Sukmadjaja. A.*, Lucy S.*, M uhammad Q.*
* Labor ator ium Far makokinetika, Sekolah Far masi ITB
PEN GEM BAN GAN APLIKASI KO M PUTER
PEN GO LAH DATA KO N SEN TRASI O BAT
DALAM PLASM A UN TUK
STUDI PEM O DELAN PARAM ETER
FARM AKO KIN ETIK
Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. III, No. 3, Desember 2006, 143 - 152 ISSN : 1693-9883
ABSTRACT
A computer application named Farmakomatic 1.0 had been developed to calcu-late pharmacokinetic parameters from plasma drug concentration data following in-travenous and oral administration with one and two compartment model using a program application M icrosoft® V isual Basic 6.0®. The application was evaluated
using two plasma drug concentration data. Calculation results of the Farmakomatic 1.0 and manual calculation using M icrosoft® Excel 2003® were not different.
Key w ords : Computer application, Pharmacokinetic, Compartment model, Pharmacokinetic parameter.
PEN D A HULUA N
Beberapa dekade terakhir pene-litian d an p eng em bang an o bat-o batan baru sem akin cep at d an gencar dilaksanakan oleh berbagai pihak. Untuk mengembangkan suatu o bat yang aman d an memberikan efek yang d iinginkan, p erlu d ila-kukan penelitian optimalisasi obat.
Penelitian farmakokinetik suatu zat aktif merupakan penelitian iden-tifikasi dan penetapan konsentrasi o bat d alam tubuh sebagai fungsi w aktu sehingga d apat menggam-barkan model parametrik yang khas. Farmako kinetik ad alah ilmu yang mempelajari kinetik zat aktif dalam
tubuh (in vivo) dimulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Obat yang masuk ke dalam tubuh akan mengikuti suatu model farma-kokinetik yang khas. Model tersebut dapat berupa model satu kompar-temen atau multi komparkompar-temen yang sangat tergantung pada proses yang dialami zat aktif selama dalam tubuh (Shargel, 2005).
spe-sifik, dan kehamilan (Devissaguet, 1994).
Penetapan kompartemen farma-kokinetik dari obat pada setiap tahap perlu ditetapkan secara kuantitatif dan dijelaskan dengan bantuan pa-rameter farmakokinetik. Papa-rameter farmakokinetik ditentukan dengan perhitungan matematika dari data kinetika obat di dalam plasma atau di dalam urin yang diperoleh setelah pemberian obat melalui berbagai rute pemberian, baik secara intravaskular atau ekstravaskular. Parameter far-makokinetik dapat digunakan seba-gai klasifikasi farmakokinetik dari obat-obatan yang digunakan dimana akhirnya akan berguna dalam peng-gunaannya dalam terapi pengobatan. Profil dan model farmakokinetik yang didapat dari penelitian umum-nya d ilakukan d engan pemberian obat secara intravena. Tubuh manu-sia d ap at d iw akili sebag ai suatu jaringan yang tersusun secara sistem seri d ari ko m p artem en-ko m p ar-temen y ang berhubung an secara reversibel antara o rgan yang satu dengan yang lainnya. Model kom-partemen adalah pendekatan penye-derhanaan dari seluruh jaringan di dalam tubuh ke dalam satu atau dua kompartemen yang menggambarkan p erg erakan o bat d i d alam tubuh (Shargel, 2005).
Pemodelan farmakokinetik ber-guna untuk : (1) mempred iksikan ko nsetrasi o bat d i d alam p lasma, jaringan, dan urin, (2) mengkalkulasi-kan dosis optimum obat bagi setiap p asien, (3) meng estimasikan
ke-mungkinan terakumulasinya o bat dan atau produk-produk metabolis-menya, (4) mengkorelasikan konsen-trasi obat dengan efek toksisistas dan efek farmakologinya, (5) mengeva-luasi perbed aan ko nsentrasi yang terkandung dalam plasma antara for-mula yang satu dengan yang lainnya, (6) menjelaskan bagaimana pengaruh p erubahan fisio ligi d an efek d ari penyakit terhadap absorpsi, distri-busi dan eleminisai dari suatu obat, (7) menjelaskan interaksi obat yang mungkin terjadi (Shargel, 2005).
Gambar 1. Model satu kompartemen
Persamaan yang terkait dengan model satu kompartemen adalah : Cp = Co
p e
-ke.t (untuk rute Intravena) Cp = B e-ka.t - A e-α.t (untuk rute oral) dimana Cp menyatakan konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t, Co
Gambar 2. Model dua kompartemen
Keterangan : k12 = tetapan kecepatan transfer obat dari kompartemen 1 ke kompartemen 2 k21 = tetapan kecepatan transfer obat dari
kompartemen 2 ke kompartemen 1 k10 = tetapan kecepatan eliminasi
ka = tetapan kecepatan absorpsi
Kompartemen
Persamaan farmakokinetik dua ko mp artemen setelah p emberian intravena adalah :
Cp = Ae-α.t + Be-β.t
dimana Cp adalah konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t, A adalah perpanjangan y-axis pad a ekstra-polasi fase distribusi, B adalah per-panjangan y-axis ekstrapo lasi fase eliminasi, α adalah tetapan laju reaksi untuk fase distribusi, dan β adalah tetap an laju reaksi untuk fase eliminasi (Avis, 1992).
Konsentrasi pada saat t = 0 (Co p) didapat dari penjumlahan A dan B.
Co perpindahan zat dari kompartemen satu ke kompartemen dua, k21 adalah ko nstanta laju p erp ind ahan d ari kompartemen dua ke kompartemen satu, ke adalah konstanta laju per-pindahan zat dari kompartemen satu ke luar tubuh (eliminasi).
Persamaan farmakokinetik dua kompartemen setelah pemberian oral adalah :
Cp = Ae-α.t + Be-β.t - Ce-ka.t
dimana Cp adalah konsentrasi obat dalam plasma pada waktu t, A adalah perpanjangan y-axis pad a ekstra-p o lasi resid ual fase d istribusi, B adalah perpanjangan y-axis ekstra-polasi fase eliminasi, C adalah per-panjangan y-axis pada ekstrapolasi resid ual fase abso rp si, α ad alah tetap an laju reaksi untuk fase d istribusi, β ad alah tetap an laju reaksi untuk fase eliminasi, ka adalah konstanta kecepatan absorpsi.
per-samaan t1/ 2α= ln2/α dan t1/ 2β = ln2/ β, dimana t1/ 2α adalah waktu paruh fasa distribusi, dan t1/ 2β waktu paruh fasa eliminasi. Sedangkan nilai AUC (area
under curve) dapat dihitung dengan
persamaan AUC = A/ α + B/β untuk rute intravena pemodelan dua kom-partemen dan AUC = A/α + B/ β – C/ ka untuk rute oral pemodelan dua ko m p artem en. V o lum d istribusi dapat dihitung dengan persamaan Vd = Dosis/ C0
p.
Selama ini perhitungan-perhi-tungan tersebut masih banyak dila-kukan secara m anual sehing g a dimungkinkan terjadinya “human er-ror” . Oleh sebab itu dirasakan perlu ad anya p ro ses o to matisasi d alam penetapan parameter farmakokinetik d eng an bantuan suatu p ro g ram aplikasi komputer.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membuat suatu program apli-kasi komputer yang dapat melakukan perhitungan secara cepat dan akurat terhadap data farmakokinetik (sete-lah pemberian secara intravena atau oral) yang diperlukan dari data hasil percobaan atau penelitian yang diberi nama Farmakomatic 1.0.
Pro gram Farmako matic diran-cang untuk mengolah data konsen-trasi obat yang diperoleh dari sampel d arah menjad i p arameter farma-kokinetik secara otomatis pada rute pemberian intravena dan oral dengan pemo delan satu dan dua ko mpar-temen terbuka. Pembuatan program ap likasi ko mp uter ini d ilakukan dengan menggunakan bahasa pem-ro g ram an Basic d eng an bantuan
aplikasi pemrograman M icrosoft® V
i-sual Basic 6.0® yang dijalankan dalam sistem operasi berbasis W indows®. M ETO D O LO G I
A l at : a) Perang kat Keras :
Sep erang kat ko m p uter p erso nal dengan spesifikasi M ikro processor: AMD™ Athlon XP 1700+ , memory: 256 MB DDR SDRAM, hard disk: Seaget™ 40 GB, monitor: LG™ Stud io w o rk 500G, D V D -Rom: LG™, CD RW -Rom: ASUS™, keyboard & mouse Ben-Q. b) Perangkat Lunak : Sistem operasi
M icrosoft® W indows X P®, ap likasi pemrograman M icrosoft® V isual Basic
6.0®, M icrosoft® Excel 2003®, aplikasi pengolahan gambar M icrosoft® Paint. c) Data Uji Validasi : Uji validasi pro-gram ko mp uter d ilakukan meng-gunakan d ua set d ata ko nsentrasi obat dalam plasma setelah pemberian obat secara intravena dan oral. Tiap set data terdiri dari data konsentrasi o bat melalui rute intravena untuk pemo delan satu dan dua ko mpar-temen serta d ata ko nsentrasi o bat melalui rute oral untuk pemodelan satu dan dua kompartemen.
(1) parameter regresi seperti gradien kemiringan garis, fakto r ko relasi, dan persamaan garis regresi; (2) kri-teria perbandingan model yaitu AIC (A kaike Information Criterion) dan SC (Shwartz Criterion); (3) Parameter famako kinetik sep erti Cmax, A UC (Area Under Curve), tmax, t1/ 2 (waktu paruh), Vd (vo lume distribusi), ke (konstanta kecepatan eliminasi), ka (konstanta kecepatan absorpsi), k12
dan k21 (konstanta kecepatan perpin-dahan antar kompartemen).
Output yang dihasilkan disajikan dalam bentuk angka dalam tabel atau dalam bentuk grafik yang dapat di cetak dalam bentuk hardcopy (dalam med ia kertas) atau d alam bentuk
softcopy (file berisi data hasil pengo-lahan). Pro ses pengembangan pe-rangkat lunak ini secara skematis disajikan pada diagram alir berikut :
Identifikasi masalah
Perancangan spesifikasi perangkat lunak
Perancangan umum perangkat lunak
Pemodelan perangkat lunak
Pemrograman
Tidak sesuai yang diharapkan
Uji Coba versi β (beta)
Sesuai Kebutuhan
Selesai
HA SIL D A N PEM BA HA SA N
Farmakomatic 1.0 adalah suatu aplikasi komputer yang dirancang memiliki spesifikasi mengolah data konsentrasi obat dalam plasma se-telah pemberian intravena atau oral menjadi parameter farmakokinetik dengan pendekatan pemodelan satu dan dua kompartemen terbuka untuk dosis tunggal. Pembuatan aplikasi ini dibantu dengan menggunakan apli-kasi pemrograman M icrosoft® V isual
Basic 6.0® yang dapat mempermudah
dalam pembuatan visual dari farma-komatic.
Dengan adanya aplikasi Farma-ko matic 1.0 ini maka perhitungan p aram eter farm ako kinetik y ang biasany a d ilakukan d eng an cara manual dapat ditangani oleh aplikasi ini.
Aplikasi Farmakomatic memiliki beberapa keunggulan dibandingkan d engan p erhitungan yang meng-gunakan cara manual, antara lain : (1) W aktu pemro sesan yang lebih sing kat (output d ap at d ihasilkan kurang dari 2 detik setelah input data d imasukkan), (2) menghilangkan kesalahan perhitungan yang diakibat-kan oleh pembulatan yang dilakudiakibat-kan selama p ro ses p erhitung an y ang d iakibatkan keterbatasan alat, (3) menghilangkan kesalahan perhi-tungan yang diakibatkan kesalahan dalam melalui tahapan-tahapan da-lam melakukan suatu pend ekatan pemodelan, (4) tampilan yang telah didesain agar mudah digunakan dan dimengerti oleh operator, (5) dengan
adanya jendela yang menampilkan grafik profil konsentrasi obat dalam plasma (baik grafik aritmatik mau-pun logaritmik) maka pengguna akan terbantu d alam menganalisa d ata dalam memilih model kompartemen yang terbaik (7) dengan adanya pa-rameter perbandingan model (A IC dan SC) maka pengguna akan ter-bantu d alam menentukan mo d el ko mp artemen mana yang terbaik menurut statistik (8) tersed ianya menu bantuan yang berisi manual book Farmakomatic yang dapat me-mandu operator dalam menjalankan aplikasi, (9) hasil dari perhitungan ap likasi ini d ap at d icetak d alam bentuk hardcopy untuk keperluan pelapo ran, (10) dapat menyimpan hasil pengolahan data dalam bentuk ekstensi tersendiri yang hanya dapat dibuka oleh aplikasi Farmakomatic.
Secara default aplikasi Farma-komatic 1.0 akan menampilkan hasil perhitungan berdasarkan hasil per-hitungan regresi yang terbaik dengan patokan nilai korelasi (r2) dari titik yang diregresi nilainya yang paling mendekati 1 (satu).
Pembulatan yang dilakukan oleh Farmakomatic 1.0 adalah pembulatan pada tampilan hasil akhir dari per-hitungan, sed angkan pad a pro ses perhitungan tidak dilakukan proses pembulatan angka sehingga akurasi perhitungan data dapat terjamin.
Farmakomatic 1.0 diuji dengan cara melakukan instalasi pro gram pada sistem operasi M icrosoft® W
d i uji stabilitas d engan cara men-jalankan aplikasi Farmakomatic pada
W indows 98®dan W indows X p® sesuai dengan buku cara penggunaan apli-kasi yang telah dibuat. Uji kestabilan d ilakukan juga d engan cara men-jalankan aplikasi yang tidak mengi-kuti panduan buku cara penggunaan ap likasi y ang d ibuat. Pad a saat dilakukan uji coba stabilitas aplikasi tidak ditemukan adanya permasa-lahan, tetapi hal ini belum menjamin aplikasi Farmakomatic 1.0 ini bebas dari bugs (cacat). Kemungkinan bugs
akan muncul ketika pengguna tidak menjalankan sesuai buku panduan penggunaan aplikasi.
Setelah melew ati proses uji sta-bilitas, kemudian dilakukan uji vali-dasi dengan cara membandingkan hasil p erhitung an d ari ap likasi
Farm ako m atic 1.0 d eng an hasil perhitungan manual dengan bantuan pro gram aplikasi M iscrosoft® Excel
2003® terhad ap d ua set d ata yang masing-masing set data terdiri dari : satu d ata untuk mo d el satu ko m-partemen pemberian intravena, satu data untuk model dua kompartemen pemberian intravena, satu data untuk model satu kompartemen pemberian pemberian oral, dan satu data untuk model dua kompartemen pemberian p emberian o ral. Dari uji v alid asi d apat d iketahui bahw a hasil per-hitungan dari aplikasi Farmakomatic 1.0 dengan hasil perhitungan manual d engan bantuan pro gram aplikasi
M iscrosoft® Excel2003® adalah sama Sp esifikasi ap likasi ko mp uter hasil p emro graman d ap at d ilihat pada tabel berikut:
Tabel 1. Spesifikasi Aplikasi Komputer
No. Spesifikasi Kemampuan Aplikasi
1. Metode Farmakokinetik a. Parameter RegresiMencari nilai tetapan pada fase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat. Menghitung koefisisen korelasi dari tiap tetapan yang dihasilkan. Membuat suatu persamaan garis dari regresi yang dilakukan. Tetapan pada fase-fase ini digunakan pada perhitugan parameter farmakokinetik dari model kompartemen yang diterapkan. b. Kriteria Perbandingan ModelMenghitung nilai
dari AIC (Akaike Information Criterion) dan SC (Shwartz Criterion) dari suatu pemodelan yang digunakan. Nilai AIC dan SC dapat di-gunakan sebagai alat bantu penentuan model kompartemen yang diterapkan.
No. Spesifikasi Kemampuan Aplikasi
d. Persamaan Konsentrasi Obat dalam Plasma Dari parameter yang diperoleh dapat dibuat suatu persamaan konsentrasi obat dalam plasma.
2. Manajemen Data a. Aplikasi 32-bit
b.Data entry berupa spreadsheet
c.Windows data editing feature seperti : Cut, Copy, Paste, Delete
d. Penyimpanan data dalam bentuk independent file (*.fmk).
3. Output Report a. Jendela Grafik Aritmatik dan Logaritmik b. Jendela hasil pengolahan data yang terdiri dari
parameter regresi, kriteria perbandingan model, parameter farmakokinetik, persamaan konsentrasi obat dalam plasma
c. Tabel perbandingan antara C hasil observasi dengan C Hasil perhitungan (residual) d. Hasil olahan dapat dicetak (print)
Tiga halaman utama dari aplikasi komputer hasil pengembangan yaitu halaman utama, halaman input data,
dan halaman output data. Halaman tersebut dapat dilihat pada gambar berikut :
Gambar 5. halaman input data konsentrasi obat dalam plasma
KESIM PULA N
Pro g ram ap likasi Ko m p uter Farmakomatic 1.0 mampu mengolah data konsentrasi obat dalam plasma d engan rute pemberian intravena atau oral dosis tunggal menjadi pa-ram eter farm ako kinetik d eng an pemodelan satu atau dua kompar-temen terbuka. Berdasarkan hasil uji stabilitas disimpulkan bahwa Farma-ko matic 1.0 d apat bekerja d engan baik dalam sistem operasi M icrosoft®
W indows 98®dan M icrosoft® W indows
X P®.
D A FTA R PUSTA KA
A bd o u, H . M ., 1989, D issolution Bioavailibility and Bioequivalence, Mack Publ. Co., Easton, 37, 50, 218.
Aiache. J. M., J. Ph. Devissaguet.,and A . M. Guyo t-Hermann, 1982,
Farmasetika dan Biofarmasi 2, ed 2, terjemahan Widji Soeratri, Uni-versitas A irlangga Press, Sura-baya, 332-356.
Chiou, L. W. and S. Riegelman, 1971, Pharmaceutical A pplicatio n o f So lid D isp ersio n Sy stem , J. Pharm. Sci, 1281-1302.
Ditjen POM, Depkes RI, 1995, Farma-kope Indonesia, ed. IV, Depkes RI, Jakarta, 709.
Liebermann, H. A. and Lachman, L., 1990, The Pharmaceutical D osage Form Tablets. 2nd ed , M arcel Decker Inc, New York, 149-150. Liebermann, H.A. and Lachman, L., 1986, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3th ed, Marcel Decker Inc, New York, 171-196, 430-456, 697-703.
McEvoy, G., 2002, A HFS Drug
Infor-mation; A m erican So ciety o f
H ealth Sy stem Pharm acists, Bethesda, 1709 – 1716.
Nugrahani, I., 2005, Pengembangan Tablet Lepas Terkendali Propanolol Hidroklorida M enggunakan M atriks
Carnauba W ax, Tesis Magister
Program Studi Ilmu Kefarmasian FMIPA-UI, Jakarta, 89-102. Shargel, L. and Yu, A . B. C., 1988,
Biofarmaseutika dan Farmakokine-tika Terapan, terjemahan Fasich & S. Sjamsiah, Universitas Airlang-ga Press, Surabaya, 255, 445-479. United States Pharmacopeia Conven-tion, 2003, The National Formu-lary 26th ed, United States Phar-macopeial Convention Inc, Rock-ville, 1577-1582.
Wade. A. and Paul. J. W., 1994, Hand-book of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed, The Pharmaceutical Press, London, 145-148.
