Kimia Medisinal I. (2 SKS) P5: Hubungan kelarutan dan aktivitas obat. Genap 2021

Kimia Medisinal I

(2 SKS)

P5:

Hubungan kelarutan dan aktivitas obat

An important task of medicinal chemistry is to understand and identify how ADME causes loses to the bioavailability of the

Sifat kimia fisika sbg dasar aktivitas obat

 Pada proses absorpsi dan distribusi obat

dipengaruhi oleh: sifat lipofilik molekul obat

(kelarutan dalam lemak/air) dan sifat elektronik

molekul obat (derajat ionisasi, suasana pH)

 Pada proses interaksi obat dan reseptor

dipengaruhi oleh: tipe ikatan kimia, interaksi hidrofobik, kerapatan elektron, ukuran molekul obat, dan efek

stereokimia  sifat sterik dan elektrik molekul obat

Dari kuliah sebelumnya...

Pendahuluan

 Sifat hidrofilik atau hidrofobik

berkaitan dengan kelarutan

dalam air

 Sifat lipofilik atau lipofobik

berkaitan dengan kelarutan

dalam lemak.

 Gugus yang dapat meningkatkan

kelarutan molekul dalam air 

gugus hidrofilik (polar).

 Gugus yang dapat meningkatkan

kelarutan molekul dalam lemak 

Gugus hidrofilik dan lipofilik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 5

Sifat Gugus

Hidrofilik*

Kuat -OSO₂ONa, -COONa, -SO₂Na, -OSO₂H

Sedang

-OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO₂, -NH₂, -NHR, -NR₂, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO₃H₂, -OS₂O₂H

Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH₂

Lipofilik Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik

3

Kelarutan

 Sifat

kelarutan

berhubungan dengan

aktivitas

biologis

dari senyawa seri homolog dan proses

absorpsi obat



mempengaruhi intensitas aktivitas

biologis obat.



Overton (1901)



kelarutan senyawa organik

dalam lemak berpengaruh terhadap mudah atau

tidaknya penembusan membran sel.

 Senyawa nonpolar mudah larut dalam lemak,

koefisien partisi lemak/air besar



mudah

Hubungan koefisien partisi lemak/air thp absorpsi Bentuk tak terion obat turunan barbiturat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 7

5

obat yang diabsorbsi [%]

P

Hubungan kelarutan dengan aktivitas turunan isatin-β-tiosemikarbason

Aktivitas biologis senyawa seri homolog

 Seri homolog senyawa sukar terdisosiasi  perbedaan

struktur hanya menyangkut

perbedaan jumlah dan

panjang atom C

.

 Makin panjang rantai samping atom C  sifat non

polar ↑ kelarutan dalam air ↓ koefisien partisi

lemak/air ↑ aktivitas biologis ↑sampai tercapai

aktivitas maksimum.

 Apabila rantai samping atom C terus ditingkatkan 

aktivitas biologis turun secara drastis  kelarutan dalam

air↓↓ kelarutan dalam cairan luar sel ↓↓ proses

transpor obat ke tempat aksi/reseptor ↓↓

aktivitas

↓↓.

Aktivitas biologis senyawa seri homolog

 Kelarutan dan koefisien partisi lemak/air  sifat

fisik penting senyawa seri homolog untuk

menghasilkan aktivitas biologis.

 Contoh senyawa seri homolog:



n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, dan alkilresol

(antibakteri)

Hubungan kelarutan dan aktivitas

antibakteri n-alkohol primer

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 11

9

Log kadar toksik [x10-6 _g/L]

Log kelarutan [x10-6 _g/L]

Penjelasan:

 Senyawa di bawah garis kejenuhan menunjukkan bahwa pada kadar tersebut larutan jenuhnya dapat

menyebabkan efek antibakteri

 Di atas garis kejenuhan senyawa tersebut tidak

mempunyai kelarutan yang cukup untuk memberi efek

antibakteri

 Titikpotong antara garis aktivitas senyawa seri homolog dan garis kejenuhan tergantung pada daya tahan bakteri  Bakteri yg lebih kebal (resisten) membutuhkan kadar

lebih tinggi untuk membunuhnya, sehingga titik potong

Gram positif vs Gram negatif

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 13 (S. aureus)

Hubungan kelarutan dan aktivitas

antibakteri n-alkohol primer

10

Jumlah atom C Aktivitas

Alkohol bercabang:

 Alkohol sekunder dan tersier  kelarutan dlm air↑ koefisien partisi lemak/air↓ aktivitas antibakteri↓

Contoh: aktivitas n-heksanol 2x lebih besar dari heksanol sekunder dan 5x dari heksanol tersier

 Adanya ikatan rangkap  kelarutan dalam air↑↓aktivitas antibakteri↓  Alkohol dengan BM besar (misal:

setilalkohol)  praktis tdk larut dalam air  tidak berkhasiat sebagai antibakteri

Aktivitas seri homolog 4-n-alkilresorsinol thd

Bacillus typhosus

Aktivitas maksimum (4-n-heksilresorsinol) Pada Staphylococcus aureus, aktivitas maksimum pada jumlah atom C=9 11 Koefisien fenol

Ester asam vanilat

Koefisien Fenol terhadap

Staphylococcus aureus

Metil 1,7

Etil 7,3

n-propil 33,4

Isopropil 11,2

Seri homolog ester asam vanilat

 Hubungan struktur seri homolog ester asam vanilat dan

aktivitas antibakterinya thd Staphylococcus aureus

Hubungan struktur seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi

lemak/air dan aktivitas antibakteri thdp

Staphylococcus aureus

Hubungan Koefisien Partisi vs Efek

Anestesi Sistemik



Overton

dan

Meyer

(1898)

 tiga postulat berhubungan

dengan

efek anestesi

suatu

senyawa (teori lemak)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 19

H. H. Meyer (1853 –1939)

C.E. Overton

Postulat Overton dan Meyer (1898):

1. Senyawa kimia yang

tidak reaktif dan mudah

larut lemak (ex: eter, hidrokarbon, hidrokarbon

terhalogenasi) dapat memberikan efek narkosis pada

jaringan hidup sesuai kemampuannya untuk terdistribusi

ke dalam jaringan sel.

2. Efek terlihat jelas terutama pada

sel-sel yang

banyak mengandung lemak, seperti sel saraf.

3. Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada

koefisien partisi lemak/air atau distribusi

Hubungan koefisien partisi vs efek

anestesi sistemik

 Dari postulat tsb, dapat disimpulkan terdapat hubungan

antara

aktivitas anestesi dengan koefisien partisi

lemak/air.

 Teori lemak,

hanya dapat menjelaskan afinitas suatu

senyawa terhadap tempat aksinya saja

,

tidak dapat

menunjukkan

bagaimana mekanisme kerja biologisnya

dan

mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien

partisi lemak/air tinggi tidak selalu menimbulkan efek

anestesi

.

Seri homolog



Fühner

(1904)  untuk mencapai aktivitas sama,

anggota seri homolog yang lebih tinggi memerlukan

kadar lebih rendah, sesuai persamaan deret sbb:

1/3

1

_{, 1/3}

2

_{, 1/3}

3

_{, 1/3}

4

_{, ...1/3}

n



Prinsip Ferguson

Perubahan sifat fisik suatu

seri homolog, seperti: tekanan uap, kelarutan

dalam air, tegangan permukaan, dan distribusi

dalam pelarut yang tidak saling campur  sesuai

Prinsip Ferguson

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 23

16

Log nilai

Aktivitas termodinamik

 Ferguson (1939)  potensi obat berstruktur tidak spesifik tergantung

dari aktivitas

termodinamik senyawa  Kadar obat untuk

menimbulkan efek ditentukan oleh

keseimbangan

distribusi pada fase

eksternal dan biofase.

A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal) B. Cairan dalam sel (biofase)

Aktivitas termodinamik

 Kecenderungan obat utk meninggalkan fase disebut

aktivitas termodinamik.  Konsentrasi obat dalam

plasma berbanding lurus dengan aktivitas

termodinamik obat tsb.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 25 A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal) B. Cairan dalam sel (biofase)

Aktivitas termodinamik

 Obat berupa

gas atau uap

 Obat berupa

larutan

a = 1 – 0,1  obat tsb memiliki aktivitas termodinamik yang tinggi a  0,1  obat tsb memiliki aktivitas termodinamik yang rendah

Aktivitas termodinamik

 High thermodynamic activity

- means that the activity of the drug is based on its

physicochemical properties only, such as in a gaseous anesthetic.

- Such drugs are known as non-specific agents.

 Low thermodynamic activity

- means that the activity of the drug is based on its

structure rather than physicochemical properties.

- agents in this category are called specific agents,

and their activity at low concentrations infers that they have a specific receptor.

Berdasarkan model kerja obat

19

Senyawa Berstruktur

Tidak Spesifik

Senyawa Berstruktur

Spesifik

Senyawa berstruktur

tidak spesifik

 Struktur kimia

bervariasi



Tidak

berinteraksi dengan reseptor spesifik

 Aktivitas biologis lebih dipengaruhi oleh

sifat

kimia fisika

, seperti: derajat ionisasi, kelarutan,

aktivitas termodinamik, tegangan permukaan, dan

redoks potensial.

 Efek biologis terjadi karena

akumulasi obat

pada daerah yang penting dari sel.

Karakteristik senyawa berstruktur

tidak spesifik

 Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas

termodinamik (a = 0,01

– 1)  dosis relatif besar.

 Walau perbedaan struktur kimia besar, asal aktivitas

termodinamik hampir sama akan memberikan

efek yg sama.

 Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofase dan

fase eksternal  aktivitas termodinamik tiap fase

Karakteristik senyawa berstruktur

tidak spesifik

 Pengukuran aktivitas

termodinamik fase eksternal

mencerminkan aktivitas

termodinamik biofase.

 Senyawa dengan derajat

kejenuhan sama,

mempunyai aktivitas

termodinamik

sama

sehingga derajat efek

biologis

sama

pula.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 31 A. Cairan ekstra sel (fasa eksternal) B. Cairan dalam sel (biofase)

Contoh: anestesi lokal

 Banyak senyawa kimia dgn struktur berbeda tetapi

mempunyai sifat fisik yg sama: eter, kloroform,nitrogen

oksida, dpt menimbulkan efek narkosis (anestesi sistemik).

 Ini menunjukkan bhw sifat fisikokimia lebih berperan  Dari data percobaan, diketahui bahwa efek anestesi

akan segera terjadi dan dipertahankan pada tingkat yg sama asalkan ada cadangan obat dalam cairan tubuh.  Jika cadangan habis maka efek anestesi segera

berakhir. Ini menunjukkan bhw ada keseimbangan kadar obat pada fase eksternal (cairan luar sel) dan biofase

Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi (uap/gas) dengan aktivitas termodinamik, pada

manusia (37°C)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

22

Hubungan kadar bakterisid insektisida yang mudah menguap thp Salmonella typhosa dengan aktivitas

termodinamik

Senyawa berstruktur spesifik

 Senyawa yang memberikan

efek dengan mengikat

reseptor spesifik

 Aktivitas tidak tergantung

pada aktivitas termodinamik

(a < 0,01)  lebih tergantung

pada struktur kimia yang

spesifik

Senyawa berstruktur spesifik

 Yang berperan menentukan

terjadinya aktivitas biologis:



reaktivitas kimia,



bentuk, ukuran dan pengaturan

stereokimia molekul,



distribusi gugus fungsional,



efek induksi dan resonansi,

distribusi elektronik, dan



interaksi dengan reseptor

Mekanisme kerja senyawa berstruktur

spesifik

 Bekerja pada

enzim, yaitu dengan cara

pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan

kembali enzim-enzim tubuh.



Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional,

farmakologis atau antagonis metabolik.



Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat

biosintesis asam nukleat atau sintesis protein.



Bekerja pada membran, yaitu dengan

mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem

transpor membran sel.

Karakteristik senyawa berstruktur

spesifik

 Efektif pada kadar rendah

 Melibatkan kesetimbangan obat dalam biofase dan

fase eksternal  aktivitas biologis maksimal.

 Melibatkan ikatan kimia yang lebih kuat dibanding

senyawa berstruktur tidak spesifik.

 Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan

efek biologis.

 Mempunyai struktur dasar karakteristik yang

bertanggung jawab thp efek biologis senyawa

analog.

Sedikit perubahan struktur dapat

mempengaruhi aktivitas biologis

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

Senyawa Kolinergik

27

Sedikit perubahan struktur dapat

mempengaruhi aktivitas biologis

Turunan Feniletilamin

Sedikit perubahan struktur dapat

mempengaruhi aktivitas biologis

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

Turunan Pirimidin

29

Contoh obat berstruktur spesifik

 Pada obat tertentu  struktur berbeda, efek farmakologis

samaperubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi

aktivitas.

 Contoh: obat diuretik  struktur kimia bervariasi (turunan

merkuri organik, turunan sulfamid, turunan tiazid, dan

spironolakton) masing-masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda-beda  mekanisme aksi

Contoh obat berstruktur spesifik:

diuretik