ADENOKARSINOMA PROSTAT
Oleh :
dr. Causa Trisna Mariedina, M.Ked(PA), Sp.PA
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2018
ABSTRAK
ADENOKARSINOMA PROSTAT
Causa Trisna Mariedina
Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Latar belakang: Adenokarsinoma prostat adalah tumor epitelial ganas invasif pada prostat yang terdiri dari sel-sel sekretori.Tumor ini menduduki peringkat keenam di seluruh dunia dan penyebab kematian kedua akibat kanker pada pria setelah kanker paru. Penyebab adenokarsinoma prostat tidak diketahui dengan pasti, hormon seks pria, yakni androgen diduga memainkan peranan dalam perkembangan dan pertumbuhan tumor ini.
Tujuan: Tulisan ini akan memaparkan kepustakaan mengenai adenokarsinoma prostat, meliputi insidensi, gejala klinis, pemeriksaan klinis, klasifikasi histologi, grading, staging, dan penatalaksanaannya.
Kata kunci : adenokarsinoma, prostat, kanker, pria.
ABSTRACT
PROSTATE ADENOCARCINOMA
Causa Trisna Mariedina
Anatomical Pathology Department of USU Medical Faculty
Background. Prostate adenocarcinoma is an invasived malignant epithelial tumor of the prostate that composed of secretory cells. This tumor ranked sixth in all over the world and the second cause of death due to cancer in men after lung cancer. The cause of prostat adenocarcinoma is unknown, but male sex hormone, namely androgen expected the role to play in the development and growth of this tumor.
Purpose. This writing will explain its literature of prostate adenocarcinoma, include incidency, clinical symptom, clinical examination, histological classification, grading, staging and the treatment.
Key word : adenocarcinoma, prostate, cancer, men.
DAFTAR ISI
ABSTRAK ... i
ABSTRACT ... ii
DAFTAR ISI ... iii
DAFTAR TABEL ... v
DAFTAR GAMBAR ... vi
DAFTAR SINGKATAN ... vii
PENDAHULUAN ... 1
TINJAUAN PUSTAKA ... 2
PENUTUP ... 27
DAFTAR PUSTAKA ... 29
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 1. Staging adenokarsinoma prostat menggunakan TNM System.………. 22
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1. Klasifikasi adenokarsinoma prostat menurut WHO tahun 2004.… ……. 2
Gambar 2. Patogenesis adenokarsinoma prostat yang dihubungkan dengan androgen…. 3 Gambar 3. A. Anatomi kelenjar prostat;……..……… 4
Gambar 4. Pemeriksaan digital rectal examination (DRE). ………....…. 5
Gambar 5. Pemeriksaan transrectal ultrasound-guided biopsy pada kelenjar prostat.. 5
Gambar 6. Prosedur transurethral resection pada prostat (TURP) ……….. 6
Gambar 7. Kadar PSA ………...……….. 8
Gambar 8. Gambaran makroskopis adenokarsinoma prostat. ……… 9
Gambar 9. Gambaran mikroskopis adenokarsinoma prostat. ……….. 10
Gambar 10. Kelenjar-kelenjar neoplastik ………...…… 11
Gambar 11. Adenokarsinoma prostat dengan sekresi blue-tinged mucinous………… 11
Gambar 12. A. Kristaloid pada adenokarsinoma prostat………. 11
Gambar 13. Adenokarsinoma prostat dengan collagenous micronodule dan mucin………. 12
Gambar 14. Adenokarsinoma prostat dengan gambaran glomeruloid yang prominen….. 12
Gambar 15. Invasi perineural………. 12
Gambar 16. Varian histologi adenokarsinoma prostat……… 15
Gambar 17. Prostatic Intraepithelial Neoplasm (PIN)……… 16
Gambar 18. Imunohistokimia adenokarsinoma prostat………..17
Gambar 19. Gleason pattern scale………... 20
Gambar 20. Gleason pattern pada adenokarsinoma prostat……….... 20
Gambar 21. Gleason score adenokarsinoma prostat pada core needle biopsy……… 21
Gambar 22. Staging pada adenokarsinoma prostat………. 22
Gambar 23. Pola penyebaran sel-sel tumor (metastasis) pada adenokarsinoma prostat….. 23
Gambar 24. Pola penyebaran sel-sel tumor pada adenokarsinoma prostat…………... 24
Gambar 25. Pemeriksaan bone scan pada penderita adenokarsinoma prostat………. 24
Gambar 26. Metastasis osteoblastic pada adenokarsinoma prostat……….. 24
Gambar 27. Diagnosa banding adenokarsinoma prostat……… 25
DAFTAR SINGKATAN
1. WHO = World Health Organization 2. SRD5A2 = Steroid 5-alpha reductase type II 3. DHT = Dihydrotestosterone
4. AR = Androgen Receptor
5. DRE = Digital Rectal Examination
6. TURP = Transurethral Resection of The Prostate 7. BPH = Benign Prostate Hyperplasia
8. PSA = Prostate Specific Antigen 9. PAP = Prostatic Acid Phospatase 10. hK2 = Human Glandular Kallikrein 2 11. PSMA = Prostate Specific Membrane Antigen 12. PIN = Prostatic Intraepithelial Neoplasm
13. HG PIN = High Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasm 14. AMACR = α-Methylacyl-Coenzyme A-Racemase
15. HMWCK = High Molecule Weight Cytokeratine 16. SMA = Smooth Muscle Actin
ADENOKARSINOMA PROSTAT
Causa Trisna MariedinaDepartemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
Adenokarsinoma prostat adalah tumor epitelial ganas invasif yang terdiri dari sel-sel sekretori.1 Tumor ini menduduki peringkat keenam di seluruh dunia 1 dan penyebab kematian kedua akibat kanker pada pria setelah kanker paru.2,3,4 Tumor ini merupakan kanker yang tersamar. Artinya, kebanyakan tidak terdeteksi selama kehidupan. Oleh karena itu tumor ini sering dijumpai secara insidental pada tindakan otopsi.
Adenokarsinoma prostat merupakan tumor yang paling sering dijumpai pada pria.
5,6
1- 3,6-7
Angka kejadiannya sekitar 9,7% dari seluruh kanker pada pria. Pada tahun 2000, jumlah kasus adenokarsinoma prostat di seluruh dunia diestimasikan sebanyak 513.000 kasus.1 Satu dari 6 pria terbukti secara klinis akan menderita adenokarsinoma prostat dalam hidupnya.4,6,8 Di Amerika Serikat, tumor ini merupakan non-skin cancer yang paling banyak terjadi pada pria.4,8 Sekitar 165.000 kasus baru dijumpai tiap tahunnya.5 Satu dari 5 pria Amerika didiagnosa sebagai adenokarsinoma prostat.3
Insiden adenokarsinoma prostat meningkat seiring dengan peningkatan usia.
1,2 Gejala klinis memang tidak begitu menonjol hingga mencapai usia lebih dari 50 tahun.1 Sekitar 20-30% kasus terjadi pada usia di atas 50 tahun, sedangkan 70% kasus dijumpai pada usia 90 tahun.5 Usia rata-rata pada saat terdiagnosis adalah 72 tahun.2 Di Amerika Serikat, 99% kasus dijumpai pada usia di atas 50 tahun.5 Literatur lain menyebutkan bahwa 65% dari seluruh kasus adenokarsinoma prostat didiagnosa pada pria berusia 65 tahun ke atas.1,2 Prevalensi meningkat mulai dari 10% pada usia 50 tahun hingga 80% pada usia 80 tahun.
Adenokarsinoma prostat tidak begitu menonjol sebagai penyebab kematian akibat kanker, hanya sekitar 5,6% dari seluruh kematian akibat kanker pada pria dan 3,2% dari seluruh kematian akibat kanker.
6,8
1 Satu dari 34 pria akan meninggal oleh karena tumor ini.4 Di Amerika Serikat, 35.000 kematian akibat tumor ini dijumpai setiap tahunnya.5
Adenokarsinoma prostat lebih banyak dijumpai pada negara-negara berkembang (15,3%), sedangkan pada negara-negara yang sedang berkembang angka kejadiannya hanya sekitar 4,3% saja.
1 Secara rasial, tumor ini paling sering dijumpai pada pria berkulit putih,
sedangkan pada pria Asia sangat jarang dijumpai.1-3,5-6 Literatur lain menyebutkan bahwa tumor ini lebih sering terjadi pada pria berkulit hitam dibandingkan dengan pria berkulit putih.
Menurut klasifikasi World Health Organization (WHO) tahun 2004, adenokarsinoma prostat termasuk dalam kelompok glandular neoplasm dan memiliki beberapa varian histologi, seperti: atrophic variant, pseudohyperplastic variant, foamy variant, colloid variant, signet ring variant, oncocytic variant, dan lymphoepithelioma-like variant.
2-3,6
1
TINJAUAN PUSTAKA
Adenokarsinoma prostat merupakan bagian dari epithelial tumour menurut klasifikasi WHO tahun 2004. Pada epithelial tumour ini, adenokarsinoma prostat termasuk dalam glandular neoplasm, yang selanjutnya terdiri dari beberapa varian histologi.1
Gambar 1. Klasifikasi adenokarsinoma prostat menurut WHO tahun 2004.1
Penyebab adenokarsinoma prostat tidak diketahui dengan pasti.5 Hormon seks pria, yakni androgen diduga memainkan peranan dalam perkembangan dan pertumbuhan tumor
ini.1,2,5 Androgen merupakan original anabolic steroid; dan androgen yang paling dikenal
secara umum disebut dengan testosteron. Testosteron yang tersebar di dalam kelenjar prostat diubah oleh enzyme steroid 5-alpha reductase type II (SRD5A2) menjadi bentuk yang lebih aktif secara metabolisme, yaitu dihydrotestosterone (DHT). DHT terikat pada androgen receptor (AR), dan kemudian reseptor/ligand complex berpindah ke dalam nukleus untuk mengikat DNA dan transaktivasi gen yang merupakan androgen-responsive element, di mana gen tersebut berperan dalam mengontrol pembelahan sel (Gambar 2).1 Kebanyakan adenokarsinoma prostat berasal dari subcapsular peripheral region pada posterior lobe, di mana lokasi ini sangat sensitif terhadap perubahan level androgen.5 Selain itu, beberapa faktor lain yang turut berperan dalam perkembangan tumor ini, seperti: usia,2,8 riwayat keluarga,1-3,5,8 ras,1,2,8 diet tinggi lemak,1,2,8 merokok,2 terekspos logam berat (cadmium dan zincum), vasektomi, obesitas, dan alkohol.8
Gambar 2. Patogenesis adenokarsinoma prostat yang dihubungkan dengan androgen.9
Sekitar 70-80% kasus adenokarsinoma prostat berlokasi di zona perifer kelenjar, terutama bagian posterior sehingga dapat teraba pada pemeriksaan rektal.1,2,6,8 Oleh karena lokasi tumor ini berada pada bagian perifer uretra, maka urinary symptom sering datang terlambat.3,5-6 Tumor ini tidak akan memberikan gejala hingga tumor menunjukkan stadium lanjut.2,4 Sekitar 15-25% kasus tumor terletak pada zona transisional dan biasanya tumor- tumor yang berasal dari lokasi ini adalah tumor well differentiated.8 Terkadang pada
beberapa kasus, tumor pada zona transisional yang besar dapat meluas hingga ke zona perifer.1 Tumor yang berlokasi di zona sentral relatif jarang, hanya sekitar 10%.5,8 Apabila tumor semakin besar, maka urinary symptom dapat dijumpai, seperti: obstruksi uretra, sulit memulai dan mengakhiri proses berkemih, sering berkemih, disuria dan hematuri.3,5,6 Meskipun kebanyakan adenokarsinoma prostat muncul pada zona perifer, namun tumor zona transisional yang besar sudah cukup menyebabkan obstruksi pada dasar kandung kemih seperti halnya gejala pada hiperplasia prostat.1,2 Perluasan lokal massa tumor dapat menyebabkan nyeri pelvis,1,2 perdarahan per rektal ataupun obstruksi.1 Adenokarsinoma prostat yang bermetastasis melalui Batson venous plexus 2 dapat menyebabkan nyeri tulang, terutama nyeri tulang pelvis dan tulang belakang.1-3,5-6 Metastasis pada tulang ini berhubungan dengan osteoblastic activity yang dapat menyebabkan lesi sklerotik.3,5,7 Pada keadaan ini, serum alkaline phospatase akan meningkat.2,7 Pembesaran kelenjar getah bening dapat dijumpai terutama di daerah pelvis; sedangkan pada daerah supraklavikular atau aksila kiri lebih jarang. Asites dan efusi pleura jarang dijumpai pada awal gejala tumor ini.1
Gambar 3. A. Anatomi kelenjar prostat; B. Kelenjar prostat terdiri dari zona sentral, transisional, periuretral, dan perifer.10-11
Diagnosis adenokarsinoma prostat ditegakkan berdasarkan pemeriksaan fisik dan beberapa pemeriksaan penunjang. Tumor ini akan teraba pada digital rectal examination (DRE) 2-3,5 sebagai pembesaran kelenjar prostat yang keras disertai nodul-nodul yang irregular (Gambar 4).4,5 Namun terkadang, dapat juga negatif pada sekitar 10% kasus.2 Diagnosis histologi dilakukan dengan pemeriksaan jaringan yang diperoleh melalui prosedur needle biopsy, transurethral resection, dan fine needle aspiration cytology.1 Metode standar terkini untuk mendeteksi tumor ini adalah melalui prosedur transrectal ultrasound-guided
A B
core biopsy (Gambar 5A).1,5 Biopsi langsung terhadap lesi yang terdeteksi melalui DRE ataupun ultrasound dapat dikombinasi dengan sistem biopsi yang memenuhi protokol standar.1 Sampel sebaiknya diambil pada daerah apeks, sentral, dan dasar kelenjar secara bilateral. Biopsi dilakukan pada bagian sentral dari setiap pertengahan prostat dengan jarak yang sama dari garis tengah dan batas lateral oleh karena lokasi yang paling sering ditemukannya adenokarsinoma prostat adalah pada regio dorsolateral prostat (Gambar 5B).1 Terkadang, adenokarsinoma prostat ditemukan secara insidental pada spesimen-spesimen yang diperoleh melalui prosedur transurethral resection of the prostate (TURP) tanpa adanya kecurigaan secara klinis (8-10%) (Gambar 6).1,4 Tumor yang terdeteksi pada tindakan TURP lebih sering berasal dari zona transisional, namun dapat juga berasal dari zona perifer terutama apabila tumor berukuran besar.1
Gambar 4. Pemeriksaan digital rectal examination (DRE). A dan B. DRE positif terutama pada tumor prostat yang berukuran besar sebagai massa padat berbenjol-benjol. Semakin tinggi stage, massa tumor semakin teraba.12-13
Gambar 5. A. Pemeriksaan transrectal ultrasound-guided biopsy pada kelenjar prostat; B. Area biopsi pada kelenjar prostat untuk mendapatkan sampel yang optimal.14-15
A B
A B
Gambar 6. A dan B. Prosedur transurethral resection pada prostat (TURP) yang biasanya dilakukan atas indikasi hiperplasia kelenjar prostat. Adenokarsinoma sering dijumpai secara insidental pada sampel TURP.16-17
Salah satu pemeriksaan laboratorium yang berguna dalam mendiagnosa adenokarsinoma prostat adalah serum Prostate Specific Antigen (PSA).6 Sebelum pemeriksaan PSA sering digunakan lebih dari 10 tahun yang lalu, kebanyakan adenokarsinoma prostat hanya dideteksi melalui DRE.1 PSA diproduksi oleh sel-sel epitel yang melapisi duktus-duktus dan kelenjar-kelenjar pada prostat, disekresikan secara langsung ke dalam sistem duktal, dan terkandung di dalam semen.1,6 Pada pria normal, hanya sedikit jumlah PSA yang bersirkulasi di dalam serum (Gambar 7).6 Peningkatan kadar PSA dalam darah menandakan adanya proses keganasan,6 meskipun pada 10-25% kasus dengan adenokarsinoma prostat menunjukkan kadar PSA yang normal. Kadar PSA yang meningkat dapat juga ditemukan pada kasus prostatitis, infark, dan hiperplasia.1,4,6 Pada keadaan ini, kadar PSA meningkat ringan hingga sedang;5,6 hal ini merupakan indikasi untuk pemeriksaan ultrasonografi prostat dan direct fine needle biopsy selanjutnya.2-3,5 Kadar PSA normal adalah di bawah 4,0 ng/ml.4 Positive predictive value untuk PSA adalah 4,1-10,0 ng/ml.1,4,8 Menurut literatur lain, nilai ini masih dianggap dalam zona abu-abu oleh karena dapat tumpang tindih dengan BPH ataupun early prostate cancer; sedangkan nilai PSA > 10 ng/ml dianggap memiliki nilai prediktif kanker yang lebih tinggi pada sekitar 70%
adenokarsinoma prostat.2 Pada kebanyakan tes laboratorium, kadar serum PSA 4,0 ng/ml digunakan sebagai cut off point antara kondisi normal dan abnormal.6 Menurut WHO, kadar serum PSA sangat berhubungan dengan peningkatan usia. Kadar PSA untuk pria berusia di bawah 50 tahun adalah < 2,5 ng/ml; di bawah 60 tahun adalah < 3,5 ng/ml; di bawah 70 tahun adalah < 4,5 ng/ml; dan di bawah 80 tahun adalah < 6,5 ng/ml.1,6 Nilai-nilai tersebut
A B
digunakan sebagai batas atas dari kadar serum PSA normal dalam strategi diagnosis.1 Pada 20-40% kasus dengan adenokarsinoma yang masih terbatas pada kelenjar prostat, kadar PSA biasanya 4,0 ng/ml atau kurang.6 Kadar PSA juga berguna dalam penatalaksanaan adenokarsinoma prostat.1,4,6 Pengukuran kadar PSA secara serial merupakan hal yang penting dalam menilai respon terhadap terapi.6 Tingginya kadar PSA menandakan rekurensi dan progresi tumor setelah pembedahan, radioterapi, dan terapi androgen ablation.4,6 Peningkatan kadar PSA yang persisten dihubungkan dengan karsinoma yang persisten.
Selain itu, PSA merupakan marker yang sensitif untuk mendeteksi metastasis dini.4 Saat ini PSA dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin tahunan bagi pria berusia 40 tahun yang memiliki faktor risiko dan usia 50 tahun pada seluruh pria.4-6 Kasus-kasus adenokarsinoma prostat yang terlokalisir dan asimtomatik biasanya dijumpai melalui deteksi nodul yang mencurigakan pada pemeriksaan DRE atau peningkatan kadar serum PSA > 4,0 ng/ml.3-4,6-7 Meskipun demikian, pendekatan sederhana terhadap pemeriksaan serum PSA ini dianggap tidak tepat dan sering meyebabkan penangguhan diagnosis pada banyak adenokarsinoma prostat.6 PSA adalah organ-specific, bukan cancer-specific.6 PSA memang sensitif, namun tidak spesifik untuk kanker.2-3 Penanda-penanda lain yang juga dapat digunakan dalam mendiagnosa adenokarsinoma prostat, misalnya Prostatic Acid Phospatase (PAP), Human Glandular Kallikrein 2 (hK2), Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), dan Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction.1 Skrining yang bertujuan untuk deteksi dini adenokarsinoma prostat dapat dilakukan dengan cara melakukuan DRE dan PSA setiap tahunnya bagi pria mulai berusia 50 tahun.2-3 Prosedur transrectal needle biopsy diindikasikan apabila dijumpai DRE yang abnormal, atau nilai PSA abnormal atau adanya riwayat atipia atau karsinoma insitu.2 Biopsi transrektal bilateral secara random dipandu oleh ultrasonografi kini merupakan prosedur standar pada pasien-pasien dengan DRE negatif atau tumor tidak teraba.3,6
Gambar 7. Kadar PSA sangat sedikit dalam darah pada keadaan prostat normal, sedangkan pada keadaan abnormal (hiperplasia, prostatitis ataupun kanker) kadar PSA banyak dijumpai dalam darah.18
Secara makroskopis, adenokarsinoma prostat menunjukkan massa tumor dengan konsistensi keras, iregular, tidak berbatas tegas,4-5,8 dan pada pemotongan tampak berwarna putih atau abu kekuningan oleh karena stroma yang desmoplastik,1,4-5,8 dan terkadang tampak berkilau atau musinus.3 Tumor-tumor invasif biasanya memiliki konsistensi keras, berpasir dan berwarna kekuningan.2-3,6 Massa tumor sangat berbeda dengan parenkim jinak di sekitarnya yang berwarna kecoklatan dan spongy.1,4 Daerah perdarahan dan nekrosis biasanya jarang dijumpai.1 Ukuran tumor bervariasi, mulai dari berukuran kecil hingga besar dan biasanya multifokal.3-5 Kebanyakan tumor prostat tidak terlalu jelas terlihat secara makroskopis.8 Tumor yang dapat dikenali adalah tumor-tumor berukuran lebih besar dengan grade dan stage yang lebih tinggi; tidak seperti tumor-tumor yang tidak terlihat secara makroskopis, yakni tumor-tumor berukuran kecil (< 5 mm) yang biasanya tidak teraba, dengan grade dan stage yang lebih rendah.1,3-4 Oleh karena itu, identifikasi tumor secara makroskopis pada spesimen radical prostatectomy lebih sulit dan membutuhkan pemeriksaan secara mikroskopis.4 Tumor yang besar biasanya meluas secara mikroskopis melewati batas makroskopis.1 Sekitar 75% tumor berlokasi pada bagian perifer atau bagian posterior.2,4-5 Tumor bagian anterior dan apikal sulit diidentifikasi secara makroskopis oleh karena campuran stroma dan hiperplasia nodular.1
Gambar 8. Gambaran makroskopis adenokarsinoma prostat. A, B, dan C. Massa tumor menunjukkan bentuk yang iregular , berwarna kekuningan dengan fokus-fokus nekrosis; D. Potongan lamelar dari massa tumor prostat.4,6,19-20
Secara mikroskopis, adenokarsinoma prostat berasal dari epitel glandular.3,5 Bentuk adenokarsinoma acinar (conventional) merupakan jenis yang paling banyak dari keseluruhan tumor pada prostat (sekitar 95%).3,6 Kebanyakan tumor berupa tumor well differentiated yang terdiri dari kelenjar-kelenjar kecil dan besar dan terkadang sulit dibedakan dengan kelenjar prostat jinak; dan dapat pula berupa tumor poorly differentiated di mana sel-sel tumor telah menginvasi stroma secara luas.1,5-7 Perbedaan adenokarsinoma prostat dari kelenjar prostat jinak adalah berdasarkan gambaran arsitektur kelenjar, inti, sitoplasma, maupun intraluminal.1 Diagnosa adenokarsinoma prostat pada kebanyakan kasus ditegakkan apabila dijumpai lebih dari 3 kelenjar prostat ganas.8 Pada pembesaran lemah (40-100x), tampak small individual glands yang menginfiltrasi stroma di antara kelenjar prostat jinak yang lebih besar, perineural atau intravaskular;3,6,8,21-22
kelenjar-kelenjar yang tidak beraturan dan kurang menunjukkan struktur branching atau papillary infolding (untuk intermediate grade);3-4,6,8,21
infiltrasi selular sebagai single cell pada high grade cancer;4,21 area kribriform (tumor high grade);21 lembaran-lembaran, cord, dan sarang-sarang sel tumor;3,21 perbedaan warna dan tekstur kelenjar (sel tumor lebih padat atau lebih kebiruan);21 blue mucin (Gambar
A
C
B
D
11), kristaloid (Gambar 12), atau sekresi berwarna merah muda pada lumen (jarang ditemukan pada kelenjar jinak);3-4,8,21-22
corpora amylacea jarang dijumpai (lebih sering pada tumor jinak).3 Pada pembesaran kuat (200-400x) sel epitel adalah sel kuboidal atau kolumnar,3,6 inti membesar dan/atau hiperkromatik dengan bentuk dan ukuran yang bervariasi namun tidak menunjukkan pleomorfisme inti;3-4,,6,8,21-22
sitoplasma jernih pucat hingga ampofilik, bervakuola atau mikrovakuola;6,8 nukleoli yang besar terkadang multipel yang dapat dijumpai pada setiap sel tumor,4,6,8,21 berwarna cherry-red;20 single layer oleh karena tidak dijumpai basal cell layer;1,6,8,20-21
mitosis kadang-kadang dijumpai pada tumor low grade.3,6,21-22 Gambaran histologi lain yang dapat dijumpai pada adenokarsinoma prostat, misalnya: invasi perineural;1-5,8,21 mucinous fibroplasias / collagenous micronodules yang merupakan hyalinized whorls dari massa sekresi yang padat dalam lumen, terkadang dapat menyebabkan kompresi di sekitar epitel kelenjar (Gambar 13);1,3-4,8,21-22
glomeruloid form / glomerulation yang merupakan proyeksi sel-sel tumor yang proliferatif ke dalam lumen kelenjar yang besar sehingga mirip dengan glomerulus (Gambar 14).21-22 Stroma pada adenokarsinoma prostat kurang menunjukkan respon desmoplastik, miksoid, ataupun reaksi inflamasi.1 Pertumbuhan perineural secara sirkumferensial, invasi intraneural dan/atau invasi ganglion merupakan tanda pasti suatu keganasan pada tumor ini (Gambar 15).4,8 Invasi mikrovaskular juga merupakan indikator kuat terhadap keganasan dan hal ini berhubungan dengan grade histologi, meskipun terkadang sulit untuk membedakannya dengan reaksi artefak pada kelenjar yang berhubungan dengan proses fiksasi.4
Gambar 9. Gambaran mikroskopis adenokarsinoma prostat. A. Pembesaran lemah menunjukkan infiltrasi adenokarsinoma (panah) di antara kelenjar prostat jinak (kepala panah) pada spesimen core biopsy. Kelenjar-kelenjar ganas tampak back to back dan memiliki sitoplasma yang relatif padat, tanpa lapisan sel basal, dan straight luminal border; B. Pembesaran kuat menunjukkan kelenjar- kelenjar ganas dengan nukleoli yang menonjol (kepala panah), sharp luminal border, dan tidak dijumpai sel basal. Kelenjar-kelenjar prostat jinak tampak berada di sekitar sel-sel ganas (panah).21
A B
Gambar 10. Kelenjar-kelenjar neoplastik terdiri dari single layer of cells dengan inti membesar, dan beberapa nukleoli yang prominen.23
Gambar 11. A. Adenokarsinoma prostat dengan sekresi blue-tinged mucinous.21,23
Gambar 12. A. Kristaloid pada adenokarsinoma Gleason pattern 1; B. Well differentiated adenocarcinoma dengan kristaloid intraluminal.4,19
A B
A B
Gambar 13. A. Adenokarsinoma prostat dengan collagenous micronodule; B. Collagenous nodules dengan musin.4,23
Gambar 14. A. Adenokarsinoma prostat dengan gambaran glomeruloid yang prominen; B.
Glomerulation dengan adenokarsinoma menunjukkan cribriform formation sehingga mirip dengan glomerulus.4,23
Gambar 15. Invasi perineural. A dan B. Neural (N) diidentifikasi sebagai undulating axons dan nerve sheath nuclei. Kelenjar-kelenjar ganas berada di sekitar neural (panah).6,21
Menurut WHO tahun 2004, adenokarsinoma prostat memiliki beberapa varian histologi, seperti atrophic variant, pseudohyperplastic variant, foamy gland variant, colloid
A
A B
B
N
N A B
dan signet ring variant, oncocytic variant, lymphoepithelioma-like variant, dan sarcomatoid varian / carsinosarcoma.1 Atrophic variant, merupakan varian yang jarang dijumpai dan biasanya tidak berhubungan dengan riwayat terapi sebelumnya. Varian ini ditegakkan berdasarkan beberapa gambaran histologi seperti individual small atrophic gland tanpa lapisan sel basal yang infiltratif di antara kelenjar-kelenjar prostat jinak yang lebih besar;
kurang menunjukkan respon stroma yang desmoplastik; atipia inti ditandai dengan inti yang membesar dan nukleoli yang prominen meskipun tidak berupa nukleoli yang besar dan eosinofilik; serta dijumpainya area adenokarsinoma non-atrofi secara bersamaan di sekitar kelenjar prostat ganas yang atrofi (Gambar 16A). Pseudohyperplastic variant, mirip dengan kelenjar prostat jinak, hanya saja kelenjar neoplastik biasanya lebih besar dan menunjukkan struktur branching dan papillary infolding. Varian ini ditegakkan berdasarkan pola arsitekturnya yang terdiri dari kelenjar-kelenjar yang sangat banyak dan padat disertai dengan gambaran inti yang sesuai dengan karsinoma. Ada dua pola pertumbuhan kelenjar pada varian ini. Pola pertama terdiri dari kelenjar-kelenjar berukuran besar yang banyak dan hampir back to back dengan straight lumen border dan sitoplasma yang banyak tanpa dijumpainya lapisan sel basal; dijumpai atipia inti pada beberapa kelenjar yang membedakannya dengan kelenjar prostat jinak; dihubungkan dengan intermediate grade tumor dan dapat menunjukkan perilaku biologis yang agresif seperti invasi ekstraprostatik.
Pola kedua, pada pembesaran lemah tampak kelenjar-kelenjar berukuran besar yang tersusun secara tidak beraturan dengan pseudostratified epithelium (truly pseudohyperplastic);
sedangkan pada pembesaran kuat dijumpai nukleomegali dan nukleolomegali. Varian ini mungkin dapat mengalami kesalahan diagnosis pada needle core biopsy oleh karena pseudostratified epithelium sangat mirip dengan hiperplasia prostat atau HG PIN (Gambar 16B). Foamy gland variant, ditandai dengan gambaran foamy cytoplasm yang banyak dengan rasio inti dan sitoplasma yang sangat rendah. Meskipun sitoplasma menunjukkan gambaran xanthomatous, namun bukan berarti komponen tersebut mengandung lipid, tetapi berupa vakuola yang kosong. Inti sel pada varian ini berukuran kecil, bentuk bulat dan sangat hiperkromatik. Varian ini digolongkan ke dalam intermediate hingga high grade tumor (Gambar 16C). Colloid variant, ditetapkan apabila paling sedikit 25% tumor mengandung lakes of extracellular mucin. Tumor dengan extracellular mucin yang banyak harus didiagnosa sebagai karsinoma dengan gambaran musin dibandingkan dengan colloid carcinoma. Mucinous (colloid) adenocarcinoma pada kelenjar prostat merupakan salah satu
varian yang paling sedikit. Pola kribriform cenderung memiliki area musinus yang dominan (Gambar 16D). Tidak seperti adenokarsinoma pada kandung kemih, mucinous adenocarcinoma pada prostat jarang mengandung mucinous positive signet cells. Beberapa tumor prostat memiliki gambaran signet ring cell, namun vakuola tidak mengandung intracytoplasmic mucin. Signet ring cell harus dijumpai paling sedikit 25% dari massa tumor, di mana sel-sel tersebut berisi cytoplasmic vacuola yang mendorong inti sel ke pinggir. Sel-sel yang memiliki vakuola dapat dijumpai sebagai single cell yang invasif dalam kelenjar tunggal, dan lembaran-lembaran sel tumor. Sel-sel tumor menginfiltrasi stroma secara difus dan menginvasi perineural serta vascular space maupun kapsul kelenjar prostat. Varian ini memiliki perilaku biologis yang agresif, dan memiliki kecenderungan untuk bermetastasis ke tulang dan peningkatan kadar serum PSA dijumpai pada tumor stadium lanjut (Gambar 16E).1,3 Oncocytic variant, merupakan varian yang jarang, terdiri dari sel-sel berukuran besar dengan granular eosinophilic cytoplasm yang menunjukkan jumlah mitokondria yang begitu banyak. Sel-sel tumor memiliki inti bulat hingga oval, hiperkromatik, dan menunjukkan positifitas yang sangat kuat terhadap imunohistokimia PSA. Varian ini digolongkan sebagai high Gleason grade, dan tumor metastasisnya menunjukkan morfologi serupa. Lymphoepithelial-like variant, merupakan undifferentiated carcinoma, ditandai dengan pola sinsitial dari sel-sel tumor dan berhubungan dengan infiltrat limfosit yang berat. Sel-sel tumor menunjukkan imunoreaktifitas terhadap PSA. Pada varian ini, Gleason grade tidak direkomendasikan oleh karena clinical significance dari tumor ini belum dapat ditentukan (Gambar 16F).1,4 Sarcomatoid variant, merupakan varian yang jarang, terdiri dari epitelial dan sel spindel / komponen mesenkimal yang ganas (tumor bifasik). Tumor ini muncul oleh karena riwayat adenokarsinoma yang diterapi secara radiasi ataupun hormonal. Secara mikroskopis, dijumpai komponen kelenjar yang menunjukkan high grade tumor. Komponen sarkomatoid terdiri dari proliferasi non-specific malignant spindle cells. Elemen mesenkimal yang spesifik di antaranya adalah osteosarcoma, chondrosarcoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, liposarcoma, dan lain-lain (Gambar 16G). Varian ini termasuk tumor yang agresif, dan biasanya terjadi pada usia yang lebih tua dengan gejala urinary obstruction seperti halnya pada adenokarsinoma konvensional.1,3-4
Gambar 16. Varian histologi adenokarsinoma prostat. A. Atrophic variant; B. Pseudohyperplastic variant; C. Foamy gland variant; D. Colloid variant; E. Signet ring variant; F. Lymphoepithelial-like variant; G. Sarcomatoid variant, merupakan campuran antara adenokarsinoma dengan osteosarkoma tipe kondroblastik.4,23
G
E F
C D
A B
Pada sekitar 80% kasus adenokarsinoma prostat, jaringan prostat berubah menjadi karsinoma didahului oleh suatu lesi prekursor yang disebut sebagai high grade prostatic intraepithelial neoplasm (HG PIN).5-6 HG PIN dapat dijumpai secara ko-eksis dengan adenokarsinoma pada 86% kasus.4 PIN sendiri terdiri dari kelenjar-kelenjar prostat jinak secara arsitektur dilapisi epitel dengan inti atipik (stratifikasi, membesar, hiperkromatik, dan nukleoli yang prominen).2,5-6 Secara sitologi, PIN menunjukkan branching glands yang lebih besar dengan papillary infolding; sedangkan adenokarsinoma menunjukkan gambaran kelenjar-kelenjar kecil yang tidak beraturan dan padat dengan straight luminal border.
Kelenjar-kelenjar pada PIN dikelilingi oleh lapisan sel basal dan membran basal yang masih intak. PIN juga biasanya dijumpai berdekatan dengan adenokarsinoma.10 Baik PIN maupun adenokarsinoma lebih dominan dijumpai pada zona perifer dan relatif jarang pada zona lainnya.6 Banyaknya perubahan molekular pada kanker invasif yang juga dijumpai pada PIN menguatkan bahwa PIN merupakan lesi intermediate antara kelenjar prostat normal dengan kanker invasif.2,6 Nodular hyperplasia tidak berhubungan dengan peningkatan insiden adenokarsinoma prostat.5
Gambar 17. Prostatic Intraepithelial Neoplasm (PIN). A. Pembesaran lemah Low grade PIN; B.
Pembesaran lemah High grade PIN; C. Pembesaran kuat low grade PIN menunjukkan bentuk dan ukuran inti yang bervariasi tanpa nukleolomegali; D. Pembesaran kuat high grade PIN menunjukkan inti yang membesar dengan kromatin bergranul dan nukleolomegali.
4,19,23
C
A B
D
Secara imunohistokimia, sebagian besar adenokarsinoma prostat positif terhadap α- Methylacyl-Coenzyme A-Racemase (AMACR) dengan sensitifitas yang bervariasi antara 82%-100% pada beberapa studi (Gambar 18D).3-4,6,22 Dalam keadaan normal, High Molecule Weight Cytokeratine 34ßE12 (HMWCK-34ßE12) mewarnai sitoplasma sel basal (Gambar 18A) dan p63 mewarnai inti sel basal (Gambar 18B); namun negatif pada adenokarsinoma prostat oleh karena hilangnya sel basal.3-4,6,8 PSA dan (PAP) positif untuk sel-sel tumor mucinous, dan signet ring cell variant dan juga positif pada komponen epitelial dari carcinosarcoma.3-4,8,22 PSA juga membantu pathologist untuk menentukan apakah tumor metastasis memang berasal dari prostat.6 Vimentin positif pada komponen spindel sel dari carcinosarcoma; begitu juga dengan smooth muscle actin (SMA), desmin, dan S-100 protein namun dengan positifitas yang bervariasi.3
Gambar 18. Imunohistokimia adenokarsinoma prostat. A. High molecular weight cytokeratin (HMWCK), dan B. p63 positif pada sel-sel basal kelenjar non-neoplastik, sedangkan pada kelenjar neoplastik negatif menandakan hilangnya sel-sel basal; C. PSA dan D. α-methylacyl-coenzyme A- racemase (AMACR) menunjukkan positifitas kuat pada sel-sel tumor;
19,23-25
Grade merupakan salah satu prediktor perilaku biologis yang paling kuat pada adenokarsinoma prostat meliputi daya invasi, dan metastasis.3-4 Selain itu, grade tumor juga
A B
C D
dijadikan sebagai dasar perencanaan terapi yang paling sesuai.3 Grading histologi pada adenokarsinoma prostat ditentukan berdasarkan pola arsitektur kelenjar, sedangkan atipia inti tidak dievaluasi.1,3,7,21 Gambaran arsitektur kelenjar dinilai pada pembesaran lemah hingga sedang meliputi acinar spacing, ukuran, dan bentuk kelenjar.4 Sistem grading yang lazim digunakan adalah Gleason grading system.1,3-6,8,21 Sistem grading ini diperkenalkan pertama kali oleh Donald F. Gleason dan pada tahun 1993 sistem ini direkomendasikan oleh WHO Consensus Conference.1 Gleason grading system ini harus digunakan pada seluruh spesimen needle biopsy.4 Pada Gleason grading system, ditentukan 5 histological pattern atau grade berdasarkan diferensiasi kelenjar.1,3,6 Pattern 1 menunjukkan pola histologi yang paling well differentiated, sedangkan pattern 5 menunjukkan pola yang paling sedikit diferensiasinya (poorly differentiated).1,3,6,21 Pattern 1 biasanya jarang digunakan, berupa nodul berbatas tegas yang terdiri dari kelenjar-kelenjar berukuran sedang, uniform, padat namun tidak menginfiltrasi kelenjar prostat jinak di sekitarnya, biasanya merupakan komponen minor tumor, dan sering dijumpai pada zona transisional. Pattern 2, berupa nodul berbatas tegas yang terdiri dari kelenjar-kelenjar yang mudah dikenali dengan susunan yang lebih longgar, infiltrasi minimal pada daerah perifer dan kurang uniform dibandingkan dengan pattern 1, ukuran kelenjar sedang atau lebih besar dari kelenjar pada pattern 3, sering dijumpai pada zona transisional namun terkadang pada zona perifer. Pattern 3, merupakan pattern yang paling sering dijumpai, sangat infiltratif (menyusup di antara kelenjar-kelenjar jinak) dengan profil kelenjar tersendiri, bentuk dan ukuran kelenjar bervariasi, kebanyakan berukuran kecil, sering berbentuk angular, masing-masing lumen memiliki lumen yang terbuka dan dibatasi oleh stroma, pola kribriform jarang dan terkadang sulit dibedakan dengan cribriform high grade PIN. 1,3-4,21 Pada pattern 1-3 ini polaritas epitel dengan diferensiasi luminal masih dijumpai.1 Pattern 4, kelenjar-kelenjar berfusi membentuk pola kribriform, namun terkadang dapat pula dijumpai kelenjar-kelenjar yang sudah sulit dikenali strukturnya, polaritas epitel sebagian telah hilang, kelenjar-kelenjar yang sulit dikenali tersebut tidak memiliki lumen dan hanya dikelilingi oleh sel epitel saja, poorly differentiated dan lebih ganas dibandingkan pattern 3. 1,3-4,21
Pattern 5, tidak dijumpai differensiasi kelenjar, lembaran-lembaran solid dan cord dari sel-sel tumor atau berupa single cell yang menginvasi ke stroma, polaritas epitel hampir keseluruhan hilang, comedonecrosis dapat dijumpai, sering disertai dengan pola histologi lain seperti signet ring carcinoma dan small cell undifferentiated carcinoma.1,4,21 Kebanyakan adenokarsinoma
prostat terdiri dari kelenjar-kelenjar yang tersusun dalam satu atau lebih pola histologi.1,4,6 Untuk itu Gleason grading system dibuat dengan cara menjumlahkan pattern yang paling dominan (primary grade) dengan pattern yang paling dominan kedua berikutnya (secondary grade), minimal 5% dari keseluruhan tumor.3-4,6,8 Hasil penjumlahan antara primary grade dan secondary grade ini disebut sebagai Gleason score (nilai yang mungkin terjadi adalah 2- 10).1,3-4,6,8,21
Skor ini harus selalu digunakan pada seluruh kasus adenokarsinoma prostat sebagai grade histologi oleh karena grade memiliki korelasi yang baik antara prognosis dan derajat diferensiasi tumor.3-4 Tumor yang paling well differentiated memiliki Gleason score 2 (1+1), sedangkan tumor yang paling poorly differentiated memiliki Gleason score 10 (5+5).10 Apabila tumor hanya memiliki satu pola histologi saja, maka Gleason score diperoleh dengan cara menggandakan pattern tersebut.1,3,6,8 Misalnya pada massa tumor hanya dijumpai pattern 3, maka Gleason score untuk tumor tersebut adalah 3+3=6;2 sedangkan untuk massa tumor yang terdiri dari campuran antara pattern 4 sebagai primary grade dan pattern 3 sebagai secondary grade, maka Gleason score untuk tumor tersebut adalah 4+3=7.21 Adakalanya pada suatu tumor, primary grade diikuti oleh secondary grade yang lebih buruk diferensiasinya, misalnya Gleason score 3+4=7.4 Sebagai pengecualian, apabila dijumpai 3 pattern dalam satu tumor, maka Gleason score dibuat dengan cara menjumlahkan pattern yang paling dominan sebagai primary grade dengan pattern dengan grade yang paling tinggi sebagai secondary grade.6 Gleason score 2 dan 3 merupakan skor yang jarang terjadi oleh karena Gleason pattern 1 memang pattern yang tidak biasa dijumpai. Gleason score 4 juga relatif jarang oleh karena pattern 2 biasanya selalu bercampur dengan beberapa pattern 3 sehingga menghasilkan Gleason score 5.1 Selain itu, Gleason score sering dikelompokkan berdasarkan perilaku biologis yang sama, misalnya:
skor 2-4 merupakan tumor yang well differentiated atau low malignant potential;3,6 skor 5-6 merupakan tumor dengan intermediate grade; skor 7 merupakan tumor yang moderate hingga poorly differentiated;6 dan skor 8-10 merupakan tumor yang high grade atau sangat agresif.3,6 Gleason score 2-4 biasanya dijumpai pada sampel yang berasal dari material TURP pada zona transisional,5 tidak pada needle biopsy;1,21 sedangkan Gleason score 6-7 merupakan skor yang paling sering dijumpai pada kebanyakan adenokarsinoma prostat.1
Gambar 19. Gleason pattern scale ditentukan berdasarkan pola arsitektur kelenjar.26
Gambar 20. Gleason pattern pada adenokarsinoma prostat. A. Pattern 1 terdiri dari nodul berbatas tegas yang uniform dan kelenjar-kelenjar yang padat; B. Pattern 2 masih menunjukkan batas yang tegas dengan ekstensi minimal dari kelenjar-kelenjar neoplastik terhadap jaringan non-neoplastik di sekitarnya. Kelenjar-kelenjar masih tunggal dan terpisah satu sama lain, tidak sepadat pattern 1; C.
Pattern 3 menunjukkan sel-sel tumor yang menginfiltrasi jaringan prostat di sekitarnya, bentuk dan ukuran kelenjar yang bervariasi, kebanyakan kelenjar lebih kecil dibandingkan dengan pattern 1 dan 2; D. Pattern 4 menunjukkan kelenjar-kelenjar yang berfusi dengan batas infiltratif yang kasar; E.
Pattern 5 tidak menunjukkan diferensiasi kelenjar dengan massa solid ataupun single cell yang infiltratif.23
A B C
D E
Gambar 21. Gleason score adenokarsinoma prostat pada core needle biopsy. A. Gleason score 3+3=6. Tampak infiltrasi kelenjar-kelenjar berukuran kecil di antara kelenjar-kelenjar non-neoplastik yang lebih besar; B. Gleason score 4+4=8. Tampak infiltrasi dari kelenjar-kelenjar yang berfusi; C.
Gleason score 4+5=9. Tampak kelenjar-kelenjar yang berfusi pada kanan bawah dan sel-sel tumor yang menginfiltrasi sebagai single cell pada bagian tengah; D. Gleason score 5+5=10. Tidak dijumpai lagi diferensiasi kelenjar pada keseluruhan massa tumor.23,27-29
Staging pada adenokarsinoma prostat penting dalam pemilihan jenis terapi yang paling tepat.6 The TNM Classification Scheme merupakan sistem yang paling sering digunakan untuk staging klinis dan patologi pada tumor ini.1 Stage 1 mengacu pada penemuan kanker secara insidental, baik pada tindakan TURP oleh karena gejala BPH (biasanya stage T1a dan T1b tergantung pada luas dan grade tumor) ataupun tindakan needle biopsy yang khas dengan peningkatan kadar serum PSA (stage T1c).6 Apabila massa tumor dijumpai kurang dari 5% dari spesimen, maka stage untuk tumor ini adalah T1a; sedangkan sebaliknya disebut sebagai stage T1b.1 Stage T2 menunjukkan bahwa tumor masih terbatas pada organ. Tumor stage T3a dan T3b menunjukkan adanya perluasan pada extra-prostatic dengan atau tanpa invasi pada vesikula seminalis. Stage T4 menunjukkan invasi langsung terhadap organ yang berdekatan. Penyebaran tumor pada kelenjar getah bening tanpa melihat perluasan massa tumor terbukti berhubungan dengan outcome yang fatal, oleh sebab itu pada
C D
A B
staging system dicantumkan ada tidaknya keterlibatan kelenjar getah bening (N0/N1).6 Deposit metastasis pada organ viseral seperti pada paru atau liver tidak selalu terdeteksi secara klinis, namun hal ini merupakan penyakit pada stadium akhir.1,2
Tabel 1. Staging adenokarsinoma prostat menggunakan TNM System.6
Gambar 22. Staging pada adenokarsinoma prostat. Stage I dan II menunjukkan tumor masih terbatas pada kelenjar prostat; stage III menunjukkan ekstensi ekstraprostatik; sedangkan stage IV menunjukkan invasi pada organ-organ yang berdekatan.30
Penyebaran tumor pada adenokarsinoma prostat terjadi dengan cara perluasan lokal, limfogen, dan hematogen. Perluasan lokal dini terjadi melalui kapsul kelenjar prostat ke jaringan lemak pelvis di sekitarnya.2,5 Organ lain yang sering dikenai misalnya vesika
seminalis, dasar kandung kemih, dan ureter; sedangkan rektum jarang terlibat atau diinvasi oleh karena adanya rectovesical fascia (Denovillier’s fascia).1,2,5-6 Perluasan lokal ekstra prostatik terjadi di sepanjang aspek anterior kelenjar untuk tumor-tumor zona transisional, dan pada aspek posterolateral untuk tumor-tumor zona perifer.1 Tumor pada zona perifer sering tumbuh ke dalam periprostatic soft tissue dengan menginvasi sepanjang persarafan (invasi perineural) atau dengan penetrasi langsung keluar prostat.1,2 Invasi ekstraprostatik secara superior pada leher kandung kemih dapat terjadi oleh karena ukuran tumor yang lebih besar dan pada kasus-kasus lanjut sehingga dapat menyebabkan obstruksi pada leher kandung kemih dan uretra.1,6 Perluasan ke dalam vesika seminalis dapat terjadi dengan beberapa cara, yaitu perluasan langsung massa tumor ke jaringan lunak di sekitarnya, lalu menyebar di sepanjang kompleks duktus ejakulatori, dan melalui lymphovascular space channel.1 Metastasis dari adenokarsinoma prostat dimulai ketika tumor menginvasi lymphovascular space.1,2 Tempat metastasis yang paling sering adalah kelenjar getah bening regional, tulang pelvis, dan tulang aksial.1,2,6 Nodus obturator dan hipogastrik adalah kelenjar getah bening pertama yang terlibat, diikuti nodus para aorta, iliaka eksterna, common iliaca, presacral, dan presciatic.1,5-6 Metastasis ke sumsum tulang disertai respon osteoblastik merupakan pertanda penyebaran massa tumor.1 Tulang yang sering diinfiltrasi oleh tumor metastasis yaitu tulang pelvis, dorsal dan lumbar spine, tulang iga, cervical spine, femur, tulang tengkorak, sakrum, dan humerus.1,2,6 Metastasis ke tulang dengan respon osteoblastik ini merupakan pertanda paling kuat bagi pria yang menderita adenokarsinoma prostat.6 Penyebaran secara hematogen ini biasanya lebih lambat dan sering dijumpai pada tumor-tumor high grade.5 Salah satu pemeriksaan radiologi yang disebut radionuclide bone scan terbukti sebagai pemeriksaan yang paling sensitif untuk mendeteksi metastasis sel-sel tumor pada tulang (bone metastases).1,2,6
Gambar 23. Pola penyebaran sel-sel tumor (metastasis) pada adenokarsinoma prostat.5
Gambar 25. Pemeriksaan bone scan pada penderita adenokarsinoma prostat menunjukkan keterlibatan tulang skeletal yang agresif.33
Gambar 26. Metastasis osteoblastic pada adenokarsinoma prostat dalam vertebral bodies.6 Gambar 24. Pola penyebaran sel-sel
tumor pada adenokarsinoma prostat.
A. Tumor masih terbatas pada prostat;
B. Tumor mulai menyebar ke vesika seminalis dan kelenjar getah bening regional; dan C. Tumor telah bermetastasis jauh, seperti pada paru, liver, dan tulang.31-32
Adenokarsinoma prostat didiagnosa banding dengan PIN, sclerosing adenosis, atypical adenomatous hyperplasia (adenosis), dan glandular atrophy versus atrophic variant. Pada PIN dijumpai kelenjar berukuran besar, branching dan papillary infolding, inti elongated dan pseudostratified, inti membesar dengan nukleoli menonjol, dan positif terhadap marker sel basal. Sclerosing adenosis ditandai dengan proliferasi kelenjar dengan double cell layer dan penebalan basement membrane, sel-sel mengandung inti berukuran sedang hingga besar dengan kromatin halus dan nukleoli tidak jelas, stroma terdiri dari sel- sel spindel yang tersusun random atau fasikel. Pada atypical adenomatous hyperplasia, arsitektur kelenjar mirip Gleason grade 1 atau 2 adenokarsinoma prostat, proliferasi kelenjar dengan berbagai ukuran, kelenjar berukuran kecil bercampur dengan kelenjar berukuran besar, sel basal menunjukkan positifitas terhadap HMWCK, sel-sel glandular memiliki inti kecil dengan nukleoli yang tidak jelas, sitoplasma pucat hingga jernih, dijumpai corpora amylacea. Atrophic gland menunjukkan arsitektur yang infiltratif secara fokal mirip atrophic variant, mempunyai lumen yang terbuka dan dilapisi oleh sel-sel dengan inti membesar dan nukleoli tidak jelas.3,8
Gambar 27. Diagnosa banding adenokarsinoma prostat. A. Prostatic intraepithelial neoplasm (PIN) yang menunjukkan masih dijumpainya sel basal; B. Sclerosing adenosis yang menunjukkan proliferasi stroma yang dominan; C. Atypical adenomatous hyperplasia pada prostat; D. Glandular atrophy menunjukkan sel-sel kuboid rendah dengan inti hiperkromatik, sitoplasma sedikit (panah) dan profil kelenjar angular. Corpora amylacea dijumpai (kepala panah)
19-20,34-35
Secara umum, adenokarsinoma prostat diterapi dengan pembedahan, radioterapi, dan manipulasi hormonal.6 Untuk tumor-tumor early stage biasanya diterapi dengan pembedahan, external beam radiation, dan radioactive seed implants; sedangkan untuk tumor-tumor advance stage diterapi dengan hormonal, kemoterapi, radiasi, dan terapi
A B C D
kombinasi.2,6 Terapi paling umum untuk tumor-tumor yang secara klinis masih terlokalisir di dalam kelenjar prostat adalah radical prostatectomy;6 sedangkan untuk tumor-tumor yang telah menyebar luas diterapi secara hormonal oleh karena pertumbuhan tumor sebagian besar berhubungan dengan aktifitas androgen.5,7 Total androgen blockade biasanya digunakan sebagai tambahan post radioterapi untuk mengobati penyakit metastasis seperti lutenizing hormone-releasing hormone agonist (Leuprolide) dan direct antiandrogen (Flutamide).3,6 Pada kebanyakan kasus preparat anti androgen tersebut menyebabkan regresi penyakit, namun pada sebagian pasien sel-sel tumor justru resisten terhadap androgen blockade ini dan diikuti oleh progresi tumor yang cepat dan kematian.6 Orchiectomy bilateral ataupun penggunaan preparat estrogen dapat menurunkan produksi testosteron oleh kelenjar testis, meskipun hanya untuk sementara.3,5 Cryotherapy dan radiation implants sering digunakan sebagai alternatif terhadap radical prostatectomy.3 Apabila dijumpai metastasis ke kelenjar getah bening, maka radical prostatectomy tidak dianjurkan. Kebanyakan tumor yang terdeteksi melalui needle biopsy dan masih dapat diterapi adalah tumor-tumor yang memiliki Gleason score 5-7; sedangkan tumor-tumor dengan Gleason score 8-10 cenderung tidak dapat diterapi.6 Hal lain yang harus diperhatikan selama terapi adenokarsinoma prostat adalah tingginya kadar PSA setelah terapi merupakan indikator yang berguna terhadap kekambuhan dan progresifitas tumor.
Prognosis adenokarsinoma prostat tergantung pada clinicopathologic stage dan grade histologi.
3
5-6 Pada keadaan early stage, angka ketahanan hidup 5 tahun sekitar 80%
dan angka ketahanan hidup 10 tahun sekitar 60% setelah dilakukan pembedahan dengan adjuvant radiotherapy dan kemoterapi. Namun sayangnya hanya < 20% pasien yang terdiagnosa pada early stage ini.5 Peningkatan angka ketahanan hidup ini dapat meningkat melalui deteksi dini dan terapi penyembuhan.2 Angka ketahanan hidup 5 tahun untuk advanced stage hanya sekitar 20%, tentu saja hal ini menunjukkan prognosis yang buruk.5 Kebanyakan pria yang terdeteksi sebagai adenokarsinoma prostat secara fokal (stage T1a) melalui TURP terbukti tidak menunjukkan progresi tumor dalam 10 tahun lebih ke depan.6 Angka ketahanan hidup lebih tinggi secara signifikan pada high-incidence countries seperti USA sekitar 80% dibandingkan dengan developing countries yang hanya 40%.1 Angka ketahanan hidup 10 tahun untuk tumor-tumor yang masih terlokalisir pada kelenjar prostat lebih kurang 95%; untuk tumor-tumor yang telah bermetastasis ke kelenjar getah bening regional sekitar 40%; dan untuk tumor-tumor yang telah bermetastasis jauh sekitar 10%.3
Angka kematian cukup tinggi di Amerika Utara, Eropa Timur dan Barat, Australia / New Zealand, Brazil dan Karibia; sedangkan di Asia angka kematian cukup rendah.5 Pasien- pasien dengan tumor metastasis pada tulang memiliki outcome yang fatal.6 Beberapa studi menyebutkan bahwa Gleason score merupakan faktor prognostik yang paling baik pada seluruh sampel adenokarsinoma prostat. Skor ini dianggap dapat memprediksi natural history dari adenokarsinoma prostat dan risiko kekambuhan setelah prostatektomi ataupun radioterapi.1
PENUTUP
Adenokarsinoma prostat adalah tumor epitelial ganas invasif yang paling sering dijumpai pada pria. Insidennya meningkat seiring dengan peningkatan usia, namun kebanyakan terjadi pada usia 65 tahun ke atas.
Diagnosis adenokarsinoma prostat ditegakkan berdasarkan pemeriksaan fisik dan beberapa pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan fisik berupa digital rectal examination (DRE); sedangkan pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan jaringan melalui prosedur transrectal ultrasound-guided core biopsy, transurethral resection, dan fine needle aspiration cytology. Pemeriksaan laboratorium yang lazim digunakan sebagai marker untuk tumor ini adalah Prostate Specific Antigen (PSA). Skrining untuk deteksi dini dapat dilakukan dengan cara melakukan DRE dan PSA setiap tahunnya bagi pria mulai berusia 50 tahun.
Penyebabnya diduga berhubungan dengan androgen yang memicu perkembangan dan pertumbuhan tumor ini. Lokasi tersering untuk adenokarsinoma prostat adalah di zona perifer.
Menurut klasifikasi WHO tahun 2004, adenokarsinoma prostat terdiri dari beberapa varian histologi seperti: atrophic variant, pseudohyperplastic variant, foamy variant, colloid variant, signet ring variant, oncocytic variant, dan lymphoepithelioma-like variant.; namun bentuk acinar (conventional) merupakan jenis yang paling banyak dari keseluruhan adenokarsinoma prostat. Perbedaan adenokarsinoma prostat dari kelenjar prostat jinak adalah berdasarkan gambaran arsitektur kelenjar, inti, sitoplasma, maupun intraluminal. Pada adenokarsinoma prostat tampak small individual glands yang menginfiltrasi stroma di antara kelenjar prostat jinak yang lebih besar, perineural atau intravaskular; kelenjar-kelenjar kurang menunjukkan struktur branching atau papillary infolding; infiltrasi single cell pada
high grade cancer. Blue mucin, kristaloid, atau sekresi berwarna merah muda pada lumen jarang ditemukan pada kelenjar jinak. Sel tumor berupa sel kuboidal atau kolumnar,
Grading histologi adenokarsinoma prostat menggunakan Gleason grading system yang ditentukan berdasarkan arsitektur kelenjar, bukan atipia inti. Ada 5 pattern yang menjadi pedoman; semakin tinggi pattern maka arsitektur kelenjar semakin poorly differentiated. Untuk memperoleh Gleason score, maka pattern yang paling dominan pertama (primary grade) dijumlahkan dengan pattern yang paling dominan kedua (secondary grade). Apabila hanya dijumpai satu pattern saja pada satu tumor, maka pattern tersebut langsung digandakan untuk memperoleh Gleason score. Skor yang mungkin diperoleh adalah 2 sampai 10. Semakin tinggi Gleason score, maka tumor semakin high grade. Skor ini harus selalu digunakan pada seluruh kasus adenokarsinoma prostat sebagai grade histologi oleh karena grade ini memiliki korelasi yang baik antara prognosis dan derajat diferensiasi tumor; dan berdasarkan grade ini pula penatalaksanaan yang sesuai ditentukan. Semakin high grade suatu tumor, maka prognosis juga semakin buruk.
inti membesar dan/atau hiperkromatik, bentuk dan ukuran bervariasi namun tidak pleomorfik, sitoplasma jernih pucat hingga ampofilik, nukleoli besar, dan single layer oleh karena tidak dijumpai basal cell layer. Beberapa pemeriksaan imunohistokimia yang dapat membantu mempertajam diagnosis adenokarsinoma prostat adalah PSA dan AMACR yang positif kuat pada sel-sel tumor; sedangkan HMWCK dan p63 yang seharusnya terekspresi pada sel basal menjadi negatif.
Staging pada adenokarsinoma prostat menggunakan The TNM Classification Scheme. Stage T1 dan T2 menunjukkan bahwa tumor masih terbatas pada organ; stage T3 menunjukkan adanya perluasan pada extra-prostatic dengan atau tanpa invasi pada vesikula seminalis; dan stage T4 menunjukkan invasi langsung terhadap organ yang berdekatan. Ada tidaknya keterlibatan kelenjar getah bening dinyatakan dengan N0/N1; sedangkan ada tidaknya metastasis pada organ viseral seperti pada paru atau liver dinyatakan dengan M0/M1, dan hal ini merupakan penyakit pada stadium akhir.
DAFTAR PUSTAKA
1. Epstein JI, Algaba F, Allsbrook WC, Bastacky S, Gibod LB, De Marzo AM, et al.
Acinar adenocarcinoma. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA, editors. WHO Classification of Tumour: Pathology & Genetics Tumor of the Urinary System anda Male Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2004. p. 160-92.
2. Goljan EF, editor. Rapid Review Pathology. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2010. p. 466.
3. Pins MR. Male Genitourinary System. In: Gattuso P, Reddy VB, David O, Spitz DJ, Haber MH, editors. Differential diagnosis in surgical pathology.2nd
4. Bostwick DG, Meiers I. Prostate. In: Weidner N, Cote RJ, Suster S, Weiss LM. Modern Surgical Pathology. 2
ed. Philadelphia:
Saunders Elsevier; 2010. p. 546-52.
nd
5. Chandrasoma P, Taylor CR. Concise Pathology. 3
ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 1142-53.
rd
6. Epstein JI. The Male Genital Tract. In: Kumar R, Abbas A, Lancey AD, Malone E, editors. Robbins and Cotran Pathologic Basic of Disease. 8
ed. Los Angeles: Appleton and Lange;1998.
th
7. Schneider AS, Szanto PA, editors. Board Review Series Pathology. 2
ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010.
nd
8. Bostwick DG, Cheng L. Prostate. In: Cheng L, Bostwick DG. Essential of Anatomic Pathology. New Jersey: Humanapress; 2002. p. 730-5.
ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkin; 2002. p. 314.
9. Schulman CC, Irani J, Morote J, Schalken JA, Montorsi F, Chlosta PL, e al. European Urology: Testosteron Measurement in Patient with Prostate Cancer. [Image on the internet]. 2010 Jul [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.europeanurology.com/uploads/europeanurology.com/eur_articles/S0302- 2838%2810%2900301-5/assets/gr2/gr2_584x341.jpg
10. RANZCRPart1wiki. Male anatomy-diagram-prostate [Image on the internet]. [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://ranzcrpart1.wikia.com/wiki/File:Male-anatomy-diagram-prostate.jpg
11. Al-Jashamy KA.OMICS eBook Group: Prevention of Prostate Cancer [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.esciencecentral.org/ebooks/practice-of-cancer-prevention/prevention-of- prostate-cancer.php
12. Manski D. Urology-textbook: Digital rectal examination of prostate and rectum [Image on the internet]. 2015 Apr 16 [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.urology-textbook.com/01/prostate-exam.jpg
13. Digital Rectal Examination [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.cancerholocaust.com/Resources/dre5.jpeg
14. Dr Tim Nathan Urology. Transurethral Biopsy-Guided of the Prostate [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.drtimnathan-urology.com.au/assets/images/procedures/the-
prostate/transrectal-ultrasound-guided-biopsy-of-the-prostate/transrectal-ultrasound- guided-biopsy-of-the-prostate-1.jpg.
15. Talking about Men’s Health. Beyond Biopsies? A Better way to test for Prostate Cancer [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.talkingaboutmenshealth.com/wp-content/uploads/2012/12/prostate- biopsy.jpeg
16. MD Guidelines. Transurethral Resection of the Prostate [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.mdguidelines.com/images/Illustrations/tr_re_pr.jpg
17. John Hopkins Medicine. Transurethral Resection of the Prostate [Image on the internet]
[cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.hopkinsmedicine.org/healthlibrary/GetImage.aspx?ImageId=142166
18. My prostate. The PSA test [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://myprostate.ie/wp-content/uploads/2015/04/psa-test.jpg
19. Rosai J. Male Reproductive System. In: Rosai J. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 10th
20. UCM Gross Pathology. Prostate [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
ed. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2011.
https://grosspathology-sites.uchicago.edu/page/prostate
21. Molavi DW, editor. The Practise of Surgical Pathology A Beginner’s Guide To The Diagnosis Process. New York: Springer Science+Bussiness Media, LLC; 2008. p. 95- 106.
22. Tadrous PJ. Diagnostic Criteria Handbook in Histopathology: A Surgical Pathology Vade Mecum. London: John Wiley & Sons, Ltd; 2007. p. 220.
23. Epstein JI, Netto GJ. The Prostate and Seminal Vesicles. In: Mills SE, editor.
Sternberg’s Diagnostic Surgical Pathology. 5th
24. Proteintech. KLK3/PSA antibody 10679-1-AP-Pview [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
ed. Lippincott William & Wilkin; 2010.
p. 1871-913.
http://www.ptglab.com/Products/Pictures/KLK3,PSA-Antibody-10679-1-AP- IHC23300.jpg
25. Bing image. P63 expression in prostate cancer [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.proteinatlas.org/images_dictionary/expression/cancer---prostate%20cancer- --P63---CAB000083%207856%203000.jpg
26. Prostate health. Staging and Grading [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29].
Available from:
http://www.prostatehealth.org.au/wp-ontent/uploads/2013/06/prostatecancergleasons.jpg 27. European Network of Uropathology. Gleason score 3+4=7 [Image on the internet]. 2013
[cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://enup.org/wp-content/uploads/2013/05/Case14_10X_3.jpg
28. Humphrey PA. Modern Pathology: Gleason grading and prognostic factor in carcinoma of the prostate [Image on the internet]. 2004 Feb 13 [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.nature.com/modpathol/journal/v17/n3/images/3800054f8.jpg
29. Humphrey PA. Modern Pathology: Gleason grading and prognostic factor in carcinoma of the prostate [Image on the internet]. 2004 Feb 13 [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.nature.com/modpathol/journal/v17/n3/images/3800054f10.jpg
30. Thermal imaging of the southwest. New hope for prostate cancer detection [Image on the internet]. 2014 Nov 24 [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.tiofsw.com/wp-content/uploads/2013/11/Stages-of-Prostate-Cancer.jpg 31. PCA3.org. Prostate cancer [Image on the internet] [cited 2015 Oct 29]. Available from:
http://www.pca3.org/public/sites/pca3.org.public/files/content_images/confined_prostate _cancer.jpg
