1
PENANGANAN KOAGULASI INTRAVASKULAR
DISEMINTA AKUT DAN KRONIK
Heny Syahrini Lubis, Savita Handayani, Dairion Gatot, Ricky Rivalino Sitepu Divisi Hematologi Onkologi Medis Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Pendahuluan
Koagulasi intravascular diseminata (KID) merupakan salah satu kedaruratan medis,karena mengancam nyawa dan memerlukan penanganan segera. Tetapi tidak semua KID digolongkan dalam darurat medis,hanya KID fulminan atau akut sedang KID kronik dengan derajat rendah atau terkompensasi bukan suatu keadaan darurat. Namun perlu di waspadai bahwa KID derajat rendah dapat berubah menjadi KID fulminant sehingga memerlukan pengobatan segera. Pada makalah ini akan dibahas mengenai perbedaan pada penanganan antara KID akut maupun kronik.
Definisi
Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) atau dalam bahasa Indonesia dikenal dengan Koagulasi Intravaskular Diseminata (KID) merupakan suatu sindrom patologiklinis yang menyebabkan berbagai komplikasi. Hal ini ditandai dengan aktivasi sistemik jalur menuju dan mengatur koagulasi, yang dapat mengakibatkan generasi bekuan fibrin yang dapat menyebabkan kegagalan organ bersamaan dengan konsumsi trombosit dan faktor koagulasi yang dapat mengakibatkan klinis perdarahan [1].
Koagulasi Intravaskular Diseminta Akut dan Kronik
2 a. DIC akut
DIC akut berkembang ketika sejumlah besar prokoagulan (faktor jaringan) memasuki sirkulasi pada jangka waktu yang singkat (beberapa jam hingga beberapa hari), sangat besar kemampuan tubuh untuk mengisi faktor koagulasi dan predisposisi pasien terhadap perdarahan. DIC akut terjadi pada endotoksemia, trauma jaringan luas, wanita hamil dengan komplikasi pre-eklampsi, atau terlepasnya jaringan plasenta. DIC akut juga terjadi pada penderita dengan hipotensi atau syok oleh berbagai sebab (misalnya pada tindakan operasi, stroke luas, atau serangan jantung [2].
b. DIC kronik
Pada DIC kronik, jumlah dari faktor jaringan yang terlibat lebih kecil, sehingga stimulasi lebih kurang kuat dari sistem koagulasi dan memungkinkan tubuh untuk mengkompensasi penggunaan protein koagulasi dan trombosit. DIC kronik biasanya berkembang secara perlahan dalam waktu berminggu-minggu hingga berbulan-bulan dengan manifestasi klinik lebih bersifat trombotik.
DIC kronik sring terjadi pada penyakit kanker (sindroma trousseau), aneurisme aorta, dan penyakit inflamasi kronis. Pada penderita dengan penyakit kanker, faktor resiko yang penting adalah usia lanjut, laki-laki, kanker lanjut dan nekrosis pada tumor. Kebanyakan DIC kronik terjadi pada penederita kanker jenis adenokarsinoma paru, payudara, prostat atau kolorektal [3].
Etiologi
Penyebab DIC dapat diklasifikasikan berdasarkan keadaan akut atau kronis. DIC pun dapat merupakan akibat dari kelainan tunggal atau multipel.
3
– Infeksi : Bakteri (gram negatif, gram positif, ricketsia), virus (HIV, varicella, CMV, hepatitis, virus dengue), fungal (histoplasma), parasit (malaria)
– Keganasan : Hematologi (AML), Metastase (mucin secreting adenocarcinoma)
– Trauma berat : aktivasi tromboplastin jaringan.
– Reaksi Hemolitik, Reaksi transfuse, Gigitan ular, Penyakit hati, Acute hepatic failure, luka bakar.
DIC kronik:
– Keganasan : rumor solid, lekemi,
– Obstetri : intrauterin fetal death, abrasio plasenta
– Hematologi : sindrom mieloproliferatif
– Vaskular : rematoid artritis, penyakit raynaud
– Cardiovascular - infark miokard
– Inflamasi; ulcerative colitis, penyakit crohn, sarcoidosis
Pada kasus infeksi, sepsis, endotoksin mengaktivasi system koagulasi merangsang pelepasan sitokin tumor necrosis alpha (TNF -α), interleukin (IL-1) dan komplemen yang menyebabkan gangguan/ kerusakan endotel. Pada viremia, mekanisme yang berkaitan dengan DIC adalah reaksi antigen-antibodi yang mengaktivasi faktor XII, reaksi pelepasan trombosit atau pengelupasan endotel dengan melibatkan kolagen su b endotel dan membrana basalis [4].
Pada kasus keganasan terutama tumor padat, keadaan ini disebabkan oleh penekanan oleh tumor tersebut, factor jaringan dan factor koagulan yang dilepaskan oleh sel tumor tersebut atau melalui aktivasi sel endotel oleh sitokin (IL1, vascular endothelial growth factor/VEGF, TNF) [5].
4 Beberapa penyakit autoimun, penyakit kardiovaskular dapat menyebabkan DIC derajat ringan (low-grade DIC) atau DIC kompensata. Mekanisme terjadinya tidak jelas, tetapi mungkin disebabkan oleh syok, hipoksia, dan asidosis yang mengakibatkan gangguan endotel aktivasi faktor pembekuan [6].
Patofisiologi
Patofisiologi dasar DIC adalah terjadinya : [5, 7, 8]
1. Aktivasi system koagulasi (consumptive coagulopathy) 2. Depresi prokoagulan
3. Defek Fibrinolisis
Pembentukan fibrin secara sistemik terjadi akibat peningkatan pembentukan trombin, bersamaan dengan mekanisme supresi antikoagulan fisiologis dan destruksi fibrin yang terlambat, pada akhirnya dapat menyebabkan gangguan fibrinolisis.
Hampir semua respon inflamasi sistemik , gangguan koagulasi dan fibrinolisis pada DIC dimediasi oleh beberapa sitokin proinflamasi. Mediator yang terlibat dalam aktivasi koagulasi terutama interleukin 6 (IL-6). Tumor necrosis factor (TNF) secara tidak langsung mempengaruhi pengaktifan koagulasi karena efeknya pada IL-6 dan merupakan mediator yang penting dalam disregulasi jalur antikoagulan fisiologis dan defek fibrinolisis.9 Ada 3 proses yang terlibat dalam terjadinya DIC, yaitu sebagai berikut :
Pembentukan Trombin
5 mengakibatkan berkurangnya fibrinogen, trombositopenia, faktor-faktor koagulasi, dan fibrinolisis, yang mengakibatkan perdarahan difus [5].
Defek pada Inhibitor Koagulan
Antikoagulan fisiologis terdiri atas antithombin III, protein C, dan tissue factor– pathway inhibitor (TFPI). Kadar antitrombin III dalam plasma menurun akibat koagulasi berkelanjutan, degradasi oleh elastase yang dilepaskan dari neutrofil yang teraktivasi, dan gangguan sintesis antitrombin III.
Gangguan pada sistem protein C dapat mengganggu regulasi aktivitas koagulasi. Penurunan aktivitas protein C disebabkan oleh gabungan gangguan sintesis protein, penurunan aktivitas trombomodulin endotel yang diperantarai sitokin, dan kurangnya kadar fraksi bebas protein S (kofaktor penting protein C). Protein C diubah menjadi protease aktif oleh trombin setelah terikat pada trombomodulin. Tissue factor yang merupakan pencetus DIC dihambat oleh tissue factor-pathway inhibitor (TFPI) [7].
Defek Fibrinolitik
6 Gambar 1. Patogenesis terjadinya disseminated intravascular coagulation (DIC) [4]
7 Manifestasi klinis
Manifestasi klinis DIC bervariasi. Gejala-gejala DIC umumnya sangat terkait dengan penyakit yang mendasarinya, ditambah gejala tambahan akibat trombosis, emboli, disfungsi organ, dan perdarahan Kebanyakan pasien mengalami perdarahan yang luas pada kulit dan membran mukosa. Manifestasi perdarahan yang tejadi dapat berupa peteki, purpura, ekimosis, atau hematoma. Perdarahan yang terjadi akibat bekas suntikan atau tempat infusa tau pada mukosa sering ditemukan pada DIC akut. Perdarahan ini juga bisa masif dan membahayakan, misalnya pada traktus gastrointestinal, paru, susunan saraf pusat atau mata. Sedangkan pasien dengan DIC kronik umumnya hanya disertai sedikit perdarahan pada kulit dan mukosa. Gejala-gejala umum seperti demam, hipotensi, asidosis, hipoksia, proteinuria dapat menyertai.
Trombosis mikrovaskular dapat menyebabkan disfungsi organ yang luas. Pada kulit dapat berupa bulla hemoragik, nekrosis akral dan gangren. Trombosis vena dan arteri besar dapat terjadi, tetapi relatif jarang. Disfungsi organ akibat mikrotrombosis yang luas ini dapat berupa akrosianosis perifer, pregangren sampai gangren pada jari- jari, genitalia dan hidung, iskemia korteks ginjal, hipoksemia hingga perdarahan dan acute respiratory distress síndrome (ARDS) pada paru serta penurunan kesadaran [9].
Manifestasi yang sering dilihat pada DIC antara lain [9]: Sirkulasi : Dapat terjadi syok hemoragik
Susunan saraf pusat : Penurunan kesadaran dari yang ringan sampai koma, Perdarahan Intrakranial
Sistem Kardiovaskular : Hipotensi, Takikardi, Kolapsnya pembuluh darah perifer Sistem Respirasi : Pada keadaan DIC yang berat dapat mengakibatkan gagal napas yang
dapat menyebabkan kematian.
Sistem Gastrointestinal : Hematemesis, Hematochezia
8 Gambar 2. Manifestasi pada kulit yang ditemukan pada DIC. A. Perdarahan pada kulit
(purura dan equimosis) B. Tampak lesi pregangren pada daerah tangan, semua jari dan telapak tangan tampak kehitaman.C.Tampak ekimosis pada anggota gerak bawah D. Tampak
lesi gangren berwarna hitam pada kedua tungkai.
Diagnosis
9 Thrombosis and Homeostasis yang paling banyak dianut [5]. Langkah-langkah mendiagnosis DIC sebagai berikut:
1. Penentuan risiko : apakah terdapat kelainan dasar atau etiologi yang mencetuskan DIC? Jika tidak, Penilaian tidak dianjurkan
2. Uji koagulasi (Jumlah Trombosit, PT, Fibrinogen, FDP/D-Dimer) 3. SKOR : Liat gambar 3
10 Tabel 1. Temuan Karakteristik pada DIC akut dan Kronik
DIC akut DIC kronik
Hitung trombosit Rendah Rendah
APTT dan PT Memanjang Bervariasi
Fibrinogen Rendah Bervariasi
Produk degradasi fibrin Tinggi Tinggi
Inhibitor koagulasi (AT, PC,
Pengelolaan DIC bergantung pada penyakit yang mencetuskan terjadinya DIC dan juga derajat dari DIC. Maka pengobatan kasus demi kasus berbeda satu dengan lainnya. Kadang pemberian heparin pada kasus yang satu sangat diperlukan, sebaliknya pada kasus yang lain sama sekali tidak. Jadi setiap individu harus dilihat keuntungan dan kerugian dari pengobatan [10].
11 dan juga perdarahan. Terapi DIC dibagi menjadi terapi substitusi, antikoagulasi, pemulihan anticoagulation pathway, dan pemberian agen lainnya (dapat dilihat pada tabel) [2].
Tranfusi komponen darah
Pemberian komponen darah perlu dilakukan pada pasien yang kekurangan komponen darah akibat konsumsi yang berkelanjutan. Secara khusus, terapi penggantian hanya digunakan pada pasien yang memiliki gejala klinis perdarahan dan tidak digunakan untuk mengobati pasien dengan kelainan laboratorium tanpa adanya klinis perdarahan [2, 4]. Fresh frozen plasma (FFP) merupakan pilihan utama karena memiliki faktor-faktor koagulasi yang lebih lengkap [5]. Dosis untuk setiap komponen darah dirangkum dalam tabel dibawah.
13 Antikoagulasi
Terapi antikoagulan telah direkomendasikan sebagai untuk mengatasi koagulasi yang berlebihan pada DIC. Tapi dalam prakteknya manfaat ini jarang terlihat. Untuk pasien yang secara aktif perdarahan, heparin akan memperburuk pendarahan sebelum manfaat potensial. Dalam sebagian besar situasi khas DIC akut (yang mencakup 95% atau lebih pasien) terapi heparin belum terbukti berguna dan mungkin berbahaya. Heparin telah terbukti memiliki efek yang menguntungkan dalam kecil, studi terkontrol pasien dengan koagulasi intravaskular diseminata, tetapi tidak dalam uji klinis terkontrol [12].
Meskipun kontroversi, heparin dapat digunakan dalam kasus DIC kronis, di mana trombosis mendominasi (contoh: purpura fulminans, tumor padat, hemangioma, sindrom janin mati). Heparin biasanya diberikan pada dosis yang relatif rendah (5-10 unit / kg berat badan / jam) dengan infus intravena kontinu atau injeksi subkutan untuk terapi rawat jalan jangka panjang. Dosis rendah heparin subkutan tampaknya seefektif atau mungkin lebih efektif daripada dosis yang lebih besar dari heparin intravena di DIC. Namun demikian, harus dilakukan dengan sangat hati-hati bila menggunakan heparin, dan itu harus dihentikan pada sedikit sedikit memburuk pendarahan [2].
Sebuah penelitian kecil menunjukkan bahwa low molecular weight heparin (LMWH) pada dosis 1 mg/kg/12 jam lebih unggul dari unfractionated heparin (UFH) dalam mengobati DIC, menunjukkan bahwa penggunaan LMWH lebih disukai dibandingkan UFH pada DIC [13].
c. Antifibrinolotik
14 Gambar 4. Tahap-tahap hemostasis. (1), (2) Hemostasis primer. (3) Hemostasis sekunder.
dan (4), (5) Hemostasis tersier
Natural protease inhibitor
Pada pasien DIC terdapat defisiensi inhibitor koagulasi (gambar 1). Pemberian protease inhibitor dapat memulihkan jalur antikoagulan fisiologis sehingga jumlah trombin yang berlebihan dapat dicegah. Natural protease inhibitor yang dapat diberikan pada pasien DIC berupa anti thrombin dan protein C.
15 parameter koagulasi dan fungsi organ. Dosis yang digunakan biasanya antara 1500-3000 unit/hari [14].
Pada pasien DIC biasanya terjadi defisiensi protein C. Pemberian konsentrat activated protein C (APC) dari 12μg / Kg / jam sampai 30 ug / Kg / jam pada pasien dengan sepsis berat yang dapat meningkatkan kelangsungan hidup pasien [15].
Pemulihan jalur antikoagulasi sangat direkomendasikan pada DIC kronik dimana biasanya terjadi kegagalan fungsi organ akibat thrombosis yang berlebihan. Sedangkan pada DIC akut biasanya tidak memiliki manfaat yang terlihat.
Agen anti-Xa
Agen anti-Xa seperti Fondaparinux® dan Danaparoid sodium® masih tergolong baru. Agen anti-Xa mengaktifkan AT khusus untuk menghambat Xa (gambar 5). Pengobatan dengan Fondaparinux® dianjurkan untuk profilaksis DVT setelah operasi; Namun, ada sedikit bukti untuk mendukung penggunaannya pada pasien DIC. Ada sedikit bukti yang menunjukkan manfaat penggunaan agen ini pada pasien dengan DIC, dan tidak dianjurkan pada kondisi akut dengan perdarahan. Obat ini juga tidak dianjurkan pada pasien dengan gagal ginjal [12].
16 Secara singkat, terapi-terapi yang direkomendasikan untuk DIC akut ataupun kronis dapat dilihat pada table di bawah ini.
Tabel 3. Terapi pada DIC
Terapi DIC akut DIC kronis
Pengobatan penyakit penyebab DIC
Direkomendasikan Direkomendasikan
Transfusi komponen darah Pada pasien dengan perdarahan
Pada pasien dengan perdarahan Heparin Tidak direkomendasikan Direkomendasikan Antifibrinolitik Direkomendasikan Tidak direkomendasikan Protease inhibitor Tidak direkomendasikan Direkomendasikan
Anti-Xa Tidak direkomendasikan direkomendasikan
Kesimpulan
17
Daftar Pustaka
1. Taylor, F., et al., Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation. THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS-STUTTGART-, 2001.
86(5): p. 1327-1330.
2. Kusuma, B. and T.K. Schulz, Acute Disseminated Intravascular Coagulation. Hospital Physician,
2009. 45: p. 35-40.
3. Green, D. and C.A. Ludlam, Fast Facts: Bleeding Disorders2004: Health Press.
4. Levi, M. and H. Ten Cate, Disseminated intravascular coagulation. New England Journal of
Medicine, 1999. 341(8): p. 586-592.
5. Franchini, M., G. Lippi, and F. Manzato, Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis
and treatment of disseminated intravascular coagulation. Thromb J, 2006. 4(4): p. 1-9.
6. Bick, R.L., Disseminated intravascular coagulation: a review of etiology, pathophysiology,
diagnosis, and management: guidelines for care. Clinical and applied thrombosis/hemostasis: official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 2002. 8(1): p. 1-31.
7. Ten Cate, H., et al., Disseminated intravascular coagulation: pathophysiology, diagnosis, and
treatment. New horizons (Baltimore, Md.), 1993. 1(2): p. 312-323.
8. Saba, H.I. and G.A. Morelli, The pathogenesis and management of disseminated intravascular
coagulation. Clin Adv Hematol Oncol, 2006. 4(12): p. 919-926.
9. Levi, M., et al., Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular
coagulation. British journal of haematology, 2009. 145(1): p. 24-33.
10. Levi, M., E. de Jonge, and T. van der Poll, New treatment strategies for disseminated
intravascular coagulation based on current understanding of the pathophysiology. Annals of
medicine, 2004. 36(1): p. 41-49.
11. Labelle, C.A. and C.S. Kitchens, Disseminated intravascular coagulation: treat the cause, not the
lab values. Cleve Clin J Med, 2005. 72(5): p. 377-8.
12. Wada, H., T. Matsumoto, and Y. Yamashita, Diagnosis and treatment of disseminated
intravascular coagulation (DIC) according to four DIC guidelines. Journal of Intensive Care, 2014.
2(1): p. 15.
13. Sakuragawa, N., et al., Clinical evaluation of low-molecular-weight heparin (FR-860) on
disseminated intravascular coagulation (DIC)-a multicenter co-operative double-blind trial in comparison with heparin. Thrombosis research, 1993. 72(6): p. 475-500.
14. Okajima, K. and M. Uchiba. The anti-inflammatory properties of antithrombin III: new
therapeutic implications. in Seminars in thrombosis and hemostasis. 1997.
15. Bernard, G., et al., Recombinant human activated protein C (rhAPC) produces a trend toward
improvement in morbidity and 28 day survival in patients with severe sepsis. Critical Care
![Gambar 1. Patogenesis terjadinya disseminated intravascular coagulation (DIC) [4]](https://thumb-ap.123doks.com/thumbv2/123dok/2291578.1240610/6.612.135.538.84.354/gambar-patogenesis-terjadinya-disseminated-intravascular-coagulation-dic.webp)
