TESIS
PERBANDINGAN FORMULASI MIKONAZOL NITRAT
DALAM SEDIAAN NANOEMULSI DAN KRIM TERHADAP
AKTIVITAS ANTIJAMUR Tricophyton mentagrophytes,
Microsporum canis DAN Candida albicans
OLEH:
HETTY LENDORA MAHA
NIM 147014037
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PERBANDINGAN FORMULASI MIKONAZOL NITRAT
DALAM SEDIAAN NANOEMULSI DAN KRIM TERHADAP
AKTIVITAS ANTIJAMUR Tricophyton mentagrophytes,
Microsporum canis DAN Candida albicans
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister dalam Ilmu Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
HETTY LENDORA MAHA
NIM 147014037
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
LEMBAR PENGESAHAN TESIS
PERBANDINGAN FORMULASI MIKONAZOL NITRAT
DALAM SEDIAAN NANOEMULSI DAN KRIM TERHADAP
AKTIVITAS ANTIJAMUR Tricophyton mentagrophytes,
Microsporum canis DAN Candida albicans
OLEH :
HETTY LENDORA MAHA
NIM 147014037
Medan, Januari 2017 Menyetujui:
Komisi pembimbing, Komisi penguji,
Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt. Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt. NIP 195504241983031003 NIP 195807101986012001
Dr. Masfria, M.S., Apt. Dr. Sumaiyah, S.Si., M.Si., Apt. NIP 195707231986012001 NIP 197712262008122002
Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga,M.S., Apt. NIP 195504241983031003
Dr. Masfria, M.S., Apt. NIP 195707231986012001
Mengetahui:
Disahkan Oleh: Sekretaris Program Studi, Dekan,
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama mahasiswa : Hetty Lendora Maha
Nomor induk mahasiswa : 147014037
Program studi : Magister Farmasi
Judul tesis : Perbandingan Formulasi Mikonazol Nitrat dalam Sediaan Nanoemulsi dan Krim terhadap Aktivitas antijamur Tricophyton mentagrophytes, Microsporum canis dan Candida albicans.
Dengan ini menyatakan bahawa tesis yang saya buat adalah hasil karya
saya sendiri, bukan plagiat dan apabila dikemudian hari diketahui tesis saya ini
plagiat karena kesalahan saya sendiri, maka saya bersedia menerima sanksi yang
diberikan oleh Program Studi Magister Farmasi Universitas Sumatera Utara. Saya
tidak akan menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Demikianlah surat pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya dalam
keadaan sehat.
Medan, Februari 2017
Yang membuat surat pernyataan,
KATA PENGANTAR
Bismillahirrahmanirrahiim,
Puji syukur penulis ucapkan kepada Allah SWT atas limpahan rahmat dan
karunianya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis yang berjudul
“Perbandingan Formulasi Mikonazol Nitrat dalam Sediaan Nanoemulsi dan Krim
terhadap Aktivitas Antijamur Trycophyton mentagrophytes, Microsporum canis
dan Candida albicans”, serta shalawat beriring salam untuk Rasulullah
Muhammad SAW sebagai suri tauladan dalam kehidupan.
Selama penyusunan tesis ini, penulis banyak mendapatkan bantuan dan
dorongan dari berbagai pihak, baik moril maupun materil. Untuk itu, dalam
kesempatan ini penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada:
1. Bapak Prof. Dr. Runtung Sitepu, S.H., M.Hum., selaku Rektor Universitas
Sumatera Utara, Medan, yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas
kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Studi Magister
Farmasi pada Fakultas Farmasi, Universitas Sumatera Utara, Medan.
2. Ibu Dr. Masfria, M.S., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi, Universitas
Sumatera Utara, Medan, yang telah menyediakan fasilitas dan kesempatan bagi
penulis menjadi mahasiswa dan menyelesaikan Program Studi Magister
Farmasi pada Fakultas Farmasi, Universitas Sumatera Utara, Medan.
3. Ibu Prof. Dr. Rosidah, M.Si., Apt., selaku Sekertaris Program Studi Magister
Farmasi pada Fakultas Farmasi, Universitas Sumatera Utara, Medan, yang
telah menyediakan arahan dan bantuan bagi penulis untuk menyelesaikan
4. Bapak Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt., dan Ibu Dr. Masfria, M.S.,
Apt., sebagai Komisi Pembimbing yang telah banyak memberikan bimbingan,
arahan, masukan, saran, dan dorongan denan penuh kesabaran tulus dan ikhlas
bagi penulis dalam menjalani pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini.
5. Ibu Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt., dan Ibu Dr. Sumaiyah, S.Si, M.Si., Apt
sebagai Komisi Penguji yang telah banyak memberikan saran dan masukan
bagi penulis dalam penyelesaian tesis ini, sehingga tesis ini semakin baik.
6. Ayahanda H. Kasah Maha, Ibunda Hj. O. Rolin Ujung, yang telah
mengorbankan segalanya dan tulus ikhlas mendukung penuh penulis dalam
menyelesaikan pendidikan dan tesis ini. Untuk Abang Charles Maha dan
Kurniawan Maha, Kak Rusvina Maha serta Adinda Sartika Maha dan Wardana
sari Maha yang selalu memberikan do’a dan motivasi.
7. Teman-teman seperjuangan mahasiswa Magister Farmasi Kak Ernovia, Ali
Affan, Ririyen, Dessy Murniati, Diah Ramadhani, Reni, Safriana, Yanna
Rotua, Noli, Rialita, Rima, Ghita dan Kak Ade, serta semua pihak yang tidak
dapat penulis sebutkan satu per satu yang telah banyak membantu dalam proses
pendidikan, penelitian dan penyelesaian tesis ini. Semoga Allah SWT
membalas semua kebaikan yang diberikan. Tak ada gading yang tak retak,
begitu juga dengan tesis ini, oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan
saran. Akhir kata semoga tesis ini dapat bermanfaat.
Medan, Januari 2017 Penulis,
PERBANDINGAN FORMULASI MIKONAZOL NITRAT
DALAM SEDIAAN NANOEMULSI DAN KRIM TERHADAP
AKTIVITAS ANTIJAMUR Tricophyton mentagrophytes,
Microsporum canis DAN Candida albicans
ABSTRAK
Penyakit infeksi jamur superfisial pada kulit, rambut dan kuku telah meningkat di seluruh dunia. Diperkirakan sekitar 20-25% menderita infeksi jamur di negara-negara yang sedang berkembang. Perkembangan infeksi jamur bisa menjadi cepat dan serius jika fungsi imun menurun. Mikonazol nitrat merupakan salah satu senyawa antijamur pada kulit. Mikonazol nitrat memiliki bioavailabilitas yang sangat rendah ketika dikonsumsi secara oral karena bersifat sangat sukar larut dan memiliki daya absorbsi yang kecil, oleh karena itu penggunaan mikonazol nitrat sebagai agen antijamur diberikan secara topikal, namun masalah utama obat ini pada pengobatan secara topikal adalah kemampuan penetrasi kulit yang buruk. Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan formula mikonazol nitrat yang stabil dalam sediaan nanoemulsi dan krim serta membandingkan penetrasi dan aktivitas antijamur dari kedua bentuk sediaan tersebut.
Penelitian dilakukan dengan memformulasikan sediaan nanoemulsi dan krim. Pengujian stabilitas fisik sediaan dengan menyimpan sampel pada tiga suhu yang berbeda, yaitu suhu rendah (4°C), suhu kamar (28°C), dan suhu tinggi (40°C) selama 8 minggu. Selama periode waktu penyimpanan tersebut dilakukan pengamatan organoleptis dan pH setiap 2 minggu dan dilakukan uji cycling test, uji sentrifugasi, tipe nanoemulsi, viskositas dan ukuran partikel. Konsentrasi mikonazol nitrat divariasikan yaitu blanko (tanpa mikonazol nitrat), mikonazol nitrat 1%, 1,5% dan 2%. Kedua sediaan dibandingkan penetrasinya menggunakan
sel difusi franz dan uji aktivitas antijamur terhadap jamur Tricophyton mentagrophytes, Microsporum canis dan Candida albicans.
Semua sediaan nanoemulsi dan krim stabil pada penyimpanan disetiap kondisi suhu yang berbeda selama 8 minggu, mempunyai pH antara 5,93-6,52, kedua sediaan merupakan tipe emulsi minyak dalam air, nanoemulsi memiliki distribusi ukuran partikel antara 102,36-309,11 nm. Nanoemulsi memiliki kemampuan penetrasi 65,81%-71,09% dan krim 35,94%-41,84%. Nanoemulsi yang mengandung mikonazol nitrat 2% memberikan perbedaan yang signifikan
(α<0,05) dengan sediaan Krim 2% dalam uji aktivitas antijamur dengan zona
hambat 28,2±1,15 pada Tricophyton mentagrophytes, 21,0±0,77 pada
Microsporum canis dan 23,7±0,90 pada Candida albicans.
Mikonazol nitrat dapat diformulasikan dalam sediaan nanoemulsi dan krim yang stabil. Perbedaan bentuk sediaan memberikan penetrasi dan aktivitas antijamur yang berbeda, bentuk sediaan nanoemulsi menunjukkan penetrasi dan aktivitas antijamur yang lebih baik dibandingkan bentuk sediaan krim. Sediaan nanoemulsi 2% memberikan hasil terbaik dalam meningkatkan penetrasi serta uji aktivitas antijamur.
Kata kunci :Nanoemulsi antijamur, mikonazol nitrat, penetrasi, Tricophyton
COMPARISON OF MIKONAZOL NITRAT FORMULATION
IN NANOEMULSION AND CREAM ON ANTIFUNGAL
ACTIVITY OF Tricophyton mentagrophytes, Microsporum canis
AND Candida albicans
ABSTRACT
Diseases superficial fungal infections of the skin, hair and nails have been increasing worldwide.It is estimated that approximately 20-25% people suffer from fungal infections in countries that are developing. Development of fungal infections can be quickly and seriously if disrupt immune function. Miconazole nitrate is one of the agent antifungal for the skin. Miconazole nitrate has a very low bioavailability when taken orally because it is very soluble and has a small absorption, therefore the use of miconazole nitrate as an antifungal agent administered topically, but the main problem of this drug in the treatment of topical is poor skin penetration ability. The purpose this study was to formulate a stable preparation of nanoemulsion and cream, then compare the penetration and the antifungal activity of both the dosage form.
This study carried out by formulating a stable nanoemulsion and cream. Physical stability evaluation of the preparation by storing samples at three different temperatures, namely low temperature (4°C ± 2°C), room temperature (28°C ± 2°C) and high temperature (40°C ± 2°C) for 8 weeks. During the holding period is observed organoleptic and pH every 2 weeks and the cycling test, centrifugation test, nanoemulsi type, viscosity and particle size were evaluated. The concentration of Miconazole nitrate was varied, namely blank (without miconazole nitrate), miconazole nitrate 1%, 1.5% and 2%. Both of formulation compared to the penetration using Franz diffusion cell and visits the activity test of Tricophyton mentagrophytes, Microsporum canis and Candida albicans.
Nanoemulsion and cream formulation was storage stable at every different temperature conditions for 8 weeks,having a pH between 5.93-6.52, the type both of formulation is oil in water emulsion, nanoemulsi has a particle size distribution between 102.36-309.11 nm. Nanoemulsi has the the penetrate ability 65.81%-71.09% and cream 35.94%-41.84%. Nanoemulsi containing miconazole nitrate 2% has a significant difference to the Cream 2% with inhibit zone 28.2±1.15 for Tricophyton mentagrophytes, 21.0±0.77 for Microsporum canis and 23.7±0.90 for Candida albicans.
Miconazole nitrate could be formulated in a stable nanoemulsi and cream. The differences of dosage forms would show the different penetration and antifungal activity, nanoemulsi dosage forms show penetration and antifungal activity is better than cream dosage forms. Preparations nanoemulsi 2% gave the best results in improving penetration and antifungal activity.
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
SURAT PERNYATAAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
ABSTRAK ... vi
ABSTRACT ... vii
DAFTAR ISI ... viii
DAFTAR TABEL ... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Kerangka Pemikiran Penelitian ... 5
1.3 Perumusan Masalah ... 6
1.4 Hipotesis ... 6
1.5 Tujuan Penelitian ... 7
1.6 Manfaat Penelitian ... 7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 8
2.1 Penyakit Kulit karena Infeksi Jamur (Dermatomikosis) ... 8
2.1.1 Macam-macam dermatomikosis ... 8
2.2 Antijamur ... 13
2.2.1.1 Struktur kimia mikonazol nitrat ... 14
2.2.1.2 Sifat-sifat mikonazol nitrat ... 15
2.2.1.3 Mekanisme kerja mikonazol nitrat ... 15
2.2.1.4 Farmakodinamika ... 15
2.2.1.5 Farmakokinetika ... 15
2.2.1.6 Penggunaan klinik ... 16
2.3 Nanopartikel ... 16
2.4 Nanoemulsi ... 17
2.4.1 Keuntungan nanoemulsi ... 18
2.4.2 Pembuatan nanoemulsi ... 20
2.4.3 Surfaktan ... 21
2.4.4 Kosurfaktan... 22
2.4.5 Penentuan ukuran nanopartikel... 23
2.4.6 Stabilitas fisik nanoemulsi ... 24
2.5 Sediaan Krim ... 28
2.6 Permeabilitas dan Penetrasi Kulit ... 28
2.7 Uji Penetrasi in vitro ... 29
2.8 Pengujian Aktivitas Antijamur ... 30
2.8.1 Parameter aktifitas antijamur ... 32
2.8.2 Trycophyton mentagrophytes ... 33
2.8.3 Microsporum canis ... 34
2.8.4 Candida albicans ... 35
BAB III METODE PENELITIAN... 37
3.2 Bahan-Bahan ... 37
3.3 Prosedur Penelitian ... 38
3.3.1 Pembuatan nanoemulsi mikonazol nitrat ... 38
3.3.1.1 Formula nanoemulsi mikonazol nitrat... 38
3.3.1.2 Pembuatan nanoemulsi mikonazol nitrat ... 38
3.3.1.3 Pengukuran distribusi ukuran partikel... 39
3.3.2 Evaluasi fisik sediaan nanoemulsi mikonazol nitrat ... 39
3.3.2.1 Organoleptis ... 39
3.3.2.2 Pengukuran pH ... 39
3.3.2.3 Pengukuran viskositas ... 39
3.3.2.4 Pemeriksaan tipe nanoemulsi ... 40
3.3.3 Uji stabilitas fisik sediaan nanoemulsi mikonazol nitrat ... 40
3.3.3.1 Penyimpanan pada suhu rendah ... 40
3.3.3.2 Penyimpanan pada suhu kamar ... 40
3.3.3.3 Penyimapanan pada suhu tinggi ... 40
3.3.3.4 Cycling test ... 41
3.3.3.5 Uji sentrifugasi ... 41
3.3.4 Pembuatan krim mikonazol nitrat ... 41
3.3.4.1 Formula standar krim... 41
3.3.4.2 Formula krim mikonazol nitrat ... 42
3.3.4.3 Pembuatan krim mikonazol nitrat ... 42
3.3.4.4 Pengujian homogenitas krim mikonazol nitrat ... 42
3.3.5 Uji penetapan kadar mikonazol nitrat dalam sediaan
nanoemulsi dan krim ... 43
3.3.5.1 Pembuatan kurva serapan mikonazol nitrat dalam pelarut (metano : dapar pH 6.4) ... 43
3.3.5.2 Pembuatan kurva kalibarasi mikonazol nitrat dalam pelarut ... 43
3.3.5.3 Uji penetapan kadar mikonazol nitrat dalam sediaan. 43 3.3.6 Uji penetrasi in vitro sediaan nanoemulsi dan krim mikonazol nitrat ... 44
3.3.6.1 Penyiapan membran biologis ... 44
3.3.6.2 Uji penetrasi nanoemulsi dan krim mikonazol nitrat ... 45
3.3.7 Uji aktivitas antijamur sediaan nanoemulsi dan krim mikonazol nitrat secara in vitro ... 46
3.3.7.1 Peremajaan jamur ... 46
3.3.7.2 Pembuatan standar kekeruhan (Mc. Farland) ... 46
3.3.7.3 Pembuatan suspensi jamur uji ... 47
3.3.7.4 Pengujian aktivitas antijamur ... 47
3.3.8 Analisa data ... 47
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 48
4.1 Penentuan Mutu Fisik Sediaan Nanoemulsi dan Krim ... 48
4.1.1Homogenitas sediaan krim ... 48
4.1.2 Stabilitas sediaan ... 48
4.1.2.1 Pengamatan organoleptis... 48
4.1.2.2 Pengukuran pH ... 55
4.1.2.4 Cycling test ... 59
4.1.2.5 Uji sentrifugasi ... 59
4.1.3 Pemeriksaan tipe nanoemulsi dan krim mikonazol nitrat ... 60
4.2 Pengukuran Ukuran Partikel Nanoemulsi ... 60
4.3 Penetapan Kadar Sediaan Nanoemulsi dan Krim Mikonazol Nitrat 61 4.3.1 Pembuatan kurva kalibarasi mikonazol nitrat dalam pelarut .. 61
4.3.2 Penetapan kadar mikonazol nitrat dalam sediaan ... 62
4.4 Penetrasi pada kulit secara In vitro ... 62
4.4.1 Jumlah kumulatif mikonazol nitrat yang terpenetrasi dari sediaan nanoemulsi dan krim ... 62
4.4.2 Perbandingan persentase kumulatif mikonazol nitrat sediaan nanoemulsi dan krim ... 64
4.5 Uji Aktivitas Antijamur ... 65
4.5.1 Perbandingan zona hambat formula nanoemulsi dan krim .... 67
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 69
5.1 Kesimpulan ... 69
5.2 Saran ... ... 69
DAFTAR PUSTAKA ... 70
LAMPIRAN ... ... 77
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
3.1 Formula nanoemulsi mikonazol nitrat ... 38
3.2 Formula krim mikonazol nitrat ... 42
4.1 Hasil pengamatan organoleptis formula nanoemulsi pada
penyimpanan suhu rendah (40C) selama 8 minggu... 49
4.2 Hasil pengamatan organoleptis formula nanoemulsi pada
penyimpanan suhu kamar (280C) selama 8 minggu ... 50
4.3 Hasil pengamatan organoleptis formula nanoemulsi pada
penympanan suhu tinggi (400C) selama 8 minggu ... 51
4.4 Hasil pengamatan organoleptis formula krim pada
penyimpanan suhu rendah (40C) selama 8 minggu... 52
4.5 Hasil pengamatan organoleptis formula krim pada
penyimpanan suhu kamar (280C) selama 8 minggu ... 53
4.6 Hasil pengamatan organoleptis formula krim pada
penympanan suhu tinggi (400C) selama 8 minggu ... 54
4.7 Hasil pengukuran pH formula nanoemulsi pada penyimpanan
suhu rendah (40C) selama 8 minggu ... 55
4.8 Hasil pengukuran pH formula nanoemulsi pada penyimpanan
suhu kamar (280C) selama 8 minggu ... 55
4.9 Hasil pengukuran pH formula nanoemulsi pada penyimpanan
suhu tinggi (400C) selama 8 minggu ... 56
4.10 Hasil pengukuran pH formula krim pada penyimpanan suhu
rendah (40C) selama 8 minggu ... 56
4.11 Hasil pengukuran pH formula krim pada penyimpanan suhu
kamar (280C) selama 8 minggu... 57
4.12 Hasil pengukuran pH formula krim pada penyimpanan suhu
tinggi (400C) selama 8 minggu ... 57
4.13 Ukuran partikel sediaan nanoemulsi pada saat sebelum dan
setelah penyimpanan ... 60
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1.1 Kerangka pikir penelitian ... 5
2.1 Gambaran klinis dari tinea korporis ... 10
2.2 Gambaran klinis dari tinea kruris ... 11
2.3 Gambaran klinis dari tinea pedis ... 13
2.4 Struktur kimia mikonazol nitrat ... 14
2.5 Gambar skema ketidakstabilan emulsi ... 27
4.1 Hasil uji homogenitas dari keempat sediaan krim ... 48
4.2 Hasil pengukuran viskositas ... 58
4.3 Kurva kalibarasi mikonazol nitrat dalam pelarut ... 62
4.4 Jumlah kumulatif mikonazol nitrat yang terpenetrasi dari sediaan nanoemulsi ... 63
4.5 Jumlah kumulatif mikonazol nitrat yang terpenetrasi dari sediaan krim ... 63
4.6 Grafik perbandingan persen kumulatif mikonazol nitrat yang terpenetrasi pada menit ke-720 ... 64
4.7 Grafik perbandingan zona hambat formula nanoemulsi dan krim pada jamur Tricophyton mentagrophytes ... 66
4.8 Grafik perbandingan zona hambat formula nanoemulsi dan krim pada jamur Microsporum canis ... 67
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman 1 Foto hasil pengamatan organoleptis keempat formula krim
dan nanoemulsi pada penyimpanan suhu rendah ... 77
2 Foto hasil pengamatan organoleptis keempat formula krim dan nanoemulsi pada penyimpanan suhu kamar ... 78
3 Foto hasil pengamatan organoleptis keempat formula krim dan nanoemulsi pada penyimpanan suhutinggi ... 79
4 Foto hasil pengamatan organoleptis keempat formula krim dan nanoemulsi pada uji cycling test ... 80
5 Foto hasil pengamatan keempat formula krim dan nanoemulsi pada uji sentrifugasi ... 81
6 Foto hasil uji tipe nanoemulsi ... 82
7 Foto Hasil Uji Aktifitas Antijamur Formula Nanoemulsi ... 83
8 Gambar penyiapan membran biologis... 85
9 Gambar alat-alat ... 86
10 Hasil pengukuran Particle Size Analyzer (PSA) ... 88
11 Kurva absorbansi mikonazol nitrat ... 100
12 Kurva kalibrasi mikonazol nitrat ... 101
13 Hasil uji penetapan kadar mikonazol nitrat dalam formula nanoemulsi dan krim ... 102
14 Data absorbansi uji penetrasi mikonazol nitrat dari formula nanoemulsi dan krim ... 103
15 Hasil uji penetrasi formula nanoemulsi mikonazol nitrat ... 109
16 Hasil uji penetrasi formula krim mikonazol nitrat ... 109
17 Data viskositas formula nanoemulsi ... 110
19 Contoh perhitungan jumlah mikonazol nitrat yang
terpenetrasi dari sediaan pada menit ke-30 ... 112
20 Contoh perhitungan jumlah mikonazol nitrat yang
terpenetrasi dari sediaan pada menit ke-60 ... 113
21 Contoh perhitungan persentase jumlah kumulatif mikonazol
nitrat yang terpenetrasi dari sediaan nanoemulsi ... 114
22 Data SPSS ... 115
