Evidence-based Case Report
Terapi Suplementasi Zinc
pada Ensefalopati Hepatikum
Oleh:
dr. Dias Septalia Ismaniar NPM: 1006824346
Divisi Hepatologi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM
Jakarta, November-Desember 2012
TERAPI S UPLEMENT AS I ZINC ORAL PADA ENS EFALOPATI HEPATIKUM
PENDAHULUAN
Ensefalopati hepatikum aalah komplikasi neuropsikiatrik dari penyakit hati yang umum terjadi pada 20-30% pasien dengan sirosis. Patogenesis ensefalopati hepatikum belum sepenuhnya dimengerti, tetapi amonia dipertimbangkan memainkan peranan penting di dalamnya. Banyak studi telah mendemonstrasikan penurunan kadar amonia darah mempengaruhi perbaikan tingkat ensefalopati hepatikum dan tes neuropsikologis. 1. Amonia dilepaskan dari beberapa jaringan seperti ginjal dan otot, tetapi kadar tertingginya dapat ditemukan dalam vena porta. Amonia dalam vena porta berasal dari aktivitas urease dari bakteri koloni di usus besar dan deamidasi glutamin dalam usus halus, dan amonia adalah substrat penting untuk sintesis urea dan glutamin dalam hati.2. Defisiensi zinc berimplikasi pada progresi sirosis hati menuju stadium yang lebih lanjut. Berbagai mekanisme terjadinya defisiensi zinc atau perubahan metabolisme zinc pada pasien sirosis h ati telah diusulkan, termasuk asupan yang inadekuat, perubahan dalam metabolisme protein dan asam amino, berkurangnya ekstraksi hepatik, shunt portosistemik, gangguan absorpsi intestinal, dan pengaruh sitokin (terutama interleukin-6) diketahui dapat mempengaruhi metabolisme zinc. Defisiensi zinc dapat memperberat komplikasi sirosis.3 Dua organ utama yang terlibat dalam metabolisme amonia: hati, dimana amonia dikonversi menjadi urea melalui ornithine transcarbamylase (OTC), dan otot skeletal, dimana amonia bergabung dengan asam glutamat melalui glutamine sy nthetase. Pada hewan percobaan, defisiensi zinc menurunkan aktivitas OTC, dan suplementasi zinc menghasilkan peningkatan yang nyata dari OTC di hati. Defisiensi zinc juga dilaporkan dapat mengganggu aktivitas glutamine sy nthetase otot, yang mana dapat membawa pada keadaan hiperamonia. Suplementasi zinc dipertimbangkan menjadi pilihan terapi penting lainnya untuk ensefalopati hepatikum, karena secara signifikan memperbaiki ensefalopati, yang refrakter terhadap restriksi protein dan laktulosa. M aka dari itu, sup lementasi zinc sebagai tambahan ke dalam terapi standar dengan laktulosa dan diet restriksi protein termasuk BCAA (asam amino rantai cabang) dapat meningkatkan konversi asam amino menjadi urea di dalam hati, sehingga menurunkan amonia serum, yang pada akhirnya dapat memperbaiki gejala ensefalopati hepatikum.1
ILUS TRAS I KAS US
Seorang laki-laki berusia 56 tahun datang dengan keluhan nyeri di seluruh lapang perut 3 minggu SM RS. Keluhan disertai dengan perut membuncit, mual, nafsu makan menurun, mata kuning, buang air kecil pekat seperti teh, siang lebih banyak tidur daripada malam hari.Muntah darah, buang air besar hitam, buang air besar seperti dempul, perubahan kesadaran disangkal. Riwayat sakit kuning sebelumnya disangkal. Riwayat tato, p enggunaan jarum suntik, transfusi, operasi, seks bebas disangkal. Riwayat sakit liver diakui pada kakak pasien. Pasien kemudian berobat ke RSCM .
Pada pemeriksaan fisik mata didapatkan sklera ikterik. Pada pemeriksaan abdomen didapatkan bentuk membuncit, hepar teraba 15 cm bawah arkus kostarum, berbenjol-benjol, terdapat nyeri tekan dan shifting dullness. Pada pemeriksaan ekstremitas didapatkan palmar eritem, flapping tremor, dan edema pitting kedua tungkai. Pada pemeriksaan rectal toucher didapatkan feses hitam.
Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan anemia (hemoglobin 11.9 g/dl), hematokrit 34.8 %, leukositosis (leukosit 20070/mm3),trombosit 159000/mm3, neutrofilia 90.5%, azotemia (ureum 74 mg/dl), kreatinin 0.6 mg/dl, peningkatan transaminase ( SGOT 203 u/l, SGPT 38 u/l), PT 1.21 xk, APTT 1.04 xk, hipoalbumin (2.7 g/dl), globulin 3.0 g/dl, CRP 160.9, natrium 140, kalium 5.19, hiperbilirubinemia (bilirubin total 9.43 mg/dl, bilirubin direk 9.14 mg/dl, bilirubin indirek 0.29 mg/dl), GDS 75 mg/dl. CEA 244.7 (normal: 0-4.6), HbsAg (+), anti-HCV (-), AFP 103.2 (normal <5.8), CHE 3168. Dari U SG abdomen didapatkan massa heterogen dengan multiple nodul kedua lobus hepar dd/ hepatoma diffusa, metastasis; asites; kista ginjal kiri.
Pasien dengan daftar masalah: (1) M ultiple nodul hepar suspek hepatoma dengan cancer pain, (2) Sirosis hepatis Child Pugh C dgn ensefalopati hepatikum gr.I, peningkatan transaminase, asites susp. SBP, hipoalbumin, hiperbilirubin, ec. Hepatitis B, (3) M elena, (4) Kista ginjal kiri dgn azotemia, (5) Hepatitis B kronik. Untuk terapi ensefalopati hepatikum, pasien mendapat terapi Hepamerz 3x1 sachet, Lactulax 3x15 cc, serta yang diduga pencetus ensefalopati pasien mendapat Cefotaxim 3x1 gram iv (untuk SBP), Omeprazol 2x40 mg iv dan sukralfat 4x15 cc (untuk melena). Berbagai pilihan terapi pada ensefalopati hepatikum telah
banyak dibahas di berbagai artikel, salah satunya adalah zinc oral. Untuk mengetahui efektifitas pemberian zinc oral pada ensefalopati hepatikum, kami melakukan 4 tahap EBCR, memformulasikan pertanyaan, mencari bukti sahih, menilai penelitian, dan mengaplikasikan jawaban.
PERTANYAAN KLINIS
Dapatkah zinc oral diberikan sebagai terapi pada ensefalopati hepatikum?
PEN ELUS URAN LITERATUR
Penelusuranliteraturmenggunakan PUBM ED, dengan katakunci“hepatic encephalopathy AND oral zinc therapy”, diperoleh20publikasi. Dari 20publikasididapatkan15publikasiberupabahasainggris. Dari 15 publikasi, didapatkan 5 berupa
clinical trial. Dari 5 artikel yang ada, yang fokus menjawab pertanyaan 4 artikel, dimana satu
artikel memiliki tahun publikasi lebih dari 20 tahun yang lalu dan satu artikel lagi tidak dapat kami diakses, sehingga yang terseleksi dalam EBCR ini ada 2 artikel. Dua artikel tersebut adalah artikel clinical trial yang ditulis oleh Takuma et al. dan Riggio et al.
20Artikel (Pubmed)
15 Artikel (Bahasa Inggris )
5 Artikel (Clinical trial)
4 Artikel (Fokus menja wab pertanyaan)
1 Artikel (lebih dari 20 tahun terakhir)
2 Artikel (terseleksi) 1 Artikel (tidak
TELAAH S TUDI
Perbandingan dua artikel
S tudi Takuma et al Riggio et al Judul Clinical trial: oral zinc in hepatic
encephalopathy
Short-term oral zinc supp lementation does not improve chronic hepatic encephalopathy: results of a double-blind crossover trial
Penulis Takuma Y, Nouso K, M akino Y, Hayashi M , Takahashi H
Riggio O, Ariosto F, M erli M, Caschera M , Zullo A, Balducci G, et al.
Publikasi Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 32 (3 September 2010), pp. 1080-1090
Digestive Diseases and Sciences, Vol. 36, No. 9 (September 1991), pp. 1204-1208
Jumlah sampel 79 15
Pasien Sirosis hepatis dengan ensefalopati hepatikum
Sirosis hepatis dengan ensefalopati hepatikum kronik yang berobat jalan
Intervensi Polaprezinc 225 mg (zinc 51 mg dan L-carnosine 174 mg) sekali sehari selama 6 bulan dan terapi standar
Zinc sulfate 200 mg, tiga kali perhari selama 10 hari dan terapi standarà washout 2 minggu à crossover.
Perbandingan Terapi standar berupa diet rendah protein termasuk BCAA dan lactulose
Tablet plasebo dan terapi standar
Keluaran HRQOL, derajat ensefalopati hepatikum, parameter laboratorium, tes neurofisiologi, perubahan PCS dan MCS
Conn’s index dalam menilai derajat ensefalopati hepatikum
PenilaianValiditas
S tudi Takuma et al Riggio et al
Randomisasi Ya Ya
Kesamaan kelompok pada awal percobaan?
Ya Ya
Persamaan perlakuan Ya Ya
Drop out 1 pasien Tidak ada
Double blind Tidak Ya
Penilaian Kepentingan (importance)
S tudi Takuma et al Riggio et al Significance (p value) Bermakna dalam menurunkan
derajat ensefalopati hepatikum (p=0,03), kadar amonia darah (p=0,01), memperbaiki skor Child-Pugh (p=0,04), dan tes neuropsikologi (p=0,02). M emperbaiki PCS (p=0,03) namun tidak bermakna pada perubahan MCS (p=0,98) pada analisa multivariat
Tidak bermakna
Penilaian Aplikasi
S tudi Takuma et al Riggio et al Kesamaan karakteristik
pasien
Ya Ya
Keterjangkauan terapi Ya Ya Keuntungan lebih besar dari
kerugian
DISKUS I
Pada tahun 1984 Reding dkk melaporkan tentang manfaat pemberian Zinc asetat pada pasien dengan ensefalopati hepatikum kronik. Setelah itu mulai bermunculan penelitian-penelitian lain tentang manfaat pemberian sup lemen zinc pada penderita ensefalopati hepatikum dalam jangka pendek maupun jangka penjang.4
Zinc berperan dalam metabolisme amonia melalui perannya sebagai kofaktor enzim ornithine transcarbamylase dalam siklus urea dan enzim glutamine sy nthetase dalam pembentukan glutamin dari amonia. Beberapa penelitian melaporkan sup lementasi zinc memperbaiki performan psikiatri dengan menurunkan kadar amonia darah pada pasien ensefalopati hepatikum.1,2
Pada studi Takuma dkk, pemberian sup lemen zinc disamping terapi standar dapat memperbaiki fungsi hati, HE, tes NP dan HRQOL terutama pada pasien ensefalopati hepatikum yang ridak responsif terhadap terapi standar. Dikatakan terdapat efek sinergis dari disakarida sintetik dan zinc oral dalam menurunkan amonia melalui mekanisme yang berbeda, yang tampaknya efektif pada pasien yang tidak respon terhadap terapi standar saja. Dalam studi ini disebutkan penelitian oleh Hayashi dkk yang dipublikasikan tahun 2007, melaporkan kombinasi pengobatan dengan BCAA dan sup lementasi zinc menurunkan kadar amonia darah dibandingkan BCAA saja pada pasien sirosis. Pada penelitian oleh Takuma dkk ini, dari 156 pasien sirosis dengan ensefalopati hepatikum overt yang terskrining, didapatkan 79 pasien yang memenuhi kriteria, dirandomisasi dan dibagi menjadi 2 kelompok: kontrol (40 orang) dan perlakuan (39 orang). Pada kelompok perlakuan, selain diberi terapi standar (BCAA dan laktulosa), 39 pasien diberi 225 mg polaprezinc (mengandung 51 mg zinc dan 174 mg L-carnosine) per hari selama 6 bulan, tanpa ada yang drop-out. Pada kelompok kontrol, 40 pasien hanya diberikan terapi standar, dimana pada akhir studi 1 pasien drop-out pada bulan keempat dan 1 pasien meninggal pada bulan ketiga karena pecah varises esofagus. Selama periode studi, semua pengobatan lain (seperti diuretik, laktulosa, dan BCAA) dilanjutkan tanpa ada perubahan, tetapi 2 pasien pada kelompok perlakuan dan 5 pada kelompok kontrol mengalami HE berat (grade 3 atau 4), dan pasien ini diobati dengan kanamycin sebagai tambahan terapi sebelumnya sampai tahapan remisi. Pengaruh sup lementasi zinc terhadap HRQOL: RP (role-physical), PC S (physical
ada perubahan bermakna pada kelompok kontrol. Perbaikan signifikan dari PF (physical
functioning), RP dan PC S didapatkan pada kelompok zinc dibandingkan dengan kelompok
kontrol (p=0.04, p<0.01, p =0.04); dimana tidak ada perubahan signifikan untuk variabel lainnya dibandingkan dengan kelompok kontrol. Pengaruh sup lementasi zinc dalam parameter klinik dan laboratorium: Pada kelompok zinc, Child-Pugh, modified Child-Pugh score, tingkat rata-rata HE, episode HE membaik (p<0.001, p=0.02, p<0.01, p<0.0001), kadar albumin dan zinc serum meningkat (p=0.02, p<0.0001), kadar amonia darah menurun (p<0.0001). Perbedaan signifikan juga didapatkan dalam Child-Pugh score, tingkat rata-rata HE, rata-rata episode HE, kadar amonia dan zinc darah diantara 2 kelompok (p=0.04, p =0.03, p=0.02, p=0.01, p<0.001). T ingkat defisiensi zinc menurun secara signifikan setelah 6 bulan pengobatan dengan zinc (p<0.001). He membaik pada 21 pasien pada kelompok zinc, dan 10 pasien pada kelompok kontrol (54% vs. 26%, p=0.03). Nilai rata-rata tes NP (NCT-A, NCT-B, DST) membaik secara signifikan dengan pemberian zinc dan perbedaan antara 2 kelompok juga signifikan. Dalam analisis univariat, sup lementasi zinc dan kadar amonia darah secara signifikan berhubungan dengan perubahan PCS (p=0.02, p=0.04)., dimana tidak ada variabel yang signifikan berhubungan dengan perubahan M CS. Dalam analisis multivariat, sup lementasi zinc adalah satu-satunya faktor y ang mempengaruhi perubahan PCS (p=0.03), dimana tidak ada variabel yang signifikan berhubungan dengan perubahan M CS. Sebagai kesimpulan pada penelitian ini, sup lementasi zinc bermaknadalammenurunkanderajatensefalopatihepatikum (p=0,03), kadaramoniadarah (p=0,01), memperbaikiskor Child-Pu gh (p=0,04), dantesneuropsikologi (p=0,02); memperbaiki PCS (p=0,03) namuntidakbermaknapadaperubahan MCS (p=0,98) padaanalisamultivariate.1
Pada penelitian Riggio dkk, 15 pasien sirosis dengan ensefalopati hepatikum kronik terskrining, dibagi menjadi 2 kelompok: kontrol dan perlakuan. Pada kelompok perlakuan, pasien diberi zinc oral (zinc sulfate 3x200 mg) selama 10 hari, dan pada kelompok kontrol diberikan placebo. Kedua kelompok kemudian memasuki periode wahsout selama 2 minggu, kemudian kelompok disilang untuk memulai lagi pemberian zinc vs. Placebo selama 2 minggu. Pada awal dan akhir tiap perlakuan dilakukan pemeriksaan. Hasilnya didapatkan peningkatan kadar zinc pada mayoritas pasien setelah 10 hari pemberian, namun tidak ada perbedaan yang signifikan pada Conn’s index, NCT, atau kadar amonia selama pemberian zinc ataupun placebo.4
Pada penelitian Bresci dkk tahun 1993, 90 pasien sirosis dengan ensefalopati hepatikum dirandomisasi dan diberikan sup lementasi zinc oral 600 mg per hari selama 1 bulan sebagai
tambahan terhadap terapi standar, didapatkan tes psikometrik, NCT, dan PSE index lebih baik pada kelompok zinc dibandingkan kelompok kontrol, namun perbedaannya tidak bermakna secara statistik. 5
KES IMPULAN
Dari pembahasan diatas, bisa kita tarik kesimpulan bahwa pemberian sup lementasi zinc oral disamping terapi standar pada pasien ensefalopati hepatikum dapat memperbaiki kualitas hidup pada pemberian jangka panjang. Namun tetap diperlukan penelitian lebih lanjut dengan metode yang lebih baik dan sampel yang lebih besar.
REFERENS I
1. Takuma Y, Nouso K, M akino Y, Hayashi M , Takahashi H. Clinical trial: oral zinc in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1080-90
2. Zullo A. Hepatic encephalopathy therapy: An overview. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2010;1(2):54-63
3. Somi M H, Rezaeifar P, Rahimi AO, M oshrefi B. Effects of low dose zinc supp lementation on biochemical markers in non-alcoholic cirrhosis: A randomized clinical trial. Arch Iran med 2012;15(8):472-76
4. Riggio O, Ariosto F, M erli M , Caschera M , Zullo A, Balducci G dkk. Short-term oral zinc supplementation does not improve chronic hepatic encephalopathy. Results of a double-blind crossover trial. Digestive disease and sciences 1991;36(9):1204-8
5. Bresci G, Parisi G, Banti S. M anagement of hepatic encephalopathy with oral zinc supp lementation: a long-term treatment. Eur J M ed 1993;2(7):414-6. Abstract.
