LAPORAN PRAKTIKUM
LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOKIFARMAKOKINETIKNETIK
“Profil Farmakokinetika Suspensi Oral Papaverin Hcl Pada Tikus” “Profil Farmakokinetika Suspensi Oral Papaverin Hcl Pada Tikus”
Dilakukan Oleh : Farmasi VIIB Dilakukan Oleh : Farmasi VIIB
Ais MuamarohAis Muamaroh
Arofah Hajah NArofah Hajah N
Bentari PramudithaBentari Pramuditha
Gregorius N HiwinGregorius N Hiwin
Hanna NurhasanahHanna Nurhasanah
Icha Febrilia UtamiIcha Febrilia Utami
Riki ApriandiRiki Apriandi
Rini ApriliaRini Aprilia
Rinto AdityaRinto Aditya
YosephaYosepha
Zaenal AripinZaenal Aripin
LABORATORIUM KIMIA ANALISIS JURUSAN FARMASI LABORATORIUM KIMIA ANALISIS JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS AL-GHIFARI UNIVERSITAS AL-GHIFARI BANDUNG BANDUNG 2017-2018 2017-2018
BAB I
TUJUAN PRAKTIKUM
1.1 Tujuan
a) Mempelajari cara menentukan profil farmakokinetika suspensi oral papaverin Hcl pada tikus.
b) Mempelajari pengaruh dosis pemberian terhadap profil farmakokinetika suspensi oral papaverin hcl pada tikus.
BAB II
TEORI PENUNJANG
2.1 Definisi Farmakokinetik
llmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme) obat (Shargel & Yu, 1988), sehingga farmakokinetik dianggap sebagai aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh, yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya.
Tubuh kita dianggap sebagai suatu ruangan besar, yang terdiri dari beberapa kompartemen yang terpisah oleh membran-membran sel. Sedangkan proses absorpsi, distribusi dan eksresi obat dari dalam tubuh pada hakekatnya berlangsung dengan mekanisme yang sama. Karena proses ini tergantung pada lintasan obat melalui membrane tersebut. Membrane sel terdiri dari suatu lapisan lipoprotein (lemak dan protein) yang mengandung banyak pori-pori kecil, terisi dengan air. Membrane dapat ditembus dengan mudah oleh zat-zat tertentu, dan sukar ditembus oleh zat-zat yang lain, maka disebut semi permeable. Zat-zat lipofil (suka lemak) yang mudah larut dalam lemak dan tanpa muatan listrik umumnya lebih lancar melintasinya dibandingkan dengan zat-zat hidrofil dengan muatan (ion) (Shargel & Yu, 1988).
2.2 Proses-Proses Dalam Farmakokinetika A. Absorpsi
Proses absorpsi sangat penting dalam menentukan efek obat. Pada umumnya obat yang tidak diabsorpsi tidak menimbulkan efek. Kecuali antasida dan obat yang bekerja lokal. Proses absorpsi terjadi di berbagai tempat pemberian obat, misalnya melalui alat cerna, otot rangka, paru-paru, kulit dan sebagainya (Shargel & Yu, 1988).
Absorpsi dipengaruhi oleh beberapa factor, yaitu: a) Kelarutan obat.
b) Kemampuan difusi melintasi sel membrane. c) Konsentrasi obat.
f) Bentuk sediaan obat. g) Cara pemakaian obat.
(Katzung, 2004)
B. Distribusi
Obat setelah diabsorpsi akan tersebar melalui sirkulasi darah ke seluruh badan dan harus melalui membrane sel agar tercapai tepat pada efek aksi. Molekul obat yang mudah melintasi membrane sel akan mencapai semua cairan tubuh baik intra maupun ekstra sel, sedangkan obat yang sulit menembus membrane sel maka penyebarannya umumnya terbatas pada cairan ekstra sel (Shargel & Yu, 1988).
Kadang-kadang beberapa obat mengalami kumulatif selektif pada beberapa organ dan jaringan tertentu, karena adanya proses transport aktif, pengitan dengan zat tertentu atau daya larut yang lebih besardalam lemak. Kumulasi ini digunakan sebagai gudang obat (protein plasma, umumnya albumin, jaringan ikat dan jaringan lemak) (Shargel & Yu, 1988).
Selain itu ada beberapa tempat lain misalnya tulang, organ tertentu, dan cairan transel yang dapat berfungsi sebagai gudang untuk beberapa obat tertentu. Distribusi obat kesusunan saraf pusat dan janin harus menembus sawar khusus yaitu sawar darah otak dan sawar urin. Obat yang mudah larut dalam lemak pada umumnya mudah menembusnya (Shargel & Yu, 1988).
Faktor-faktor yang mempengaruhi proses distribusi, yaitu :
a) Perfusi darah melalui jaringan
b) Kadar gradient, pH dan ikatan zat dengan makro molekul c) Partisi kedalam lemak
d) Transport aktif
e) Sawar, seperti sawar darah otak dan sawar plasenta, sawar darah cairan cerebrospinal
f) Ikatan obat dan protein plasma.
C. Metabolisme
Tujuan absorpsi obat adalah pengubahan yang sedemikian rupa hingga mudah diekskresikan ginjal, dalam hal ini menjadikannya lebih hidrofil. Pada umumnya obat dimetabolisme oleh enzim mikrosom di reticulum endoplasma sel hati. Pada proses metabolisme molekul obat dapat berubah sifat antara lain menjadi lebih polar.
(Shargel & Yu, 1988).
Hal-hal yang dapat mempengaruhi metabolisme :
a) Fungsi hati, metabolisme dapat berlangsung lebih cepat atau lebih lambat, sehingga efek obat menjadi lebih lemah atau lebih kuat dari yang kita harapkan.
b) Usia, pada bayi metabolismenya lebih lambat.
c) Factor genetic (turunan), ada orang yang memiliki factor genetic tertentu yang dapat menimbulkan perbedaan khasiat obat pada pasien.
d) Adanya pemakaian obat lain secara bersamaan, dapat mempercepat metabolisme (inhibisi enzim).
(Katzung, 2004)
D. Ekskresi
Pengeluaran obat atau metabolitnya dari tubuh terutama dilakukan oleh ginjalmelalui air seni, dan dikeluarkan dalam bentuk metabolit maupun bentuk asalnya, disamping ini ada pula beberapa cara lain, yaitu:
a) Kulit, bersama keringat.
b) Paru-paru, dengan pernafasan keluar,terutama berperan pada anestesi umum, anatesi gas atau anastesi terbang.
c) Hati, melalui saluran empedu, terutama obat untuk infeksi saluran empedu. d) Air susu ibu, misalnya alcohol, obat tidur, nikotin dari rokok dan alkaloid lain. Harus diperhatikan Karen dapat menimbulkan efek fermakologi atau toksik pada bayi.
e) Usus, misalnya sulfa dan preparat besi.
2.3 berian Obat Secara Peroral
Oral Gavage.Gavaging digunakan untuk dosis seekor binatang dengan volume tertentu materi langsung kedalam perut. Hanya khusus, tersedia sec ara komersial jarum gavage harus digunakan untuk mencoba prosedur ini. Jarum untuk injeksi secara peroral memeiliki karakter ujung tumpul (bulat). Hal ini untuk meminimalisir terjadinya luka atau cidera ketika hewan uji akan diberikan sediaan uji. Proses pemberian dilakukan dengan teknik seperti tempatkan ujung atau bola dari jarum ke mulut binatang. Secara perlahan geser melewati ujung belakang lidah. Pastikan bahwa oral gavage tidak termasuk kedalam tenggorokan karena berdampak buruk. Hal ini dapat diketahui bila dari hidung hewan uji keluar cairan seperti yang kita berikan menunjukan adanya kesalahan dalam proses pemberian.
2.4 Papaverin HCl
Struktur Papaverin HCl
Papaverine adalah obat golongan vasodilator yang biasa digunakan untuk meningkatkan aliran darah dalam tubuh serta mengobati impotensi pada pri a. Di dalam tubuh, papaverine bekerja dengan melemaskan otot pembuluh darah. Selain
vasodilator, papaverine juga digunakan pula sebagai anti-aritmia yang berfungsi mengobati detak jantung tidak normal. Obat ini juga merupakan zat penyusun pada salah satu jenis obat antasid, antirefluks dan anti yang biasa digunakan untuk mengobati asam lambung berlebihan, gastritis, dan tukak lambung.
Tentang Papaverine
Golongan Vasodilator, antasid, antirefluks, antitukak, anti aritmia
Kategori Obat resep
Manfaat Meningkatkan aliran darah
Dikonsumsi oleh Dewasa
Bentuk Kapsul, tablet, cair
Peringatan:
Wanita yang sedang merencanakan kehamilan, sedang hamil, atau menyusui, sebaiknya berkonsultasi dengan dokter sebelum mengonsumsi papaverine. Sebaiknya tidak mengemudikan kendaraan atau mengoperasikan alat berat, karena Harap berhati-hati bagi yang sedang mengidap gangguan berhati-hati, glukoma,detak jantung tidak normal, gangguan jantung, penyakit parkinson, atau sedang mengonsumsi obat lain. Batasi konsumsi rokok dan minuman beralkohol. Jika terjadi reaksi alergi atau overdosis, segera temui dokter.
Dosis Papaverine
Dosis papaverine untuk tiap pasien berbeda-beda. Biasanya, dosis ditentukan dokter berdasarkan kondisi penyakit dan respons tubuh tiap pasien.
Umumnya dosis papaverine dalam bentuk kapsul untuk dewasa adalah 150 miligram setiap 12 jam sekali. Dosis ini bisa dinaikkan menjadi 150 miligram setiap 8 jam sekali atau 300 miligram setiap 12 jam sekali (Alodokter).
BAB III
METODE PRAKTIKUM
3.1 Alat dan Bahan A. Alat Praktikum
Timbangan analitik Sonde oral
Tabung dan alat sentrifugasi
Alat-alat gelas Spektrofotometri UV-Vis B. Bahan Praktikum Papaverin HCl serbuk PGA Etanol HCl 0,1 N Aquadest
Tikus wistar putih jantan
3.2 Prosedur Praktikum
A. Pembuatan suspense Papaverin HCl
Buat 10 ml sediaan suspense Papaverin HCl 1mg/ml dengan pensuspensi PGA 2%. Penimbangan
Aquadest : ad 10 ml Papaverin HCl : 10 mg
PGA : 200 mg, (Air korpus 0,3 ml)
Pembuatan
Masukkan PGA kedalam mortar,
Tambahkan air korpus, gerus ad homogen, Masukkan Papaverin HCl, gerus ad homogen, Masukkan sisa aquadest, gerus ad homogen.
B. Pembuatan kurva baku
Larutan stok Papaverin HCl dibuat dengan cara melarutkan 10 mg Papaverin dengan HCl 0,1 N ad 100 ml. Kemudian dibuat seri kadar 5, 10, 15, 20, dan 25 ppm.
C. Pemberian obat pada tikus
Suspense Papaverin HCl diberikan secara oral dengan dosis yang telah disesuaikan pada tikus jantan yang telah dipuasakan.
D. Pengambilan sampel darah dan pengolahan sampel
Sampel darah diambil dari bagian ekor tikus,
Darah diambil kurang lebih 1 ml pada setiap titik sampling, yaitu menit ke
15, 30, 60, 90 dan 120.
Tiap sampel dimasukkan ke eppendorf, sentrifugasi dengan kecepatan 4000
rpm selama 15 menit,
Ambil supernatant sebanyak 0,2 ml tambahkan 0,2 ml campuran methanol
: asam asetat 1% (4:1)
Sentrifugasi kembali pada kecepatan dan waktu yang sama, 25 µL supernatant dipipet, campurkan dengan 2 ml etanol, Tetapkan kadar dengan menggunakan Spektro UV-Vis.
Gambarkan profil farmakokinetik dalam darah, kemudian hitung parameter farmakokinetiknya.
BAB IV
DATA PRAKTIKUM
4.1 Perhitungan Data Perhitungan
Data Kurva Baku Papaverin HCL Stok papaverin HCL : 100 ppm
Kadar (ppm) Stok (µL) + HCL 0,1 N ad Absorbansi
20 ppm 2 µL 10 ml 0,269 25 ppm 2,5 µL 10 ml 0,338 30 ppm 3 µL 10 ml 0,396 35 ppm 3,5 µL 10 ml 0,486 40 ppm 4 µL 10 ml 0,520 50 ppm 5 µL 10 ml 0,635
λmax = 250,8 n,m persamaan regresi linear : a = -1,80199 y = 0,01222 x + 0,03323 b = 0,02829 r = 0,99104 Perhitungan : a) 20 ppm V1.N1 = V2.N2 V1.100 = 10.20 V1 = 10.20/100 V1 = 2 µL b) 25 ppm V1.N1 = V2.N2 V1.100 = 10.25 V1 = 10.25/100 V1 = 2,5 µL c) 30 ppm V1.N1 = V2.N2 V1.100 = 10.30 V1 = 10.30/100 V1 = 3 µL d) 35 ppm V1.N1 = V2.N2 V1.100 = 10.35 V1 = 10.35/100 V1 = 3,5 µL
e) 40 ppm V1.N1 = V2.N2 V1.100 = 10.40 V1 = 10.40/100 V1 = 4 µL f) 50 ppm V1.N1 = V2.N2 V1.100 = 10.50 V1 = 10.50/100 V1 = 5 µL
Data Sampel Darah dan Pengolahan Sampel
t (menit) absorbansi pengenceran Ct (µg/ml)
15 0,362 - 26,904 µg/ml 30 4,000 - 324,612 µg/ml 60 2,851 - 230,586 µg/ml 90 2,521 - 203,581 µg/ml Perhitungan : a) 15 menit y = 0,01222 x + 0,03323 0,362 = 0,01222 x + 0,03323 0,362 – 0,03323 = 0,01222x 0,32877 = 0,01222x x = 0.32877/ 0,01222 = 26,904 µg/ml b) 30 menit y = 0,01222 x + 0,03323 4,000 = 0,01222 x + 0,03323 4,000 – 0,03323 = 0,01222x 3,96677 = 0,01222x x = 3,96677/ 0,01222 = 324,612 µg/ml c) 60 menit y = 0,01222 x + 0,03323 2,851 = 0,01222 x + 0,03323 2,851 – 0,03323 = 0,01222x 2,81777 = 0,01222x x = 2,81777/ 0,01222 = 230,586 µg/ml d) 90 menit y = 0,01222 x + 0,03323 2,512 = 0,01222 x + 0,03323 2,512 – 0,03323 = 0,01222x 2,48777 = 0,01222x x = 2,48777/ 0,01222 = 203,581 µg/ml
Data perhutungan parameter
Parameter farmakokinetik papaverin HCL di dalam darah terhadap waktu
t(menit) Ct(µg/ml) 15 26,904 µg/ml 30 324,612 µg/ml 60 230,586 µg/ml 90 203,581 µg/ml Perhitungan : a) Eliminasi 3 data terakhir r= -0.9656 a= 5,97967 b=-0.00777 Ct = B.e-β.t Ct = 393,861.e-0,007.t b) K eleminasi K= 0,007 /menit c) t1/2 eliminasi t1/2= 0.693/k = 0.693/0.007 = 99 menit d) AUC trapezoid AUCt∞ = Ct/β = 203,581/0,007 = 29,083 µg/ml.menit
BAB V
PEMBAHASAN
5.1 Pembahasan
Pada praktikum farmakokinetik kali ini pada tanggal( Rabu,11 Oktober 2017 ) kami melakukan percobaan pada modul 1 mengenai profil farmakokinetik s uspensi oral papaverin HCl pada tikus. Percobaan kali ini bertujuan untuk mengetahui dan memahami prinsip-prinsip serta metode yang digunakan untuk menentukan profil pemberian suspensi oral pada tikus.
Pada percobaan ini kita membuat sediaan suspensi papaverin HCl terlebih dahulu, dengan dibuat dalam bentuk sediaan suspensi papaverin HCl dengan kelarutan kurang lebih 40 bagian air ( FI ed.IV Hal. 647). Hal ini sesuai dengan definisi dari suspensi oral, yaitu sediaan cair mengandung partikel padat yang terdispersi dalam pembawa cair dengan bahan pengaroma yang sesuai,ditujukan untuk penggunaan oral(.suspensi papaverin HCl dibuat 1mg/ml dengan pensuspensi PGA 2%, tujuan penggunaan PGA 2% adalah PGA ini mempunyai sifat larut hampir sempurna dalam air,memberikan cairan seperti mucilago tidak berwarna atau kekuningan,kental dan lengket.
Kemudian pembuatan kurva baku pada papaverin HCl, dengan cara larutan stok papaverin HCl dibuat dengan cara melarutkan 10 mg papaverin HCl dengan HCl 0,1 N ad 100 ml. kemudian, dibuat seri kadar ppm yaitu 5,10,15,20,25 ppm tetapi pada praktikum kali ini kadarnya diganti menjadi 20,25,30,35,40,dan 50 ppm karena λ
(lambda) maksimal 250,8 nm mendekati absorbansi dengan kadar 20 ppm,jika didapat 5 ppm terlalu kecil untuk mendekati λ( lamda) maksimalnya. Pada kadar 20 ppm larutan stok 2 μl absorbansi 0,269, kadar 25 ppm larutan stok 2,5 μl absorbansi 0,338,kadar 30 larutan stok 3 μl absorbansi 0,396, kadar 35 larutan stok 3,5 μl 0,486, kadar 40 larutan stok 4 μl absorbansi 0,520, dan kadar 50 larutan stok 5 μl absorbansi 0,635. Untuk mencari nilai a dan b di ambil dari kadar ppm dan absorbansi nya dengan nilai a = -1,80199 , nilai b = 0,02829 r = 0,99104 pada kalkulator = 0,97965,serta persamaan regresi linier : y= 0,01222 x + 0,03323.
Pada pemberian obat pada tikus,menggunakan tikus galur wistar putih jantan sebagai objek percobaan. Lima jam sebelum perlakuan tikuS dipuasa kan dari makanan dan hanya diberi minum untuk meminimalisir pengaruh makanan terhadap proses farmakokinetik yang akan diamati. Pada percobaan ini kelompok kami menggunakan
tikus jantan 1 ekor dengan bobot 272,7 gram dengan dosis yang diberikan 200 mg untuk perhitungan konversi tikus ke manusia adalah 0,18, maka di dapatlah hasil volume
suspensi oral untuk tikus percobaan 0,245 ml.
Ketika perhitungan sudah dilakukan maka selanjutkan akan melakukan percobaan pengambilan sampel darah dan pengolahan sampel yang akan di uji coba adalah bagian plasma dari tikus, sampel darah diambil dari bagian ekor tikus dengan menyayat ekor tikus dengan volume seujung ekor tikus, darah yg di ambil kurang lebih 1 ml pada tiap titik sampling dengan menit ke 15,20,60,90,dan 120. Sampel yang sudah di ambil di masukkan pada enppendorf, kemudian disentrifugasi pada kecepatan 4000 rpm selama 15 menit 0,2 ml supernatant diambil lalu ditambah 0,2 ml campuran dari methanol: asam asetat 1% dengan perbandingan (4:1),kemudian disentrifugasi kembali pada kecepatan 4000 rpm selama 15 menit. 25 μl supernaktan di pipet, dicampur dengan
2 ml etanol. Kadar papaverin HCl ditetapkan dengan menggunakan instrument spektrometri uv-Vis untuk melihat absorbansi pada plasmanya. Pada percobaan ini menit ke 15 absorbansi 0,362 ct 26,904 μg/ml, menit ke 30 absorbansi 4,000 dengan nilai ct 324,612 μg/ml,pada percobaan menit ini memiliki nilai absorbansi yang tinggi karena pada percobaan plasma yang seharusnya diambil ada sebagian darah yang ikut diambil juga maka dari itu saat uji pecobaan nilai absorbansi yang didapat lebih tinggi dari menit yang lain, menit ke 60 absorbansi 2,851 serta nilai ct 230,586 μg/ml ,menit ke 90 absorbansi 2,521 serta nilai ct 203,581 μg/ml, pada menit ke 120 tidak dilaksanakan dikarenakan pada menit ke 90 darah dari tikus sudah sedikit dan tidak cukup lagi untuk waktu ke 120 menit.
Pada sediaan oral (suspensi papaverin HCl) yang kita berikan pada tikus te rjadi proses farmakokinetik meliputi absorbsi,distribusi,metabolisme,dan eliminasi, yang dimaksud absorbsi atau penyerapan zat aktif adalah masuknya molekul-molekul obat ke dalam tubuh atau menuju ke predaran darah tubuh setelah melewati sawar biologi. Penyerapan ini hanya dapat terjadi bila molekul zat aktif dalam bentuk terlarut, papaverin HCl dibuat dalam bentuk suspensi agar mudah diabsorbsi oleh tubuh, Kemudian pada proses distribusi tahap ini zat aktif akan disebarkan ke seluruh tubuh dan kemudian disalurkan ke seluruh bagian tubuh dan tempat kerjanya, proses metabolisme ini proses perubahan senyawa obat sehingga lebih mudah larut dalam air
BAB VI
PENUTUP
6.1 Kesimpulan
Pada praktikum kali ini kami melakukan percobaan pada modul 1 mengenai profil farmakokinetik suspensi oral papaverin HCl pada tikus. Percobaan kali ini bertujuan untuk mengetahui dan memahami prinsip-prinsip serta metode yang
digunakan untuk menentukan profil pemberian suspensi oral pada tikus.
Pada percobaan ini kelompok kami menggunakan tikus jantan 1 ekor dengan bobot 272,7 gram dengan dosis yang diberikan 200 mg untuk perhitungan konversi tikus ke manusia adalah 0,18, maka di dapatlah hasil volume suspensi oral untuk tikus percobaan 0,245 ml.
Setelah tikus di timbang kelompok kami membuat larutan baku dengan hasil Pada kadar 20 ppm larutan stok 2 μl absorbansi 0,269, kadar 25 ppm larutan stok 2,5 μl absorbansi 0,338,kadar 30 larutan stok 3 μl absorbansi 0,396, kadar 35 larutan st ok 3,5 μl 0,486, kadar 40 larutan stok 4 μl absorbansi 0,520, dan kadar 50 larutan stok 5 μl absorbansi 0,635. Untuk mencari nilai a dan b di ambil dari kadar ppm dan absorbansi nya dengan nilai a = -1,80199 , nilai b = 0,02829 r = 0,99104 pada kalkulator = 0,97965,serta persamaan regresi linier : y= 0,01222 x + 0,03323.
Setelah pembuatan kurva baku kelompok kami mengambil darah tikus melalui ekornya yang di potong setelah darah di tampung dan di sentrifugasi mendapatkan plasma darah dengan data menit ke 15 absorbansi 0,362 ct 26,904 μg/ml, menit ke 30 absorbansi 4,000 dengan nilai ct 324,612 μg/ml,pada percobaan menit ini memil iki nilai absorbansi yang tinggi karena pada percobaan plasma yang seharusnya diambil ada sebagian darah yang ikut diambil juga maka dari itu saat uji pecobaan nilai absorbansi yang didapat lebih tinggi dari menit yang lain, menit ke 60 absorbansi 2,851 serta nilai ct 230,586 μg/ml ,menit ke 90 absorbansi 2,521 serta nilai ct 203,581 μg/ml, pada menit ke 120 tidak dilaksanakan dikarenakan pada menit ke 90 darah dari tikus sudah sedikit dan tidak cukup lagi untuk waktu ke 120 menit.
DAFTAR PUSTAKA
Katzung, B.G. (2004). Farmakologi Dasar dan Klinik Buku 3 Edisi 8.
Penerjemah dan editor: Bagian Farmakologi FK UNAIR. Penerbit Salemba Medika, Surabaya.
Shargel L and ABC Yu. 1988. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, edisi kedua. Airlangga University Press. Surabaya
Putri Andini. 2013. LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASI- FARMAKOKINETIK FARMAKOKINETIKA SEDIAAN ORAL FARMAKOKINETIKA SEDIAAN ORAL.
(http://www.academia.edu/23430656/LAPORAN_PRAKTIKUM_BIOFARMASI- _FARMAKOKINETIK_FARMAKOKINETIKA_SEDIAAN_ORAL_FARMAKOKINETIK A_SEDIAAN_ORAL) (diakses 22 Oktober 2017)
Alodokter. 2016. Pengertian Papaverine. (http://www.alodokter.com/papaverine) (diakses 22 Oktober 2017)
