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor analgesik.
4. Ikatan hidrogen
Ikatan hidrogen merupakan salah satu tipe interaksi dipol-dipol yang dibentuk oleh proton dari gugus X-H (X merupakan suatu atom elektronegatif) dengan atom elektronegatif lainnya (Y) yang memiliki pasangan elektron bebas. Ikatan hidrogen hanya dapat terjadi jika X dan Y adalah atom N, O, atau F. X memindahkan kerapatan elektron pada hidrogen sehingga hidrogen yang terikat pada X memiliki muatan parsial positif (+) yang tertarik sangat kuat pada pasangan elektron bebas Y.
Ikatan hidrogen merupakan ikatan unik yang terjadi hanya pada hidrogen. Hal ini disebabkan karena hidrogen merupakan satu-satunya atom yang memiliki muatan positif pada pH fisiologik sambil tetap terikat secara kovalen pada molekul. Ukuran
Ikatan Hidrogen ada dua macam, yaitu:
a. Ikatan hidrogen intramolekul yaitu ikatan hidrogen yang terjadi dalam satu molekul.
b. Ikatan hidrogen intermolekul : ikatan hidrogen yang terjadi antar molekul-molekul. Kekuatan ikatan hidrogen intermolekul lebih lemah dibanding ikatan0 hidrogen intramolekul. Ikatan hidrogen dapat mempengaruhi sifat-sifat kimia fisika senyawa, seperti titik didih, titil lebur, kelarutan dalam air, kemampuan pembtkn kelat dan keasaman. Perubahan sifat-sifat tersebut dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis senyawa.
Gambar 16. Asam orto hidroksi benzoat dan asam para hidroksi benzoat
Asam orto hidroksi benzoat mempunyai ikatan hidrogen intramolekul dan secara efektif mengurangi aktivitas gugus -OH dan -COOH terhadap mol air sehingga kelarutan dalam air berkurang. Bentuk orto mempunyai keasaman yang lebih tinggi dan mempunyai kemampuan membentuk khelat yang lebih tinggi dibanding bentuk meta dan para. Bentuk meta dan para hidroksibenzoat dapat membentuk ikatan hidrogen intermolekul sehingga mempunyai kelarutan dalam air lebih besar dibandingkan bentuk orto. Perubahan sifat fisika kimia tersebut berpengaruh terhadap aktivitas analgesik dan antibakteri turunan hidroksi benzoat. Ikatan hidrogen juga membantu terhadap kestabilan konformasi α-heliks peptida-peptida dan interaksi pasangan basa khas, seperti purin dan pirimidin pada DNA. Obat antikanker tertentu, seperti golongan senyawa pengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan basa DNA dan mencegah pembentukan ikatan hidrogen sehingga replikasi normal dari DNA tidak terjadi.
Gambar 17. Struktur α-heliks protein
Ikatan hidrogen juga bertanggung jawab terhadap berkurangnya aktivitas obat yang mengandung atom oksigen ketika atom oksigen pada obat tersebut disubstitusi oleh atom sulfur. Sulfur dengan kemampuan untuk membentuk ikatan hidrogen jauh lebih lemah dibanding dengan oksigen tidak dapat berinteraksi secara ikatan hidrogen dengan reseptor, sehingga stabilitas kompleks obat-reseptor berkurang (Istyastono, 2006). Contohnya atom H dari gugus –OH epinefrin dapat berikatan dengan atom O dari gugus –OH serin yang terdapat pada β-adrenergik reseptor.
Gambar 18. Epinephrine dan reseptor β-adrenergik.
5. Kompleks transfer muatan
Molekul (atau gugus) yang merupakan donor elektron yang baik berinteraksi molekul (atau gugus yang merupakan akseptor elektron yang baik, maka donor elektron dapat memindahkan sebagian muatan pada akseptor alektron. Hal ini dapat membentuk kompleks transfer muatan (charge-transfer complex), yang pada dasarnya merupakan interaksi dipol-dipol molekuler. Interaksi transfer muatan dipercaya menyediakan energi untuk interkalasi obat-obat antimalaria tertentu dengan DNA parasit, contoh lain adalah interaksi antara tirosin pada reseptor dengan fungisida
Gambar 19. Interaksi Transfer muatan.
6. Gaya London dan Van Der Waals
Atom-atom pada molekul nonpolar dapat memiliki distribusi rapatan elektron nonsimetrik yang bersifat temporer yang menghasilkan dipol temporer. Ketika atom-atom pada molekul yang berbeda (misal obat dan reseptor) saling mendekat, dipol temporer pada salah satu molekul akan menginduksi dipol temporer molekul yang lain. Hal ini menimbulkan daya tarik intermolekuler yang disebut gaya Van Der Waals. Gaya universal yang lemah ini hanya signifikan jika atom-atom yang saling berinteraksi berada pada jarak yang sangat dekat. Meski demikian, pada
molekul-molekul komplementer masih banyak interaksi yang mungkin terjadi dan masing-masing berkontribusi sekitar 0,5 kkal/mol dalam penurunan energi bebas. Hal ini mampu berkontribusi secara signifikan pada keseluruhan komponen ikatan obat reseptor (Istyastono, 2006).
Gambar 20. Distribusi rapatan elektron nonsimetrik temporer.
Ikatan Van Der Waals adalah kekuatan tarik menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan, dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Intensitas ikatan Van Der Waals (V) dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut:
A dan B: tetapan khas struktur elektronik atom r : jarak yang memisahkan dua pusat atom
Meskipun secara individu lemah, tetapi hasil penjumlahan ikatan Van Der Waals merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna, terutama untuk senyawa yang mempunyai BM tinggi. Ikatan Van Der waals terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon
dengan makromolekul protein atau reseptor. Contoh ikatan:
a) Cincin benzen mengandung 6 atom C mempunyai kekuatan ikatan yang hampir sama dengan kekuatan ikatan hidrogen.
b) Turunan isatin-β-tiosemikarbazon, suatu obat antivirus, aktivitasnya ternyata berhubungan dengan radius Van Der Waals dari substituen pada posisi 5 dan 6.
Gambar 21. Hubungan struktur dan aktivitas antivirus turunan isatin-β -tiosemikarbazon dengan radius van der Waals.
Pada tabel di atas, dapat disimpulkan bahwa radius senyawa berdanding terbalik dengan aktivitas isatin-β-tiosemikarbazon sebagai antivirus.
7. Interaksi hidrofobik
Ikatan hidrofobik merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah nonpolar molekul obat dengan daerah nonpolar reseptor biologis. Daerah nonpolar molekul obat yang tidak larut dalam air dan
Bila dua daerah non polar, seperti gugus hidrokarbon molekul obat dan daerah non polar reseptor, bersama-sama berada dalam lingkungan air, maka akan mengalami suatu penekanan sehingga jumlah molekul air yang kontak dengan daerah-daerah non polar tersebut menjadi berkurang. Akibatnya, struktur quasi-crystalline akan pecah menghasilkan peningkatan entropi yang digunakan untuk isolasi struktur non polar. Peningkatan energi bebas ini dapat menstabilkan molekul air sehingga tidak kontak dengan daerah non polar. (Siswandono, 2000)
Gambar 22. Pembentukan ikatan hidrofob akibat penggabungan rantai-rantai non polar molekul obat dan reseptor.
Keberadaan molekul atau bagian molekul yang nonpolar menyebabkan molekul air di sekitarnya akan menyesuaikan diri sehingga pada keadaan relatif tidak stabil (higher energy state) daripada jika hanya molekul air saja yang ada dalam sistem tersebut. Ketika dua gugus nonpolar, seperti gugus lipofilik pada obat dan gugus reseptor nonpolar, yang masing-masing dikelilingi oleh molekul air, mendekat satu sama lain, molekul air tersebut akan berusaha untuk berkumpul. Hal ini meningkatkan entropi (derajat ketidakteraturan) yang berakibat pada penurunan energi bebas, sehingga menstabilkan kompleks obat reseptor. Stabilisasi ini yang dikenal
sebagai interaksi hidrofobik (hydrofobic interaction). Hal ini sebenarnya bukan
merupakan gaya tarik-menarik antara dua gugus nonpolar untuk “saling melarutkan”, namun cenderung merupakan penurunan energi bebas akibat dari peningkatan entropi
pada molekul air yang fenil pada obat yang d fenil pada atropin den
Gambar 23. Konform
Contoh lainn merupakan salah satu
Gambar 24. Intera NSAID (n
8. Interaksi Kombinasi Ketika intera “kerjasama” oleh beb adalah beberapa intera Keterlibatan beberapa reseptor (Istyastono, 2 berbagai ikatan-ikatan
waals pada interaksiny interaksi hidrofobik
melingkupinya (Istyastono, 2006). Contohnya pat berinteraksi dengan bagian nonpolar resept
an reseptor asetilkolin muskarinik.
asi dan interaksi atropin dengan reseptor asetil
a adalah interaksi hidrofobik pada ibupr bat golongan NSAID (non-steroid anti imflam
si hidrofobik pada ibuprofen, obat golongan
n-steroid anti inflammatory drugs).
si nonkovalen pada umumnya bersifat rapa tipe interaksi sangatlah penting. Efek dari ksi lemah dapat bersatu guna menimbulkan int
interaksi tersebut menghasilkan pula selektivit 006). Senyawa dengan derajad kekhasan tinggi
lemah, ikatan hidrogen, ion, ion-dipol dipol-di dengan reseptor sehingga secara total akan me
ialah pada gugus or, seperti gugus
olin muskarinik.
ofen. Ibuprofen atory drugs).
sangat lemah, “kerjasama” ini raksi yang kuat. s interaksi obat-apat memadukan pol dan van der
yang cukup kuat dan stabil. Contohnya adalah ikatan asetilkolin dengan enzim asetilkolinesterase dan ikatan prokain dengan reseptor.
Gambar 25. Ikatan asetilkolin dengan enzim asetilkolinesterase.
Gambar 26. Ikatan prokain dengan reseptor.
Sebagian besar obat berinteraksi terhadap reseptor dengan membentuk ikatan kombinasi (lebih dari satu macam ikatan). Salah satu obat yang dikaji dalam makalah ini mengenai interaksinya terhadap reseptor dengan membentuk ikatan kombinasi adalah Zanamivir, suatu guanido-neuraminic acid . Zanamivir
((2R,3R,4S)-4- guanidino-3-(prop-1-en-2-ylamino)-2-((1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid) adalah obat anti-influenza khususnya yang disebabkan oleh virus influenza A dan B. Target aksi dari Zanamivir adalah enzim neuraminidase (NA), yaitu analog asam N-asetilneuraminat (reseptor permukaan sel virus influenza).. Asam N-asetilneuraminat merupakan komponen mukoprotein pada sekresi respirasi virus berikatan pada mucus, namun yang menyebabkan penetrasi virus ke
permukaan sel adalah aktivitas enzim neuraminidase. Neurominidase berperan penting dalam replikasi virus dan memecah ikatan antara virus dengan inang. Neuraminidase juga untuk penglepasan virus yang optimal dari sel yang terinfeksi, yang
meningkatkan penyebaran virus dan intensitas infeksi. Zanamivir bekerja dengan berikatan pada sisi aktif dari neurominidase sehingga virus influenza tidak dapat lepas dari inangnya dan menginfeksi sel lain. Zanamivir juga menghambat replikasi virus secara invitro dan invivo. Hambatan terhadap neuraminidase mencegah terjadinya infeksi. Hambatan neuraminidase menurunkan kemungkinan berkembangnya influenza dan menurunkan tingkat keparahan, jika penyakitnya berkembang (Tapar, et al, 2011).
Interaksi antara Zanamivir dengan enzim neurominidase dapat menyebabkan perubahan konformasi enzim sehingga afinitas sisi aktif untuk berikatan dengan
substrat berkurang. Interaksi yang terbentuk antara Zanamivir dengan neurominidase berupa interaksi ionik, hidrofobik, ikatan hidrogen, ikatan polar (dipol-dipol), dan
ikatan van der Waal’s.
Gambar 27. Struktur Zanamivir.
a. Interaksi Ionik
Pada pH fisiologis rantai samping arginin terprotonasi dan membentuk lingkungan kationik dan asam amino asam glutamat yang terdeprotonasi memberikan muatan negatif. Oleh karena itu, obat dan reseptor dapat saling tertarik oleh muatan yang berlawanan pada permukaan mereka. Dalam hal ini, gugus –NH yang bermuatan positif dapat berinteraksi dengan glutamat dan atom –O yang bermuatan negatif dapat berinteraksi dengan arginin.
Gambar 2 b. Ikatan Hidrogen Ikatan hidr Ikatan hidrogen hidrogen maka d Zanamivir memili donor hidrogen. I yaitu pada residu hidrogen yang ter amino dengan ato
Asam amin interaksi antara hipotesis dari kete Hasil dari analisis air secara langs Kekuatan interaks Asam amino Ar menguatkan fakt melalui ikatan hid
Gambar 29.
(a) (b)
8. Struktur umum asam glutamat (a) dan argini
gen juga diperlukan dalam banyak interak tunggal bersifat lemah tetapi bila terdapat apat mendukung interaksi obat-reseptor (Tap
ki empat atom nitrogen, dimana semua atom atan hidrogen terjadi antara Zanamivir denga asam amino aspartat, arginin, glutamat, dan jadi adalah antara atom O pada gugus –OH f
N sebagai donor hidrogen.
seperti Asp, Glu(a)277, Arg(a) 292, Glu(a)2 anamivir dan neuraminidase melalui air y rlibatan air dan peran pentingnya dalam intera
docking (Trapan, et al, 2011) menunjukkan ba ung mempengaruhi interaksi obat dengan i obat reseptor bergantung kepada persentase (a) 371(55-57%), Arg (a) 118 (52%) and di atas dan berinteraksi kuat dengan huma ogen (Tapar, et al, 2011).
a) (b)
Struktur umum asam aspartat (a) dan triptopan (b) si obat-reseptor. beberapa ikatan ar, et al, 2011). dapat menjadi n neuraminidase riptopan. Ikatan nolik dari asam
7 terlibat dalam ang mendukung si obat reseptor. wa tiga molekul neuraminidase. ikatan hidrogen. Arg (a) (66%) neuraminidase (b)
Gambar 30. (a) Persentase interaksi ikatan hidrogen antara Zanamivir and human H1N1 receptor. (b) Berbagai macam asam amino berikatan dengan human H1N1
receptor melalui ikatan hidrogen
c. Ikatan polar (dipol-dipol)
Gugus karbonil asam-asam amino dari dapat membentuk interaksi polar dengan bagian polar dari zanamivir. Kepolaran dari sisi aktif neuraminidase ini diakibatkan oleh gugus karbonil yang distribusi elektronnya bersifat asimetrik dimana elektron lebih tertarik ke atom O daripada ke atom C. Dengan begitu, atom O cenderung bermuatan negatif dan bersifat sebagai nukleofilik sedangkan atom C cenderung bermuatan positif dan bersifat sebagai elektrofilik. Muatan ini mendorong terjadinya reaksi karena bagian nukleofil akan menyerang bagian elektrofil dari zanamivir dan sebaliknya bagian nukleofil dapat diserang oleh bagian elektrofil zanamivir. Kelompok acetamido pada posisi C-3 dari inti piran dan carboxylic group pada posisi C-6 menunjukkan daerah elektrofil kuat sebagai akseptor elektron dan dapat berinteraksi polar dengan atom O karbonil gugus – CONH- dari asam amino. 1, 2, 3- trihydroxypropyl group pada posisi C-2 dari inti piran dan gugus fungsional guanidine pada posisi C-4 menunjukkan daerah
elektropositif kuat sebagai donor elektron dan dapat berinteraksi polar dengan atom C karbonil dari gugus –CONH- asam amino untuk aktivitas anti-influenza.
Gambar 31. Ak
d. Interaksi hidrofo Dalam inte memerankan pera ikatan zanamivir dengan asam ami mengadakan inter
Gambar 31.
septor (biru) dan donor (merah) elektron pada Z
bik
raksi obat-reseptor, umumnya interaksi hid an penting (Ajay dan Murcko, 1995). Begitu p dengan neuraminidase. Zanamivir membentuk no yang bersifat hidrofob seperti glisin dan t
ksi hidrofobik dengan gugus –CH3 pada zanam
Gambar 32. Struktur umum glisin
onformasi 3D Zanamivir (putih = daerah hidr
anamivir. ofobiklah yang la dengan kasus ikatan hidrobik riptopan dengan ivir. fobik)
e. Ikatan van der Waals
Zanamivir juga berinteraksi dengan neuraminidase melalui ikatan van der Waal’s. Berdasar hasil docking (Tapar, et al, 2011) terlihat bahwa atom-atom pada
molekul nonpolar dapat memiliki distribusi rapatan elektron nonsimetrik yang bersifat temporer yang menghasilkan dipol temporer. Ketika atom-atom pada
molekul yang berbeda (misal obat dan reseptor) saling mendekat, dipol temporer pada salah satu molekul akan menginduksi dipol temporer molekul yang lain. Hal
ini menimbulkan daya tarik intermolekuler yang disebut gaya van der Waals.
Gambar 32. Important field points with respective charges in Zanamivir. (Blue: Negatif field points, Red: Positif field points, Yellow: van der Waals surface
