Asidosis Tubular Ginjal pada Anak

(1)

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005 6 7

Asidosis Tubular Ginjal pada Anak

Husein Albar

Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/ Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar

Abstrak: Asidosis tubulus ginjal (ATG) adalah sindrom klinik akibat gangguan reabsorbsi

HCO3-_{proksimal atau gangguan pengasaman urin distal yang ditandai oleh asidosis metabolik} (AM) hiperkloremik, SAp, dan fungsi glomerulus normal. ATG umumnya dikelompokkan menurut gejala klinik dan patofisiologi sebagai ATGP, ATGD, dan ATGH. ATG dapat terjadi primer sebagai kelainan yang berdiri sendiri atau idiopatik dan sekunder dihubungkan penyakit ginjal atau kelainan general lainnya. Gejala klinik ATG meliputi AM, retardasi pertumbuhan, dan gejala nonspesifik seperti anoreksia, muntah, konstipasi, poliuria, hipotonia, polidipsia, dan dehidrasi. Semua tipe ATG menunjukkan AM hiperkloremik dan SAp normal sehingga perlu pemeriksaan SAu. Diagnosis kerja ATGP bila SAu negatif dan ATGD atau ATGH bila SAu positif. Pengobatan bertujuan mengoreksi asidosis dan mempertahankan kadar HCO3-_{dan K}+ darah dalam batas normal. Koreksi awal tidak perlu ditunda hanya untuk memastikan diagno-sis terutama bila asidodiagno-sis spontan. Segera berikan alkali tanpa memandang tipe ATG. Bila ada hipokalemia harus dikoreksi lebih dulu sebelum suplementasi alkali untuk mencegah bahaya hipokalemia. Suplementasi alkali oral seperti Nabik, natrium sitrat, atau campuran natrium sitrat dan kalium sitrat bila ada hipokalemia ternyata cukup efektif pada bayi dan anak, namun perlu pengobatan awal secara intravena bila bayi menunjukan asidosis dan hipokalemia berat. Prognosis ATG primer transien umumnya baik sembuh dalam dekade pertama kehidupan tapi ATG primer persisten dapat sampai dewasa bahkan selama hidup dan potensial berakhir dengan gagal ginjal kecuali diagnosis dini dan pengobatan adekuat sebelum timbul nefrokalsinosis. Prognosis ATG sekunder bergantung pada penyakit primernya.

(2)

Asidosis Tubular Ginjal pada Anak

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

Renal Tubular Acidosis in Children

Husein Albar

Department of Child Health Faculty of Medicine, Hasanuddin University/ Dr. Wahidin Sudirohusodo General Hospital, Makassar

Abstract: Renal tubular acidosis (RTA) is a clinical syndrome resulting either from an impairment of reabsorption of bicarbonate by the proximal tubule or of distal acidification and is character-ized by hyperchloremic metabolic acidosis with a normal plasma anion gap and renal function. In general, RTA may be classified according to the clinicopathophysiologic grounds as proximal, distal, and hyperkalemic RTA. RTA can be primary as isolated or idiopathic RTA and secondary associated with other renal diseases or generalized disorders. Clinical manifestations include metabolic acidosis, growth retardation, and nonspecific features such as low apppetite, vomiting, constipation, polyuria, hypotoni, polydipsia, and dehydration. The characteristic findings in all types of renal tubular acidosis are hyperchloremic metabolic acidosis accompanied by a normal anion gap. It is necessary to measure urine anion gap to distinguish one from the other. Diagnosis of proximal renal tubular acidosis may be established based on negative urine anion gap whereas distal renal tubular acidosis as well as hyperkalemic renal tubular acidosis on positive urine anion gap. Management of renal tubular acidosis is aimed at correcting acidosis and maintaining the level of serum bicarbonate and potassium in normal limits. It is unnecessary to postpone initial correction, while confirming the diagnosis particularly in a spontaneous acidotic state. Alkali administration should be immediately given in any types of renal tubular acidosis. Hypokalemia should be at least partially corrected before the acidosis is corrected to prevent severe effects of hypokalemia. Oral alkali administration including sodium bicarbonate, sodium citrate, or so-dium and kalium citrate mixture in hypokalemic state seems to be helpful in relieving acidosis in infants and children. However, an initial intravenous administration of alkali is ocassionaly needed in infants with severe acidosis and hyperkalemia. Prognosis of the primary transient RTA is usually good with a complete resolution in the first decade of life whereas primary persistent RTA may last over years up to adult or even during a life-time and potensially ends up with renal failure unless early diagnosis and treatment to prevent the development of nephrocalcinosis ae conducted. Prognosis of the secondary RTA depends on the underlying diseases.

Key words: renal tubular acidosis (RTA), proximal, distal, hyperkalemic.

Pendahuluan

Asidosis tubulus ginjal (ATG) adalah suatu sindrom klinik yang disebabkan gangguan reabsorbsi bikarbonat (HCO₃-_{) di tubulus proksimal (TP) atau gangguan pengasaman}

urin (sekresi ion H+_{) di tubulus distal (TD) dan ditandai oleh}

asidosis metabolik (AM) hiperkloremik, senjang anion plasma (SAp) normal, dan fungsi glomerulus normal. Gangguan primer reabsorbsi HCO₃-_{proksimal digolongkan sebagai ATG}

proksimal (ATGP) atau ATG tipe-2. Gangguan primer sekresi ion H+ _{distal disebut ATG distal (ATGD) atau ATG tipe-1.}

ATG yang timbul akibat defisiensi aldosteron atau resistensi TD terhadap aldosteron disebut ATG hiperkalemik (ATGH) atau ATG tipe-4. ATG berbeda dari asidosis glomerulus ginjal atau asidosis uremik yang ditandai oleh AM normo-hipokloremik, SAp tinggi, dan insufisiensi ginjal.1-4

ATG pada anak pertama kali dilaporkan Lightwood dan

Butler et al pada dewasa dilaporkan Baines et al. ATG baru dikenal sebagai kelainan tubulus ginjal berupa gangguan reabsorpsi HCO₃-_{atau ekskresi ion H}+_{oleh Albright et al}

pada tahun 1946.4

Gejala klinik ATG umumnya nonspesifik sehingga sering lolos dari diagnosis dan terlambat atau tidak mendapat pengobatan. Tanpa pengobatan dini, adekuat, dan ber-kesinambungan, anak dengan ATG dan AM kronik potensial mengalami retardasi pertumbuhan, nefrokalsinosis, nefro-litiasis, penyakit tulang, gagal ginjal dan hiperkalemia, bahkan dapat mengancam jiwa anak.

Peran Ginjal dalam Mengatur Keseimbangan Asam-Basa

Ginjal mengatur kesimbangan asam–basa cairan tubuh melalui proses reabsorbsi hasil filtrasi HCO3-_{di TP, sekresi}

ion H+_{, dan ekskresi NH4}+_{di TD.}3-6 _{Sekitar 80-90% total}

(3)

filtrasi HCO₃-_{direabsorbsi di TP dan sisanya 10-20% di}

TD.3,4,8_{sebanyak 85% ion H}+_{disekresi di TP, 10% di TD dan}

5% di tubulus kolektifus (TK).7,8_{Proses sekresi ion H}+_pada

membran lumen TP berlangsung melalui penukar spesifik Na+_{- H}+ _{(NHE-3) dan} _transpor_HCO

3

-_{pada membran}

basolateral TP melalui kotranspor Na+_{- HCO} 3

-_{(NBC-1). CO} 2

dari darah memasuki sel tubulus dan bergabung dengan H2O membentuk H₂CO₃ dengan bantuan katalisator soluble

cy-toplasmic carbonic anhydrase (CA II). H₂CO₃ selanjutnya berdisosiasi menjadi ion H+_{dan HCO}

3

-_{. Ion H}+_{disekresi secara}

aktif ke dalam lumen tubulus bertukar dengan Na+_{dan HCO} 3

-menyeberang membran basolateral TP melalui kotranspor pasif (1 Na+_{- 3HCO}

3

-_,5_{kemudian direabsorbsi ke dalam darah}

melalui transpor seluler aktif dan sedikit melalui difusi pasif sepanjang jalur paraseluler.3,4,6,8,9_{Ion H}+_{yang disekresi}

bereaksi dengan HCO₃-_{membentuk H}

2CO3 luminal yang

kemudian berdisosiasi menjadi CO₂ dan H₂O dengan bantuan katalisator membrane-bound carbonic anhydrase lumen (CA IV). CO₂ selanjutnya bebas berdifusi kembali ke dalam sel tubulus untuk melanjutkan siklus reabsorbsi (Gambar 1). Fungsi utama sel TP yang lain yaitu sintesis NH₃ (NH₄4₎_dari

glutamin yang difasilitasi oleh ensim glutaminase dan fosfoenol piruvat karboksilase.3,5_{Selama AM terjadi stimulasi}

enzim CA II dan CA IV dan peningkatan enzim glutaminase dan fosfoenol piruvat karboksilase.5

Gambar 1. Skema Reabsorbsi HCO3- _{di TP}5

Pengasaman urin berlangsung di nefron distal melalui 3 proses yang saling berkaitan yaitu reabsorbsi 10-20% filtrat HCO₃-_{yang lolos reabsorpsi proksimal, titrasi HPO}

42

-menjadi H₂PO₄-_{atau asam titrasi (AT), dan akumulasi NH} 3

intraluminal untuk mendapar ion H+_{menjadi NH} 4

+_{yang tidak}

dapat berdifusi. Thick ascending limb of loop of Henle mereabsorbsi sekitar 15% filtrat HCO3-_{yang serupa dengan}

mekanisme reabsorbsi proksimal melalui pertukaran apikal (Na+_{- H}+_{) dan ikut berperan dalam transpor NH}

3. Absorbsi

NH₄+_{di membran apikal ansa Henle bertukaran dengan K}+

melalui sistem kotranspor (Na+_K+_2CL- _{) dan sistem antipor}

(K+_{- H}+_{). Permeabilitas thick ascending limb medula rendah}

terhadap NH₃ sehingga dapat membatasi difusi kembali NH₃.5

NH4+_{yang tidak diekskresi bersama urin akan masuk ke dalam}

hepar melalui sirkulasi sistemik dan bergabung dengan HCO₃

-membentuk urea.6

Gradien kadar NH₄+_{dibentuk dan diperbesar melalui arus}

balik sekresi NH₄+_{ke dalam TP dan mungkin juga ke dalam}

thin descending limb of loop of Henle. Akumulasi NH₃ di medula interstitial meningkatkan daya dorong difusi NH₃ke dalam TK yang difasilitasi oleh keasaman cairan tubulus yang tinggi. Gangguan produksi dan transpor NH₃ (NH₄+₎

merupakan penyebab gangguan pengasaman urin distal (Gambar 2). Pengasaman urin distal terutama terjadi di TK5

diatur oleh sekresi ion H+_{di TD dan TK (sebagian}

dipe-ngaruhi hormon mineralokortikoid) dan sekresi NH₃ membentuk ion NH₄+_{dalam urin asam.}1

Gambar 2. Skema Ekskresi Ion H+ _{di TK Korteks}5

Sekresi ion H+_{berpasangan dengan reabsorpsi Na}+

sehingga untuk satu ion H+_{yang disekresi, satu Na}+_dan

satu HCO₃- _{akan direabsorbsi. Bila sekresi ion H}+_melebihi

jumlah reabsorpsi HCO₃,-_{kelebihan ion H}+ _{akan didapar dalam}

cairan tubulus oleh anion nonbikabonat misalnya H₂PO₄

2-membentuk garam asam atau bereaksi dengan NH₃ membentuk NH₄+_{. Proses dapar terutama terjadi di TD dan}

TK.3,8,9_{Sekresi ion H}+_{dan titrasi dapar urin non-HCO} 3

- _dapat

menghasilkan pH urin asam serendah 4,5 dalam keadaan beban asam.2,3,5,6

Klasifikasi

ATG dapat digolongkan berdasarkan urutan penemuan yaitu ATG-tipe1 akibat gangguan sekresi ion H+_{distal sebagai}

sindrom klinik yang pertama kali ditemukan (ATGD klasik),

(4)

menyusul ATG tipe-2 akibat gangguan reabsorbsi HCO3-_,

ATG tipe-3 merupakan ATG hibrid tipe1-2 karena kelainan sekresi ion H+_{distal disertai gangguan reabsorpsi HCO}

3

-proksimal, dan ATG tipe-4 (ATGH) disebabkan defisiensi aldosteron atau resistensi TD terhadap aldosteron (pseudo-hipoaldosteronisme). ATG tipe-3 sekarang dianggap sebagai varian ATG tipe-1. Beberapa kasus ATGH ternyata tidak mampu menurunkan pH urin < 5,5 selama asidosis sistemik dan sekarang dianggap sebagai varian infantil ATG tipe-1 (ATGDH).1-4

Selain itu, ATG digolongkan menurut penyebab meliputi ATG primer dengan kausa tidak diketahui (idiopatik) dan ATG sekunder akibat penyakit ginjal, penyakit di luar ginjal atau penyakit sistemik. ATG primer dan sekunder dapat bersifat sporadik atau familial yang diturunkan secara autosom dominan atau resesif.2-5_{Berdasarkan aspek patofisiologik dan}

klinik ATG digolongkan atas ATG akibat kelainan primer reabsorbsi HCO₃-_{proksimal (ATGP), kelainan primer ekskresi}

ion H+ _distal_(ATGD),_dan_{defisiensi aldosteron atau}

pseudohipoaldosteronisme(ATGH). Penggolongan ATG berdasarkan aspek patofisiologik dan klinik dapat dilihat pada Tabel 1.

Tabel 1. Penggolongan ATG Berdasarkan Aspek Patofisio-logik dan Klinik2

Tipe Patofisiologi Herediter Pengobatan

1. ATGP Gangguan reabsorpsi Dosis tinggi alkali proksimal HCO3

- _{10-15 mmol/kg}

/hari Nabik - Primer Defek primer Umumnya

sporadik, jarang familial - Sekunder SF Autosom

dengan nan atau resesif

defek tu- Sporadik Fosfat, vit D, K,

buli lain dan cairan

2. ATGD Gangguan sekresi 1-3 mmol/kg/hari

ion H+ _{Nabik/Kabik/Nasit/}

Kasit - Defek Gagal pompa ion H Autosom

sekre- minan

torik + (ATGD klasik)

- Defek Kebocoran balik gradien meninggi - Defek Elektronegativitas voltase lumen berkurang

3. ATGH Gangguan transpor Sporadik Substitusi hormon Na+

Defisiensi aldosteron, Asupan tinggi Na+ pseudohipoaldosteron)

Amoniagenesis ginjal berkurang

Pengetahuan biologi molekuler tentang kelainan transpor HCO₃-_{proksimal dan ion H}+_{distal pada ATG}

berkembang pesat dalam beberapa tahun terakhir sehingga membuka perspektif baru pemahaman patofisiologi ATG. Kelainan biologi molekuler pada ATG primer dapat dilihat pada Tabel 2.

Manifestasi Klinik dan Laboratorik

Gejala klinik ATG meliputi AM, retardasi pertumbuhan, dan gejala nonspesifik lain seperti anoreksia, muntah, konstipasi, poliuria, hipotonia, polidipsia, dan dehidrasi. Retardasi pertumbuhan biasanya mulai tampak pada akhir tahun pertama masa bayi bila tidak diobati.1,3

Hasil pemeriksaan darah semua tipe ATG menunjukkan AM hiperkloremik dan SAp normal.1,2,3,4_{SAp ialah selisih}

antara Na+ _{serum dan jumlah Cl}- _{+ HCO} 3

-_{serum [Na}+_{- (Cl}- ₊

HCO₃-_{)], biasanya diukur sebagai CO}

2 total. SAp

menggambarkan anion yang tidak terukur seperti asam organik, sulfat, dan fosfat. Rerata SAp anak umur 9 bulan -19 tahun yaitu 8±2 mEq/L bila sampel darah segera diperiksa, tapi bila ditunda 4 jam maka nilainya sekitar 11 mEq/L.10_SAp

dikatakan normal bila nilainya 8-16mEql/l2_{dan tinggi bila >}

16 mEq/L.11

Tabel 2. Kelainan Genetik ATG Primer.5

Tipe kelainan Lokasi S i m b o l Produk

gen lokus gen ATGP primer (tipe-2)

- Autosom dominan (AD) ? ? ? - Autosom dominan +

kelainan okuler 4q21 SLC4A4 NBC-1

- Sporadik pada bayi - - imaturitas NHE3? ATGD primer (tipe 1)

- Autosom dominan 17q21-22 SLC4A1 AE1 - Autosom resesif (AR) 2p13 ATP6B1 H+-ATPase

dengan ketulian subunit B1

(ATGDr1)

- Autosom resesif tanpa 7q33-34 ? ? ketulian (ATGDr2)

ATG Hibrid ( ATG tipe-3) - Autosom resesif dengan

osteopetrosis 8q22 CA2 CA II

ATGH (tipe-4)

- Pseudohipoaldosteron tipe-1

- Bentuk renal AD 4q31.1 MLR reseptor mineralo-kortikoid - Bentuk multipel organ 16p12 SNCC1B,

AR SNCC1G ENaC β dan

α - Bentuk multipel organ1 2p13 SNCC1A ENaC á AR

- Early childhood

kalemia - - imaturitas

reseptor mineralo-kortikoid ? - Pseudohipoaldosteronsime 1q31-42,

tipe-2 (Sindrom Gordon) 17p11-q21 ? ?

Pengobatan

Pengobatan ATG bertujuan mengoreksi asidosis dan mempertahankan kadar HCO₃-_{dan K}+_{darah dalam batas}

normal. Penderita dengan gejala asidosis spontan harus segera mendapat suplementasi alkali tanpa memandang tipe ATG dan tidak perlu ditunda sampai pelacakan lengkap hanya

(5)

untuk memastikan diagnosis.1_{Segera periksa K}+_{serum dan}

koreksi hipokalemia sebelum suplementasi alkali untuk mencegah kelemahan otot hebat, paralisis otot napas, aritmia, atau tetani sangat nyeri akibat hipokalemia.1,3 _{Defisit HCO}

3

-digantikan selama 1-2 hari bergantung beratnya gejala. Koreksi awal diberikan sampai pH serum 7,25 - 7,30 dengan perhitungan HCO₃-_{diharapkan = 0,6 x kg BB x (HCO}

3

-diharapkan – HCO₃-_diukur).3_{Suplementasi alkali oral pada}

anak dengan ATG biasanya cukup efektif kecuali pada bayi dengan asidosis berat dan hipokalemia perlu pengobatan awal intravena. Larutan alkali oral yang murah dan mudah didapat dalam bentuk Na bikarbonat (Nabik) atau Na sitrat (Nasit) atau campuran Nasit & K sitrat (Kasit) bila hipo-kalemia. Nabik tablet (325 mg dan 650 mg) dapat digunakan pada anak besar.1_{Pemeriksaan darah dan urin dilakukan untuk}

konfirmasi diagnosis pada saat asidosis dan selama suple-mentasi alkali.3

Asidosis Tubulus Ginjal Proksimal

Patogenesis dan Patofisiologi

ATGP dapat disebabkan kelainan primer (sangat jarang) atau sekunder akibat penyakit lain.1-3_{ATGP primer dapat}

bersifat transient atau persisten dan sporadik atau familial yang diturunkan secara autosom dominan.1,3_{Telah dilaporkan}

ATGP familial autosom dominan pada anak dan bentuk kongenital dengan retardasi pertumbuhan, retardasi mental, kelainan gigi dan mata.3_{ATGP sekunder selain ditemukan}

pada kelainan herediter yang diturunkan secara autosom

Tabel 3. Spektrum Klinik ATGP4

I. ATGP primer: 1. Sporadik

2. Herediter: autosom dominan atau resesif II. ATGP sekunder

1 . Berhubungan dengan disfungsi TP herediter lain 1.1 Sindrom Fanconi idiopatik 1.6. Sistinosis 1.2. Sindrom Lowe 1.7. Intoleransi fruk-1.3. Tirosinemia tosa herediter 1.4. Glycogen storage disease 1.8. Galaktosemia 1.5. Metachromic leukodystrophy 1.9. Penyakit Wilson

1.10. Mitochondrial cytopathy 2. Obat dan toksin

2.1. Carbonic anhydrase inhibitor 2.5. Metil-5-chromon 2.2. 6-mercaptopurin 2.6. Streptozotocin 2.3. Ifosfamid 2.7. Asam valproat 2.4. Logam berat (cadmium, air raksa, timah hitam) 3. Lain-lain

3.1. Hiperparatirod primer dan 3.8. Defisiensi

sekunder vitamin D

3.2. Sindrom nefrotik 3.9. Nefritis herediter 3.3. Cangkok ginjal 3.10. Mieloma mul-3.4. Sindrom Sjogren tiple dan Ig-uria 3.5. Hepatitis kronik aktif 3.11. Amiloidosis 3.6. Osteopetrosis 3.12. Sindrom Leigh 3.7. Penyakit kista ginjal 3.13. Tetralogi Fallot

3.14. Keadaan kalemia 4. ATGP hewan percobaan

4.1. Asam maleat 4.2. Lisin

4.3. Defisiensi tiroid

dominan atau resesif1,3_{juga pada kelainan didapat.}1_ATGP

sekunder pada sindrom Fanconi (SF) lebih sering ditemukan pada anak dari ATGP primer sporadik atau familial.3-5 _Spektrum

klinik ATGP dapat dilihat pada Tabel 3.

ATGP disebabkan gangguan reabsorbsi HCO₃-_{di TP}

sehingga ambang ginjal HCO₃-_berkurang.3-5_{Gangguan pada}

mekanisme penukar basolateral (Na+_-H+_{) dan (Na}+_-HCO 3

-_),

aktifitas Na+_-K+_{-ATPase berkurang yang mengurangi gradien}

Na+ _{lumen ke sel, dan inhibisi aktivitas enzim anhidrase}

karbonat dianggap sebagai penyebab gangguan reabsorpsi HCO₃-_proksimal.5_{Dalam keadaan normal, semua HCO}

3

-direabsorbsi di sepanjang tubulus. Bila kadar HCO₃-_plasma

turun di bawah batas ambang ginjal tidak semua HCO₃

-direabsorbsi dan yang tidak -direabsorbsi akan keluar bersama urin.4

TP penderita ATGP hanya mampu mereabsorbsi 60% dari seluruh filtrat HCO₃-_{dan menyisakan 40% di TD.}

Kemampuan maksimal reabsorbsi TD hanya 15%, jadi sisa 25% HCO₃- _{akan dibuang bersama urin. Kadar HCO}

3 -_plasma

menurun bila HCO₃-_{dibuang bersama urin. Pembuangan akan}

berhenti bila kadar HCO₃-_{turun di bawah batas ambang}

ginjal. Pada kadar ini (15-18 mEq/l), jumlah filtrasi HCO₃

-dikurangi sesuai jumlah yang dapat direabsorbsi oleh TP. TD yang dibanjiri HCO₃-_{meningkatkan reabsorpsi Na}+_yang

bertukaran dengan K+_{sehingga terjadi hipokalemia.}

Kehilangan HCO₃-_{bersama Na}+_{akibat hipovolemia CES}

merangsang reabsorbsi Cl-_{yang mengkibatkan hiperkloremia}

dan merangsang sekresi aldosteron sehingga ekskresi K+

meningkat yang juga menyebabkan hipokalemia.1,3

Kemampuan menurunkan pH urin, ekskresi AT dan NH₄+_{penderita ATGP tetap normal walaupun kadar HCO}

3

-plasma turun di bawah batas ambang ginjal. Dengan kata lain, tubulus mampu mereabsorbsi HCO₃-_{dan menurunkan}

pH urin < 5,5. 2-4,12,13 _{Ekskresi asam berkurang karena banyak}

HCO₃-_{dikeluarkan bersama urin akan menyebabkan AM. Bila}

kadar HCO₃-_{plasma menurun, AM akan meningkat dan jumlah}

HCO₃-_{yang difiltrasi dikurangi sampai batas kemampuan}

maksimal reabsorbsi TD, selanjutnya pembuangan HCO₃

-berhenti dan pH urin diturunkan < 5,5. Jadi pada penderita ATGP dengan AM ringan-sedang, pH urin disesuaikan > 5,5 dan penderita dengan AM berat, pH urin akan diturunkan < 5,5. Fungsi tubulus yang lain penderita ATGP primer masih normal. Jadi bila ditemukan juga glukosuria, fosfaturia, dan aminoasiduria berarti ATGP sekunder pada SF.3

Gejala klinik ATGP yaitu AM,1-4_{retardasi pertumbuhan,}4

anoreksia, muntah, dan poliuria.1-3_{Poliuria umumnya terjadi}

dini disertai hipokalemia dan diuresis solut.1,2,3_{Umur tulang}

dapat terlambat.1-3_{Anak dengan ATGP dapat berperawakan}

pendek bila AM kronik meskipun tidak ada retensi ion H+

dangangguan metabolisme vitamin D atau mineral.4

Nefrokalsinosis, nefrolitiasis, rikets, osteomalasia, dan hiperkalsiuria umumnya ditemukan pada ATGP sekunder misalnya pada penderita SF, osteopetrosis, dan ATG kombinasi karena hiperfosfaturia4_{dan atau produksi}

(6)

1,25(OH)₂ vitamin D tidak adekuat1-3_{tapi tidak pada ATGP}

primer karena ekskresi sitrat meninggi dalam urin asam melarutkan sejumlah Ca++_{sehingga tidak terjadi hiperkalsiuria}

dengan segala akibatnya,4_{kecuali kalau asupan vitamin D}

dan Ca marginal.1-3_{Sekarang jarang dilaporkan}

nefro-kalsinosis, nefrolitiasis, dan penyakit tulang karena diagno-sis dini dan suplementasi alkali adekuat berkesinambungan.4

ATGP primer infantil bentuk sporadik telah dilaporkan pada 8 bayi laki-laki dan 1 bayi perempuan. Diagnosis baru dapat ditegakkan saat anak berumur 18 bulan. Gejala yang ada hanya retardasi pertumbuhan dan riwayat muntah pada usia dini. Pada pemeriksaan fisik hanya ditemukan retardasi pertumbuhan dengan panjang badan di bawah persentil ke-3. Hasil laboratorium menunjukan AM hiperkloremik, pH urin asam sampai alkalis, LFG normal, pengasaman urin nor-mal, dan ambang HCO3-_{ginjal rendah (18 -20 mEq/l). Fungsi}

tubulus yang lain, IVP, dan histologi ginjal normal. Pertumbuhan selama suplementasi alkali bervariasi biasanya kenaikan cepat pada awal pertumbuhan diikuti pertumbuhan lanjut yang lebih lambat. Hasil follow-up Nash et al setelah beberapa tahun pengobatan dihentikan, 7 bayi menunjukan pH darah dan kadar HCO₃-_{plasma dalam batas normal. ATGP}

primer infantil bentuk sporadik umumnya bersifat transien dan cenderung sembuh dengan bertambahnya usia.2,4 _Sifat

transien ATGP primer infantil bentuk sporadik mungkin

karena kelambatan pematangan proses reabsorbsi HCO₃-

tu-bulus.4,5

Brenes et al melaporkan ATGP primer bentuk familial autosom dominan pada 9 orang dalam satu keluarga dengan retardasi pertumbuhan sebagai satu-satunya gejala klinik. AM yang terjadi berbeda dari tipe infantil sporadik karena menetap sampai dewasa. Walaupun AM berlangsung kronik tapi tidak terjadi hiperkalsiuria, nefrokalsinosis, atau lesi tulang dan penderita umumnya tampak sehat sehingga pengobatan hanya untuk normalisasi pertumbuhan dan tidak dianjurkan pengobatan AM.4 _{Pemeriksaan darah penderita}

ATGP menunjukkan tanda AM, pH darah 7,20 -7,35, hiperkloremia, HCO₃-_{plasma rendah (12-15 mEq/l), K}+_{, Ca}++_,

fosfat dan vitamin D umumnya normal meskipun ada asidosis kecuali bila penderita dehidrasi.3 _{Hipokalemia bila ada}

biasanya kurang menyolok dari pada ATGP sekunder.3

Hiperaldosteronemia dan hipereninemia ditemukan pada ATGP sekunder pada SF bila hipovolemia.3,4

Untuk mengetahui ekskresi NH₄+ _{urin digunakan}

perhitungan senjang anion urin (SAu) = [(Na+_{+ K}+₎_{– Cl}-_]

sebagai indeks tidak langsung.1,2,3_{Pemeriksaan urin penderita}

ATGP menunjukkan SAu negatif, hiperkalsiuria, hiper-amoniumuria, dan pH urin < 5,5 bila AM berat.1-4

Diagnosis

Diagnosis ATGP ditegakkan berdasarkan gejala klinik berupa retardasi pertumbuhan dan kelainan laboratorik meliputi AM hiperkloremik, SAp normal, SAu negatif, dan pH urin < 5,5 bila AM berat.1-4_{Untuk konfirmasi diagnosis}

ATGP, dilakukan uji titrasi HCO₃- _{dan uji NH}

4Cl. Bila diberikan

Nabik perinfus atau peroral, kadar HCO₃-_plasma_akan

meningkat dan HCO₃-_{sudah muncul di urin sebelum kadar}

normal plasma tercapai, yang ditandai oleh pH urin > 6,5.14

Bila diberikan NH₄Cl sebanyak 100 mg/kg BB/oral, pH urin dapat diturunkan < 5,4.2

Pengobatan

Pengobatan ATGP bertujuan mengoreksi kehilangan HCO₃-_{urin dan mengatasi produksi asam endogen.}

Suplementasi alkali berupa Nabik, Nasit,4_{atau Na laktat}

(Nalak)2_{5-10 mEq/kg/hari}4_{sampai 20 mEql/kg/hari}2_dengan

dosis terbagi untuk mempertahankan kadar HCO₃-_normal

sepanjang hari. Tidak diperlukan diet rendah garam tapi perlu suplementasi K+_{untuk mencegah hipokalemia terutama}

penderita ATGP SF.2,4_{Bayi dengan ATG primer umumnya}

mengalami retardasi pertumbuhan dan suplementasi alkali ternyata efektif untuk normalisasi pertumbuhan walaupun beberapa kasus kadang-kadang perlu HCT dan garam K+

berupa Kabik.3,4,13

Alkali kurang efektif pada ATGP primer atau sekunder dengan gejala AM berat, karena cepat dibuang bersama urin, sehingga perlu tambahan HCT untuk meningkatkan reabsorbsi Na+_{dan HCO}

3

-_{proksimal, merangsang sekresi}

ion H+ _{distal, dan mengurangi volume CES.}4,12_{Dosis awal}

HCT 1,5-2 mg/kg/hari sampai AM teratasi, kemudian diturunkan bertahap untuk rumatan.2,4_{HCT mengurangi}

ekskresi Ca++_{dan fosfat, jadi dapat memperbaiki osteomalasia}

pada penderita SF idiopatik atau sistinosis. Penderita ATGP SF juga perlu suplementasi K+_{, fosfat, dan vitamin D.}2

Obat penghambat sintesis prostaglandin seperti indometasin dapat digunakan sebagai pengobatan simtomatik pada anak dengan ATGP sekunder akibat sistinosis. Mekanisme kerja indometasin serupa HCT. Penggunaan indometasin atau antiinflamasi nonsteroid lain pada ATGP ringan-sedang tidak dianjurkan karena bahaya intoksikasi obat.2,4_{Pada penderita ATGP sekunder perlu tambahan}

pengobatan spesifik sesuai penyakit primernya misalnya pemberian sisteamin pada sistinosis, penisilamin (chelating

agent) pada penyakit Wilson, dan manipulasi diet pada

galaktosemia dan tirosinemia.3

Prognosis

Prognosis ATGP bergantung dari penyebab. ATGP primer infantil bentuk sporadik umumnya sembuh sesuai dengan bertambahnya usia anak,4,13_{sedangkan ATGP primer}

infantil bentuk familial biasanya menetap sampai dewasa sehingga perlu suplementasi alkali berkesinambungan untuk mencegah retardasi pertumbuhan.3_{Prognosis ATGP sekunder}

ditentukan oleh penyebab primernya dan respons terhadap pengobatan.3

Asidosis Tubulus Distal Ginjal

ATGD dapat disebabkan kelainan primer idiopatik atau sekunder sebagai bagian dari penyakit lain misalnya penyakit sistemik herediter, autoimun, nefrokalsinosis3_{, atau akibat}

paparan dengan obat tertentu1_{seperti amfoterisin B.}3,13_ATGD

(7)

dapat ditemukan secara sporadik atau herediter yang diturunkan secara autosom dominan atau resesif.1_Spektrum

klinik ATGD dapat dilihat pada Tabel 4.

Dasar kelainan ATGD ialah gangguan sekresi ion H+

distal, gangguan produksi dan ekskresi NH₄+_{, disertai}

gangguan ekskresi AT. Pembentukan NH₄+_{terjadi di TP dari}

hasil metabolisme asam amino glutamin yaitu NH₃+ glukosa + CO₂+ HCO₃-_{. NH}

3 yang terbentuk akan berikatan dengan

ion H+ _{membentuk NH} 4

+_{yang selanjutnya bergabung dengan}

Cl- _{menjadi NH}

4Cl dan kemudian diekskresi bersama urin, 4,10,12

sedangkan HCO₃- _{yang baru dibentuk masuk sirkulasi}

sistemikmelalui vena renalis. NH4+ _yang_{tidak keluar bersama}

urin akan masuk ke hepar melalui sirkulasi sistemik dan dimetabolisme menjadi urea menggunakan sejumlah ion HC03-_.6

AM pada ATGD disebabkan gangguan sekresi ion H+

dan gangguan produksi HCO₃-_{karena produksi NH} 4

+

berkurang. Hiperkloremia terjadi karena gangguan ekskresi ion Cl- _{dalam bentuk NH}

4Cl.

3-5,12 _{Pada ATGD terjadi gangguan}

pengasaman urin distal sehingga penderita tidak mampu menurunkan pH urin < 6,0 selama beban asam2_{dan < 5,5}

selama asidosis sistemik berat.1_{Reabsorbsi HCO} 3

-_umumnya

normal tapi karena pH urin tinggi < 5%2 _sampai_15%1 _HCO 3

-lolos dari reabsorpsi proksimal.2_{Pembuangan Na}+_{di urin}

bersama dengan HCO₃-_{menyebabkan hipokalemia.}

Hipokalemia pada ATGD biasanya lebih ringan pada ATGP karena pembuangan HCO₃-_{dan Na+ pada ATGD lebih sedikit}

dari pada ATGP.1

ATG tipe-3 atau varian ATGD klasik merupakan gabungan kelainan reabsorbsi HCO3-_{proksimal dan ekskresi}

ion H+ _{distal dengan akibat pembuangan HCO} 3

-_dan

ketidakmampuan menurunkan pH urin < 5,5 dalam keadaan asidosis sistemik.3,4,5_{ATGDH timbul akibat gangguan sekresi}

ion H+_{dan gangguan ekskresi NH4}+_{dan K}+_{sehingga terjadi}

hiperkalemia dan pH urin tidak dapat diturunkan < 5,5 dalam keadaan asidosis sistemik.4

Patomekanisme ATGD meliputi 3 tipe yaitu tipe-1, kelainan sekretorik akibat ketidakmampuan sekresi ion H+

distal (ATGD klasik); tipe-2, kelainan gradien karena ketidakmampuan mempertahankan gradien tinggi lumen ke sel karena kebocoran kembali hasil sekresi ion H+_{; dan}

tipe-3, kelainan dependensi voltase akibat ketidakmampuan mem-pertahankan potensial negatif lumen distal transepitel.2-4

ATGD pada anak terutama disebabkan kelainan sekretorik sebagai kelainan primer akibat gangguan pompa ion H+

herediter.2_{Untuk membedakan tipe patogenik ATGD perlu}

dilakukan pemeriksaan fungsi tubulus, homeostasis K+_{, dan}

respons tubulus terhadap pemberian Na sulfat atau fosfat netral. Indikator kelainan sekretorik adalah pH urin tidak turun < 5,5 bila penderita ATGD normo-hipokalemik diberikan infus Na sulfat dan pCO2 urin tidak meningkat bila diberikan fosfat netral. Infus sulfat pada penderita ATGD dengan kelainan dependensi voltase menyebabkan ekskresi K+_berkurang

sehingga timbul hiperkalemia.4

Gangguan pengasaman urin akibat berkurangnya pelepasan Na+_{distal dapat ditemukan pada sindrom nefrotik}

atau sirosis hepatik. Dengan infus Na sulfat atau furosemid

terjadi peningkatan pelepasan Na+_{distal yang akan}

mem-perbaiki gangguan pengasaman urin.4_{Pada ATGD sekunder}

akibat intoksikasi amfoterisin B bila diberikan Nabik pCO₂ urin menurun subnormal dan bila diberikan infus Na sulfat atau furosemid pH urin sedikit menurun. Hal itu diduga sebagai kelainan dependensi voltase yang menyebabkan gangguan sekresi distal ion H+_{dan K}+_.4_Mekanisme

patofisiologi ATG dapat dilihat pada Tabel 5.

Gejala klinik ATGD umumnya nonspesifik dan terjadi dini3_{berupa muntah, dehidrasi, konstipasi, poliuria dan}

retardasi pertumbuhan2.3.12 _{sehingga diagnosis kerja biasanya}

baru dapat ditegakkan pada saat anak berumur 2 tahun.12

Nefrokalsinosis dapat merupakan komplikasi dini bila terlambat diobati3,12_{dan potensial menyebabkan GGK.}4

Sekarang jarang ditemukan karena diagnosis dini dan pengobatan adekuat. Rikets dan osteomalasia juga jarang ditemukan kecuali bila tidak diobati.1-3,12_{AM jarang manifest}

pada bayi mungkin karena hipokalemia hebat.12_{AM persisten}

menyebabkan dapar ion H+_{dari tulang dan potensial}

mengakibatkan penyakit metabolik tulang.3

Tabel 4. Spektrum Klinik ATGD4

I. ATGD Primer

1. Permanen -Tipe klasik dan dewasa

- Dengan HCO3-_{wasting pada bayi dan anak} - ATGD inkomplit

- Dengan tuli saraf 2. Transien - Pada bayi II. ATGD Sekunder

1. Gangguan metabolisme mineral: - Hiperparatiroid primer - Hipertiroid-hiperkalsemi - Intoksikasi Vitamin D

- Hiperkalsiuria idiopatik dengan nosis

- Hipomagnesemia-hiperkalsiuria dengan nefrokalsinosis

2. Keadaan hiperglobulinemia

3. Keadaan hiponatriuri: - Sirosis hepatik - Sindrom nefrotik 4. Obat dan toksin: - Litium

- Amfoterisin B - Toluen

5. Penyakit ginjal: - Transplantasi ginjal - Medullary sponge kidney - Uropati obstruktif

6.Kelainan genetik: - Intoleransi fruktosa herediter dengan nefrokalsinosis

- Sindrom Ehlers-Danlos - Eliptositosis herediter - Penyakit Sickle cell - Penyakit Wilson - Osteopetrosis 7. Kelainan endokrin: - Hipotiroidi

- Salt-losing congenital adrenal hyperplasia

8. Hewan percobaan: - Amilorid - Digoksin - Amfoterisin B - Litium - Deplesi fosfat - Insulin

(8)

ATGD primer infantil transient atau Sindrom Lightwood ditandai oleh gejala anoreksia, muntah, konstipasi dan gagal tumbuh pada bayi. Biasanya ditemukan pada bayi laki-laki dan umumnya sembuh spontan. Rikets atau nefrokalsinosis tidak tampak pada sinar X. Suplementasi alkali memberikan respons dramatik, biasanya sembuh menjelang umur 2 tahun.4

ATGD primer permanen atau Sindrom Butler-Albright, kebanyakan bersifat sporadik dan sebagian herediter yang diturunkan secara autosom dominan. Gejala bervariasi antara satu keluarga dengan keluarga lain dan beberapa penderita tidak menunjukkan asidosis sistemik meskipun ada gangguan pengasaman urin. Cara cepat diagnosis anak asimtomatik dari keluarga penderita Sindrom Butler-Albright yaitu ekskresi sitrat urin berkurang. Sindrom itu bersifat kongenital, lebih banyak pada bayi perempuan. Pada umumnya diagnosis baru dapat ditegakkan pada saat anak berumur 2 tahun tapi sering juga sebelum dewasa.

Diagnosis dini memungkinkan bila perhatian dokter lebih ditujukan pada retardasi pertumbuhan dan gejala nonspesifik lain. Kehilangan K+_{bersama urin menyebabkan}

hipokalemia ringan sampai berat dengan kelumpuhan berkala bahkan dapat terjadi kegawatan akut dengan gejala muntah, dehidrasi, kolaps sirkulasi, aritmia jantung, lumpuh layu, distres pernapasan, dan mengantuk sampai koma yang membahayakan jiwa anak. Retardasi pertumbuhan sangat jelas pada masa bayi dan mungkin merupakan satu-satunya gejala klinik. Rikets atau osteomalasia jarang dan belum pernah dilaporkan pada anak di bawah 2 tahun. Nefrokalsinosis dapat terjadi dini dengan gambaran sinar X tampak paling cepat pada umur 1 bulan. Kalsifikasi medula

ginjal berkembang progresif bila terlambat atau tidak diobati. Pengobatan adekuat sejak dini dapat menghentikan progresifitas kalsifikasi pada bayi. Gambaran sinar X normal tidak berarti tidak ada nefrokalsinosis karena kalsifikasi halus belum terlihat dengan sinar X sehingga perlu pemeriksaan CT scan, USG, atau histologi. Poliuria akibat kelainan pemekatan urin selalu ada pada stadium dini penyakit, malah sebelum terlihat nefrokalsinosis pada sinar X.4

Pemeriksaan darah penderita ATGD menunjukan pH 6,0-7,0 meskipun asidosis sistemik berat, hipobikarbonatemia, hipokalemia, dan hiperkloremia.2-4_K+_{serum bukan merupakan}

indikator yang baik hipokalemia bila ada asidemia.4 _Kadar

fosfat dapat rendah dan kadar Ca++_{normal atau sedikit}

meningkat. Alkali fosfatase meninggi12_{terutama bila}

osteomalasia aktif,5_{LFG normal}2-4_{dan bila tidak diobati akan}

menurun progresif karena kerusakan parenkim ginjal berlanjut.4_{LFG paling baik diperiksa sesudah koreksi}

hipovolemia dan suplementasi alkali berkesinambungan.4

Pada pemeriksaan urin ditemukan ekskresi AT dan NH₄+

berkurang,4_{ekskresi fosfat, Ca}++_{, dan K}+_{meningkat, ekskresi}

sitrat berkurang,2-4_{ekskresi Na sedikit meningkat,}3,12

pro-teinuria tubuler ringan, leukosituria walau tanpa gejala ISK,4

hiperkalsiuria dapat >10 mg/kg/hari, ekskresi asam amino biasanya normal tapi aminoasiduria dapat ditemukan pada kasus dengan penyakit tulang berat4,12_{dan hiperparatiroid}

sekunder.4_{Histologi ginjal umumnya normal pada stadium}

awal penyakit dan gambaran nefrokalsinosis paling cepat terlihat pada bayi umur 1 bulan. Deposit Ca++_{di ginjal}

biasanya disertai nefritis interstitial kronik, infiltrasi seluler, atrofi tubulus, dan sklerosis glomerulus. Hasil

imuno-Table 5. Mekanisme Patofisiologi Berbagai Tipe ATGD4

Kelainan C o n t o h K+_plasma _{Infus Nabik} _{Infus fosfat} _{Inf Na}

2SO4 Furosemid

pCO2 U-D pCO2 U-D pH Urin Ekskresi K+

I. Defek sekretorik ATGD klasik N/ R R R >5,5 R / ‘! - Kegagalan sekresi Rejeksi ginjal

ion H+ _cangkok

II. Defek dependensi voltase - Kegagalan membentuk

elektronegativitas luminal

- Akibat gangguan transpor atau pelepa-san Na+_distal

A. Gangguan transpor Na distal berat

- Uropati obstruktif

- Hiperplasia ‘! R R >5,5 “!

adrenal kongenital B. Gangguan transpor Na distal ringan

- Hbpati S ‘! R N < 5,5 N

C. Gangguan pelepasan Na+_distal

- Sirosis hepatik N ? ? <5,5 N/ ‘! - Sindrom nefrotik

III. Defek gradien

- Difusi kembali sekresi ion H+_meningkat

- Intoksikasi N / R N/ R ? “! N/ ‘! amfoterisin B

N= normal R = rendah ‘! = meningkat “! = menurun ? = tidak jelas

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005 7 4

(9)

fluorosensi normal walaupun ada kelainan imunologik sistemik.

Pada kebanyakan penderita ATGD sesudah koreksi AM dengan suplementasi alkali, ekskresi K+_{dan Na}+_{urin menurun}

sedangkan pada penderita ATGP, ekskresi K+_justru

me-ningkat.4_{Telah dilaporkan satu keluarga penderita ATGD}

herediter autosom dominan dengan gejala klinik atipik yaitu ayah menunjukkan nefrokalsinosis berat, nefrolitiasis, dan isostenuria tapi tidak ada AM, sedangkan anak perem-puannya, umur 6 tahun dengan gejala AM, hipokalemia, hiperkalsiuria dan hasil USG kista ginjal multipel bilateral. Hasil analisis mutasi gen code AE1 untuk gen penukar Cl-_/

HCO₃-_{menunjukkan pertukaran Arg589Cys heterozigot pada}

kedua penderita tapi tidak pada anggota keluarga lain yang sehat.15

Diagnosis

Diagnosis ATGD ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit, gejala klinik, dan laboratorik. Diagnosis dikonfirmasi dengan uji NH₄Cl 100 mg / kg BB /oral yaitu bila sesudah 3-6 jam pemberian NH₄Cl oral, pH urin < 5,2 berarti orang nomal sedangkan pH urin tetap > 5,5 berarti ATGD.14

Pengobatan

Pengobatan bertujuan mengoreksi asidosis, kelainan elektrolit dan asam-basa. Suplementasi K+_{tanpa memandang}

kadar K+_plasma4_{diberikan sebelum koreksi asidosis}3,4_karena

hipokalemia berat mengganggu otot jantung dan pernapasan yang potensial membahayakan jiwa anak.3

Suplementasi alkali, yang berguna untuk koreksi asidosis dan mempertahankan ekskresi Ca++_{pada kadar}

HCO₃-_{plasma normal,}4 _{tetap diberikan sampai tercapai}

pertumbuhan normal.3_{Dosis alkali dalam bentuk Nabik atau}

Kabik adalah 2 mEq/kg/hari4_{sampai 10 mEq/kg/hari selama}

tahun pertama.2,4_{Dengan dosis demikian diharapkan}

kecepatan pertumbuhan meningkat sesudah 2-3 minggu pengobatan. Dosis alkali dikurangi progresif sampai 2-3 mEq/ kg/hari menjelang umur 6 tahun4 _atau _{dosis pengobatan}

awal diteruskan sampai anak berumur 4-5 tahun kemudian dilanjutkan dengan dosis rumatan 1-2 mEq/kg/hari karena kehilangan HCO₃-_{sudah berkurang.}3_{McSherry et al tetap}

menganjurkan alkali dosis tinggi untuk mencapai perawakan normal dan mencegah nefrokalsinosis.16_{Pengobatan lebih}

lama perlu pada anak besar yang belum pernah diobati untuk normalisasi pertumbuhan.3_{Bila sesudah pemberian Nabik}

atau Kabik terjadi gangguan saluran cerna seperti kembung atau sendawa (jarang pada bayi dan anak), diganti dengan Nasit atau Kasit. Sitrat bermanfaat karena selain rasanya lebih enak dari bikarbonatjuga cepat memperbaiki hipositraturia. Pengobatan dini, adekuat, dan berkesinambungan dapat mencegah atau menghentikan nefrokalsinosis atau komplikasi lain sehingga pertumbuhan dapat dipertahankan dalam batas normal.2-4,16_{Komplikasi alkali ringan pernah dilaporkan berupa}

defisiensi tembaga pada bayi. Hal itu mungkin karena alkali mengganggu absorbsi tembaga di saluran cerna. Intoksikasi pseudoefedrin merupakan komplikasi yang mungkin

dise-babkan peningkatan reabsorbsi tubulus ginjal akibat alka-linisasi urin.4

HCT kurang bermanfaat malah berbahaya karena memperberat hipokalemia pada penderita ATGD. Indometasin, yang sering digunakan pada ATGD inkomplit dewasa karena memperbaiki hiperkalsiuria dan hiperkaliuria, tidak dibenarkan pada ATGD anak karena bahaya intoksikasi obat dan dengan suplementasi alkali saja terbukti efektif.4

Prognosis

Prognosis ATGD primer infantil baik, biasanya sembuh menjelang umur 2 tahun4_{sedangkan ATGD primer persisten}

dapat berlangung selama hidup dan potensial berakhir dengan gagal ginjal.1_{Gangguan pengasaman urin menetap,}

sementara AM dan gejala lain akan kambuh bila pengobatan dihentikan. Dengan pengobatan berkesinambungan kece-patan pertumbuhan akan meningkat, ekskresi Ca++_kembali

normal, dan deposisi lanjutan Ca++_{di ginjal dapat dicegah.}4 ATG Hiperkalemik

ATGH jarang dilaporkan pada anak walaupun frekuensinya mungkin lebih tinggi dari yang umumnya diketahui.4 _{Selain ATGH primer early childhood yang lebih}

sering dilaporkan pada bayi,5_{ATGH sekunder akibat defisinsi}

aldosteron, resistensi TD terhadap aldosteron,2_dan

hipoaldosteronisme-hiporeninemia (HH) juga pernah dilaporkan pada anak dengan GGK kausa nefritis interstitial kronik karena asiduria metilmalonat, nefritis lupus berat, dan glomerulonefritis membranosa.4

ATGH terjadi akibat defisiensi aldosteron atau resistensi TD terhadap aldosteron.1-4_{Defisiensi atau resistensi}

aldosteron terhadap TD akan menghambat reabsorpsi Na+

yang selanjutnya mengurangi ekskresi K+_{sehingga timbul}

hiperkalemia.1,14_{Hiperkalemia menekan amoniagenesis ginjal}

menyebabkan ekskresi ion NH4+ _{dan ekskresi asam berkurang}

dan mengakibatkan AM hiperkalemik.1,3,14_{Karena kelainan}

pengasaman urin terjadi akibat gangguan amoniagenesis ginjal hanya ekskresi asam menurun subnormal karena ekskresi NH4+_{berkurang sedangkan kemampuan}

penga-saman urin tetap normal.4,5,14 _{Jadi penderita ATGH mampu}

menurunkan pH urin < 5,5 selama AM spontan atau induksi. Bila diberikan diet tinggi K+ _{pada penderita ATGH,}

ekskresi NH4+_{dan ekskresi asam akan berkurang disertai}

gejala AM dan hiperkalemia nyata.3_pCO

2 umumnya normal

bila tidak ada insufisiensi ginjal. Karena reabsorbsi HCO₃

-sedikit berkurang maka selama masa bayi pembuangan HCO₃

-urin pada kadar HCO₃-_{plasma normal < 10% dari total filtrasi.}4

Gangguan amoniagenesis ginjal, selain terutama disebabkan oleh hiperkalemia, juga oleh defisiensi atau resistensi TD terhadap aldosteron.5_{Spektrum klinik ATGH dapat dilihat}

pada Tabel 6.4

ATGH primer early childhood transient dengan gejala AM hiperkalemik terjadi karena resistensi TD terhadap aldosteron (pseudohipoaldosteonisme).3,4,14 _Menurut

(10)

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005 Tabel 6. Spektrum Klinik ATGH4

I. ATGH primer

ATGH early-childhood - transient II. ATGH sekunder

1. Defisiensi aldosteron tanpa penyakit ginjal intrinsik: - Salt-lossing congenital adrenal hyperplasia - Isolated hypoaldosteronism

- Penyakit Addison

2 . Hipoaldosteronisme-hiporeninemia pada penyakit ginjal kronik –terutama dewasa:

- Nefropati diabetik - Pielonefritis - Nefritis interstitial - Nefrosklerosis

3 . Gangguan tubulus ginjal distal:

- Pseudohipoaldosteronisme primer pada bayi - Pseudohipoaldosteronisme sekunder:

- Uropati obstruktif pada bayi - Tombosis vena renalis

- Methicillin-induced intertsitial nephritis - Sindrom Chloride-shunt

4. Obat-obatan (faktor konstribusi): - Suplementasi KCl - Heparin - Potassium-sparing diuretics - Inhibitor prostaglandin - Kaptopril - Siklosporin 5. Percobaan hewan: - Defisiensi aldosteron - Pembebanan K kronik

McSherry et al, penyebab transient tidak diketahui pasti, mungkin akibat gangguan pematangan jumlah atau fungsi reseptor mineralokortikoid.4,8,16

Manifestasi klinik dan laboratorik

ATGH primer early-childhood dilaporkan oleh Mc Sherry et al pada 13 bayi dengan gejala retardasi pertumbuhan akibat sering muntah. Sindrom itu dilaporkan pada beberapa saudara dalam satu keluarga dan tidak ada perbedaan jenis kelamin. Satu satunya kelainan biokimia yaitu AM dan hiperkalemia. Tidak ditemukan gejala klinik pembuangan garam, azotemia, dan hipertensi. AM kronik dapat menetap pada beberapa anak yang tidak diobati selama beberapa tahun.4.16 _{Selama 2-10 tahun follow-up radiologik tidak}

ditemukan nefrokalsinosis mungkin karena tidak ada hiperkalsiuria dan urin bersifat asam dengan kandungan sitrat normal.3,4_{Ekskresi Ca}++_{dapat dipertahankan dalam batas}

normal meskipun selama AM kronik oleh karena reabsorbsi Ca++_{distal meningkat akibat peningkatan pelepasan HCO}

3 -_.

Sesudah suplementasi Nabik ternyata ekskresi K+_tidak

meningkat yang membedakannya dari ATGP.4,16 _Hasil

pelacakan fungsi ginjal menunjukan kemampuan pe-ngasaman urin normal, ekskresi NH₄+ _{dan K}+_{berkurang, dan}

ekskresi HCO₃-_{bila kadar plasma rendah berkisar 5 -15% dari}

total filtrasi HCO₃-4.16 _karena _{gangguan reabsorbsi HCO} 3

-_.3,4,16

ATGH primer early childhood bersifat transient, biasanya sembuh spontan pada umur 4-5 tahun.4.16

Gejala ATGH sekunder meliputi gejala ATGH pada

umumnya berupa gangguan pertumbuhan, AM, dan hiperkalemia disertai gejala sesuai subtipe penyakit primernya. Pada pemeriksaan darah dan urin dijumpai AM hiperkloremik hiperkalemik, SAp normal, aktivitas renin plasma meningkat, hipernatriuria, SAu positif, pH urin <5,5 dalam keadaan asidosis sistemik, ekskresi NH₄+ _berkurang,

pCO2 urin normal, ekskresi aldosteron urin normal atau sedikit meningkat, dan fungsi ginjal normal.1.4.16

Diagnosis

Diagnosis ATGH ditegakkan berdasarkan gejala klinik retardasi pertumbuhan dan hasil laboratorik meliputi AM, hiperkalemia, SAp normal, kadar aldosteron plasma rendah, SAu positif, ekskresi K+_{dan NH4}+ _{urin berkurang, dan pH}

urin dapat diturunkan < 5,5 bila asidosis sistemik.1,4,14,15

Pengobatan

Pengobatan ditujukan untuk koreksi ATGH dan penyebab primer yang diketahui. Rencana pengobatan dibuat berdasarkan gejala dan beratnya hiperkalemia.4_Pengobatan

ATGH meliputi pembatasan atau pengeluaran asupan K+

berlebihan atau obat-obatan penahan K+_,3_{dan koreksi}

hipovolemia untuk menjamin pelepasan adekuat NaCl ke nefron distal.3,4_{Kalau dengan pembatasan K}+_{diet tidak}

efektif barulah diberikan furosemid untuk mengatasi asidosis dan hiperkalemia. Dalam keadaan darurat perlu diberikan mi-neralokortikoid (fluorohidrokortison/fludrokortison) atau Nabik untuk koreksi asidosis, mempermudah translokasi K+

intraseluler, dan meningkatkan ekskresi K+_{. Karena cadangan}

kardiovaskuler pada anak masih normal maka pemberian mineralokortikoid dapat dibenarkan bahkan pada penderita ATGH anak asimtomatik bila K+ _{plasma > 5,5 mEq/l.}4

Penggunaan lama pada penderita dengan insufisiensi ginjal ringan dapat menyebabkan retensi garam berlebihan dengan akibat hipervolemia, hipertensi, dan memperburuk fungsi ginjal.3

Pada ATGH primer early childhood diberikan alkali berupa Nabik atau Nasit 4-20 mEq/kg/hari yang biasanya tidak diperlukan lagi saat anak berumur 5 tahun.1,4_Dengan

pengobatan demikian, pertumbuhan dan tinggi badan nor-mal dapat dicapai dalam waku 6 bulan.4_{Bayi dengan}

pseudohipoaldosteronisme primer biasanya resisten terhadap mineralokortikoid eksogen, jadi hanya perlu suplementasi NaCl 3-6 gr/hari. Makin bertambah usia bayi, makin kurang diperlukan suplementasi NaCl dan umumnya dapat dihentikan pada umur 2-4 tahun. Perbaikan AM dan hiperkalemia dilaporkan pada kebanyakan kasus hanya dengan koreksi hipovolemia tanpa suplementasi alkali.4

Prognosis

Prognosis ATGH primer early childhood baik karena bersifat transient dan umumnya sembuh pada umur 4-5 tahun. Prognosis ATGH sekunder bergantung pada penyebab primer yang mendasarinya, misalnya akibat intoksikasi obat biasanya sembuh sesudah menghentikan dan menghindari obat penyebab.3

(11)

Diagnosis Banding3

Gejala AM dapat disebabkan berbagai penyebab selain ATG, sehingga sebelum menegakkan diagnosis kerja ATG perlu disingkirkan penyebab AM yang lain.

Pada AM kronik akibat pembuangan HCO₃-_{dari saluran}

cerna, pH urin dapat diturunkan sampai 5,5 - 6,0. Bila terjadi AM disertai hipokalemia mungkin didiagnosis sebagai ATGD tapi dengan pemeriksaan SAu dapat dihindari kesalahan di-agnosis.

Pada hipoaldosteron ditemukan gangguan sekresi NH₃ bermakna sehingga sekresi ion H+_{dalam bentuk NH}

4 +_juga

berkurang. Dapar inkomplit ion H+_{yang disekresi akan}

menyebabkan pH urin rendah serupa ATGD.

Katabolisme pada penderita malnutrisi dapat me-nyebabkan peningkatan asam, penurunan LFG, dan penurunan pengeluaran fosfat. Keadaan ini akan membatasi AT dan pembentukan NH₃ yang selanjutnya membatasi ekskresi ion H+_{sehingga timbul sindrom pseudo-ATG.}

Asidosis uremik biasanya dengan SAp tinggi karena retensi fosfat dan sulfat disertai ekskresi NH4+ _dan

reabsorbsi HCO₃- _{sangat berkurang karena jumlah nefron}

normal berkurang. Algoritma diagnosis penderita AM dapat dilihat pada Gambar 3.12

Pendekatan Praktis Diagnosis ATG

Langkah awal pelacakan penderita dengan AM yaitu penentuan kadar Cl plasma dan SAp.2_{Bila AM hiperkloremik}

dan SAp normal maka diagnosis kerja curiga ATG.2,3

Selanjutnya dilakukan pemeriksaan gas darah, K+_{serum, SAu,}

dan pemeriksaan fungsi tubulus lain. Adanya glukosuria, fosfaturia, aminoasiduria,1,3,4_{hiperurikosuria, dan pCO}

2 tinggi

pada urin alkalis4_{merupakan tanda karakteristik ATGP}

sekunder SF.1-3

AM hiperkloremik dan SAu negatif [Cl- _{> (Na}+ _{+ K}+_)]

berarti kehilangan HCO₃-_{dari ginjal,}2,3_{saluran cerna, atau}

Asidosis metabolik pH, HCO₃-_{, BE}

Senjang Anion plasma (SAp) [Na+_{- (Cl}- _{+ HCO}

3 -_)]

SAp normal SAp tinggi

(8-16 mEg/L) ( > 16 mEq/L)

Produksi asam meningkat - Ketoasidosis diabetik Gangguan saluran - Asidosis laktat

cerna ATG - Keracunan salisilat

- Diare - Ileostomi dll

Senjang Anion urin (SAu) [(Na+_{+ K}+₎_{– Cl}-_]

SAu negatif SAu positif Cl- _{> (Na}+ _{+ K}+₎ _Cl-_{< (Na}+_{+ K}+₎ ATGP K+_serum pH < 5,5 FE HCO3 - _>_10-15% K+_serum“! _K+_{serum ‘!} pH urin > 5,5 pH urin < 5,5 ATGD ATGH

Gambar 3. Algoritme Diagnosis Penderita AM12

Tabel 7. Perbedaan Berbagai Tipe ATG4

ATGP ATGD ATGH

H C O3

- _Wasting _Klasik _Hiperkalemik _{LFG normal} _{LFG rendah}

Selama AM berat Kadar K plasma N / “! N / “! N/“! ‘! ‘! ‘! pH urin maksimal < 5,5 >5,5 >5,5 >5,5 <5,5 <5,5 Ekskresi urin NH4+ _N _“! _{“ !} _{“ !} _{“ !} _{“ ! “ !} K+ _{N / ‘!} _‘! _‘! _{“ !} _{“ !} _{“ !} Ca++ _N _‘! _‘! _‘! _N _{“ !} Sitrat N / ‘! “ ! “ ! ? N N/“!

Selama kadar HCO3

-plasma normal

% Ekskresi < 10-15% > 5-15% <3-5% <5% >5-15% <3-15 % HCO₃ urin

Selama pemberian NaHCO3

pCO2 Urin - darah N /‘! “ ! “ ! “ ! N “ !

Nefrokalsinosis jarang biasa biasa mungkin tidak tidak

Respons terhadap

dosis baku alkali refrakter refrakter baik baik variasi baik N = normal ‘! = meningkat “! = menurun

(12)

karena asupan garam asam berlebihan.2_{Jadi diagnosis kerja}

mungkin asupan garam asam berlebihan pada orang normal, gangguan saluran cerna, atau ATGP.1,2_{Diagnosis definitif}

ATGP ditegakkan berdasarkan uji titrasi HCO₃-_{dan uji}

pembebanan asam dengan NH₄Cl. Bila diberikan infus Nabik perlahan-lahan atau peroral akan terjadi peningkatan kadar HCO₃-_{plasma dan HCO}

3

-_{sudah muncul di urin penderita}

ATGP sebelum kadar normal plasma tercapai yang ditandai oleh pH urin > 6,5.14_{Sesudah pemberian NH}

4Cl sebanyak

100 mg/kg BB/oral, pH urin dapat diturunkan < 5,4 bila HCO₃

-plasma turun di bawah nilai ambang ginjal.2,14

Penderita AM hiperkloremik dengan SAp normal dan SAu positif [Cl-_{< (Na}+_{+ K}+_{)] berarti pengasaman urin distal}

terganggu karena gangguan sekresi ion H+_{dan ekskresi}

NH₄+_.1,3 _{Sesudah pemberian NH}

4Cl atau furosemid (1mg/kg

BB/oral) pada penderita normo-hipokalemia dan pH urin tetap > 5,5 berarti ATGD. Pembuangan HCO₃-_{urin pada ATGD}

pada kadar plasma normal umumnya < 5% dari total filtrasi HCO3-_{kecuali pada bayi < 1 tahun.}2_{Untuk membedakan}

antara ATGP dan ATGD penderita dengan AM berat (HCO₃

-plasma < 18 mEq/l) perlu diperiksa pH urin dan elektrolit se-rum. Bila normo-hipokalemia dan pH urin < 5,5 menyokong diagnosis ATGP tetapi bila pH urin > 5,8 berarti ATGD. Uji NH₄Cl untuk induksi asidosis dilakukan pada penderita dengan AM ringan (HCO₃- _{plasma18-20 mEq/l) untuk}

membedakan ATGP dari ATGD.1,14 _{Langkah selanjutnya yaitu}

memeriksa kadar Ca++ _di_{urin dan USG ginjal untuk melacak}

nefrokalsinosis.2 _{SAu positif, selain pada ATGD dan ATGH,}

juga dapat ditemukan bila pembuangan anion organik di urin. Jadi AM mungkin disebabkan oleh produksi asam organik berlebihan dan bukan oleh karena ATGD atau ATGH.3

Langkah awal pelacakan penderita AM hiperkalemik yaitu menentukan LFG dan pH urin. Bila pH urin meningkat selama AM berarti diagnosis ATGDH. Bila pH urin < 5,5 maka diagnosis ATGH dapat ditegakkan dan pelacakan selanjutnya untuk mencari kausa ATGH.4_{Diagnosis ATGH primer early}

childhood dapat ditegakkan bila ditemukan peningkatan

ekskresi Na+_{urin, peningkatan aktivitas renin dan kadar}

aldosteron plasma, dan bila penyebab lain telah disingkirkan. Hiperkalemia membedakan sindrom tersebut dari ATGP primer karena keduanya terjadi pada bayi dengan pengasaman urin normal, bersifat transient, dan perlu terapi alkali dosis tinggi.4

Perbedaan tipe ATG dapat dilihat pada Tabel 7.4

Daftar Pustaka

1. Bergstein JM. Renal tubular acidosis. In: Nelson Textbook of Pediatrics. 16th_{ed. Philadelphia: WB Saunders and Co;} 2000.p.1597-9.

2. Brodehl J. Renal tubular acidosis. In: Clinical paediatric nephrol-ogy 2nd_{ed. Oxford: Butterworth Heinemann Ltd;1994.p.295-7.} 3. Herrin JT. Renal tubular acidosis. In: Barrat TM, Avner ED, Harmon WE (Eds). Pediatric Nephrology. 4th_{ed. Lippincott:} Williams & Wilkins;1999.p.565-78.

4. Rodriquez J, Soriano JR. Renal tubular acidosis. In: Pediatric kidney disease. 2nd_{ed. Boston: Little Brown Co;} 1992.p.1737-64.

5 . Rodriquez J, Soriano JR. New insights into the pathogenesis of RTA from functional to molecular studies. Pediat.Nephrol 2000;14:1121-36.

6. Hanna JD, Scheinman JI, Chan JCM. The kidney in acid-base balance. Pediatr North Amer 1995;42:1365-79.

7. Beaufils F. Equilibrie aikido bezique et ses troubles. In: Pediatric d’urgence. Paris: Flammarion;1983.p.119-26.

8 . Ganong WP. Regulation of extracellular fluid composition & volume: Review of Medical Physiology. 14th_{ed. Prentice-Hall} International Inc;1989.p.620-6.

9. Haker RW. Renal and body fluid: Notebook of medical physio-logy. Churchill Livingstone Inc;1982.p.78-9.

10. Soriano JR, Vallo A. Renal tubular acidosis. Pediatr Nephrol 1990;4:268-75.

11. Kennedy T, Prebis J, Wassner SJ, Norman ME. Acid-base, fluids and electrolites, Nephrology. 3rd_{ed. Philadelphia: Henley & Belfus} Inc;2001.p.471.

12, Hanna JD, Santos F, Chan JM. Renal tubular acidosis. In: Clinical pediatric nephrology. New York: MC Graw-Hill;1992.p.665-98. 13. James AJ. Renal diseases in children. 3rd_{ed. Saint Louis: Mosby}

Co;1976.p.276-320

14. Renal tubular acidosis. The Merck Manual, sec 17, Ch 229, Ab-normal renal transport syndromes, Available at Http:// www.file:/ /D:/RTA/TheMerc. Htm.2003

15. Weber S, Soerget M, Jeck N, Konrad M. Atypical distal renal tubular acidosis confirmed by mutation analysis. Pediatr Nephrol 2000;15:201-4.

16. Mc Sherry E. Renal tubular acidosis in childhood. Kidney Int. 1981;20:799-809.

HQ

(13)

(14)

(15)

No. : 119 / YP-IDI / 2004 Tanggal : 20 Desember 2004

Bersama ini kami atas nama perusahaan mengkonfirmasikan pemasangan iklan di media Yayasan Penerbitan IDI dengan rincian sebagai berikut:

Nama Perusahaan : PT Guardian Pharmatama

Kontak Personal : Ibu Melany

Jabatan : Sekretaris Perusahaan

Alamat : Green Ville Maisonette

Blok F A 18 - 19 Green Ville, Jakarta Barat Pilihan Media*)

Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

Berita Ikatan Dokter Indonesia (BIDI)

The Journal of the Indonesian Medical Association (JIMA)

Website

Modul PKB Uji Diri

Jasa Mailing

Buku-buku ...

Lain-lain

Untuk itu kami menyatakan telah memahami ketentuan promosi yang telah disampaikan oleh Yayasan Penerbitan IDI kepada kami.

Selanjutnya kami mohon kepada YP-IDI untuk menerbitkan surat kontrak pemasangan iklan atau kegiatan promosi lain sebagaimana yang kami sampaikan terlampir.

Surat konfirmasi ini dibuat di : Jakarta, tanggal 20 Desember 2004

Mengetahui,

Petugas Promosi YP-IDI

( Ibu Melany ) ( Hj. Susilowati Abbas )

Sekretaris Promosi

Keterangan:

*) Beri tanda pada pilihan media. Bila pilihannya lebih dari satu media, beri juga tanda pada media yang dipilih.

(16)

Lampiran Surat Konfirmasi No: 119 / YP-IDI / 2004

Media :

Majalah Kedokteran Indonesia (MKI)

Bank Mandiri Cabang Kebon Sirih No. Rek: 121.007200024-7

Nama Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi Harga

(X)

Goforan Pendamping makalah Cross: Rp

10.500.000,-Patogenesis, Diagnosis.... Disc:

-oleh: Herdiman T. Pohan PPn: Rp

Net: Rp Gross: Disc: Net.: Gross: Disc: Net.: Gross: Disc: Net.:

Biaya pembuatan film separasi Rp

250.000,-Nama Perusahaan : PT. Guardian Pharmatama

( Ibu Melany )

(17)

Majalah Kedokteran Indonesia

(MKI)

POSISI

UKURAN

HARGA

Satu Halaman FC Kontrak Tahun

(21 cm x 28,5 cm) 2004 2005

JAKET

- Tipe 1 2 Halaman Cover 19.200.000,-

- Tipe 2 Cover Depan 21 x 15 12.500.000,-

COVER - Cover 4 1 Halaman 13.500.000,- - Cover 2 1 Halaman 12.000.000,- - Cover 3 1 Halaman 11.000.000,- I S I 1 Halaman 10.500.000,- 1_/ 2 Halaman 6.300.000,-

Sisipan Jadi 1 Halaman B/B 7.500.000,-

(Bahan sisipan dari pemesan)

Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman 18.000.000,- (maksimal delapan halaman)

Sampul Pengiriman Majalah 3.500,-/eks. 4.000,-/eks. (minimal 1.000 eks.)

Berita Ikatan Dokter Indonesia

(BIDI)

POSISI

UKURAN

HARGA

Kontrak Tahun

2004 2005

Pendamping Logo 10 cm x 5 cm 7.000.000,-

Halaman Muka 2 Kolom x 20 cm 7.000.000,-

Icon Halaman (penanda hal.) 10 cm x 1 cm 500.000,-

Iklan Kolom Milimeter kolom B/W 10.000,-

-”- -”- F/C 12.500,-

Pendamping Rubrik 2 Kolom x 7 cm 2.000.000,-

Adventorial Milimeter x kolom B/W 15.000,-

Sampul Pengiriman Minimal 1.000 eks. 1.500,-/eks. 2.000,-/eks. (Bahan dari pemesan)

Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan

(18)

Buku Standar Pelayanan Medis

(SPM)

POSISI

UKURAN

HARGA

Satu Halaman FC Kontrak Tahun (16 cm x 23 cm) 2004 2005 COVER - Cover 4 1 Halaman 15.000.000,- 16.500.000,-- Cover 2 1 Halaman 13.500.000,- 14.850.000.-- Cover 3 1 Halaman 11.000.000,- ISI 1 Halaman 10.000.000,-

Ear Divider 1 Halaman 13.000.000,-

Book Mark Maks. 2 Macam 8.000.000,-

(Bahan dari pemesan) 6 cm x 15 cm

Modul Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan (PKB) Uji Diri

POSISI

UKURAN

EKSP. (Oplag)

Satu Halaman FC Kontrak Tahun 2004 - 2005 (15 cm x 21 cm) < 3.000 3.001-5.000 5.001-10.000

Jumlah halaman 52 A5 14.250.000,- 16.500.000,- Termasuk cover

Jumlah halaman 52-76 A5 16.500.000,- 21.500.000,- Jumlah halaman 76 lebih A5 21.500.000,- 28.000.000,-

Jasa “Mailing Service” Maks. 20 gram 2.500.000,- 4.000.000,- Biaya packing Rp 250,-/alamat,

biaya pengiriman sesuai dengan tarif kantor pos.

Ketentuan pemasang iklan :

1. Pemasang iklan harus mengirimkan konfirmasi pemasangan sekurang-kurangnya 2 bulan sebelum deadline terbit. 2. Posisi iklan yang alokasinya hanya 1 tempat, akan diberikan kepada pihak yang memberikan konfirmasi paling awal.

3. Surat kontrak pemasangan iklan akan diberikan setelah surat konfirmasi diterima oleh YP-IDI.

4. Posisi iklan pada modul PKB Uji Diri hanya di cover 2 dan 3 + sisipan jadi dari pemesan (kalau ada) Jakarta, Juli 2004

Yayasan Penerbitan IDI

(19)

DAFTAR PEMASANG IKLAN

TAHUN 2005

Media :

Majalah Kedokteran Indonesia

(MKI)

No Perusahaan Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi

1 . UCB Pharma Cirrus Jaket Tipe 2 12 Kali Januari-Desember

2 . PT. Otsuka Ind. Mucosta Jaket Tipe 2 6 Kali Jan, Mar, Mei, Jul. Sept, Nov. 3 . PT. Otsuka Ind. Ada Artik. Set. Daf. Isi 4 Kali Sesuai Artik. Psychi.

(20)

DAFTAR PEMASANG IKLAN

TAHUN 2005

Media :

Berita Ikatan Dokter Indonesia

(BIDI)

No Perusahaan Produk Posisi/Letak Frekuensi Edisi

1 . UCB Pharma Ryzen Pend. Logo 12 Kali Januari-Desember

2 . PT. Utsuka Ind. Mucosta Pend. Logo 6 Kali Januari-Juni Edisi I 3 . PT. Utsuka Ind. ... ? Hal. Dalam 1 Kali April

(21)

Majalah Kedokteran Indonesia

(MKI)

POSISI

UKURAN

HARGA

Satu Halaman FC Kontrak Tahun

(21 cm x 28,5 cm) 2004 2005

JAKET

- Tipe 1 2 Halaman Cover 20.200.000,-

- Tipe 2 Cover Depan 21 x 15 12.950.000,-

COVER - Cover 4 1 Halaman 13.950.000,- - Cover 2 1 Halaman 12.450.000,- - Cover 3 1 Halaman 11.450.000,- I S I 1 Halaman 10.950.000,- 1_/ 2 Halaman 6.650.000,-

Sisipan Jadi 1 Halaman B/B 7.950.000,-

(Bahan sisipan dari pemesan)

Artikel sponsor termasuk iklan 1 Halaman 18.450.000,- (maksimal delapan halaman)

Sampul Pengiriman Majalah 4.500,-/eks. 5.000,-/eks. (minimal 1.000 eks.)

Berita Ikatan Dokter Indonesia

(BIDI)

POSISI

UKURAN

HARGA

Kontrak Tahun 2004 2005

Pendamping Logo 10 cm x 5 cm 7.250.000,-

Halaman Muka 2 Kolom x 20 cm 7.250.000,-

Icon Halaman (penanda hal) 10 cm x 1 cm 600.000,-

Iklan Kolom Milimeter kolom B/W 12.500,-

-”- -”- F/C 14.500,-

Pendamping Rubrik 2 Kolom x 7 cm 2.100.000,-

Adventorial Milimeter x kolom B/W 16.500,-

Sampul Pengiriman Minimal 1.000 eks. 1.700,-/eks. 2.200,-/eks. (Bahan dari pemesan)

Harga dinyatakan dalam Rupiah perbulan dan belum termasuk PPN 10%, dan pembuatan film separasi iklan

Asidosis Tubular Ginjal pada Anak